表面分子印跡材料和技術(shù)在分離分析中的應(yīng)用進(jìn)展

侯會(huì)卿, 蘇黎明, 黃嫣嫣, 金鈺龍, 趙 睿*

(1. 中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所, 中國(guó)科學(xué)院活體分析化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100190;2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué), 北京 100049)

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表面分子印跡材料和技術(shù)在分離分析中的應(yīng)用進(jìn)展

侯會(huì)卿1,2, 蘇黎明1,2, 黃嫣嫣1,2, 金鈺龍1,2, 趙 睿1,2*

(1. 中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所, 中國(guó)科學(xué)院活體分析化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100190;2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué), 北京 100049)

復(fù)雜體系的高選擇性分析對(duì)分離新材料和新方法提出了迫切需求。分子印跡聚合物(MIPs)以其特異性高、化學(xué)穩(wěn)定性好、制備簡(jiǎn)單且成本低等優(yōu)點(diǎn),在高選擇性分離分析中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。但以本體聚合為代表的傳統(tǒng)合成方法獲得的MIPs存在識(shí)別位點(diǎn)位于聚合物內(nèi)部難以識(shí)別、模板分子洗脫不徹底、傳質(zhì)速率慢、結(jié)合容量低等問(wèn)題。表面印跡技術(shù)制備的核-殼型表面分子印跡材料是解決上述難題的有效途徑。通過(guò)核體和殼層結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和構(gòu)建,表面分子印跡材料還可具備多功能、多響應(yīng)的特性,適于現(xiàn)代分離分析對(duì)快速、高效、高選擇性的要求。該文主要綜述了近幾年表面分子印跡技術(shù)在樣品前處理、化學(xué)/生物傳感分析及靶向藥物遞送領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展。

分子印跡聚合物;分離材料;表面印跡技術(shù);核-殼結(jié)構(gòu);選擇性分析;綜述

分子印跡技術(shù)是以特定目標(biāo)化合物為模板分子,通過(guò)使用適宜的功能單體與之預(yù)組裝,形成最適空間適配,繼而通過(guò)聚合反應(yīng)將功能單體交聯(lián)為一個(gè)整體,待去除模板分子后,形成尺寸、形狀、識(shí)別基團(tuán)可與模板分子相互匹配的空穴,從而制備出對(duì)目標(biāo)模板分子具有選擇性識(shí)別能力的高分子聚合物,即分子印跡聚合物(molecularly imprinted polymers, MIPs)。MIPs與模板分子間通過(guò)疏水作用、氫鍵、范德華力和靜電作用等進(jìn)行識(shí)別[1],具有構(gòu)效預(yù)定性、特定識(shí)別性和廣泛適用性等特點(diǎn)[2]。分子印跡材料與目標(biāo)物的識(shí)別模式類似于抗體與抗原、受體與配體的相互作用。但相比于抗體或受體,分子印跡材料具有結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定、易于大量制備、價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)[3]。此外,對(duì)于不存在抗體的目標(biāo)物,也可通過(guò)制備MIPs實(shí)現(xiàn)選擇性識(shí)別。經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展,分子印跡技術(shù)已成功應(yīng)用于分離[4,5]、傳感[6,7]、催化[8,9]和生物醫(yī)藥[10,11]等領(lǐng)域,顯示出了巨大的應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展前景。

圖 1 核-殼型表面分子印跡材料示意圖Fig. 1 Illustration of the core-shell structure of the surface molecularly imprinted material

表面分子印跡技術(shù)所制備的核-殼型聚合物的大小根據(jù)其應(yīng)用所需及聚合方法不同多為納米級(jí)或微米級(jí)[25,26]。近年來(lái)，自由基聚合因其單體選擇范圍廣、聚合條件溫和、可耐受能力強(qiáng)而得到廣泛應(yīng)用。但是傳統(tǒng)自由基聚合反應(yīng)存在持續(xù)的引發(fā)、增長(zhǎng)和終止反應(yīng),往往導(dǎo)致聚合不可控[27]?；钚?可控自由基聚合通過(guò)降低反應(yīng)體系中自由基的濃度和抑制雙基終止來(lái)控制聚合產(chǎn)物的相對(duì)分子質(zhì)量、相對(duì)分子質(zhì)量分布、結(jié)構(gòu)和功能[28]。原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)法則主要通過(guò)過(guò)渡金屬配合物的可逆氧化還原反應(yīng)及鹵原子的可逆轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)可控聚合,是合成表面印跡聚合物殼層的常見(jiàn)方法之一[29]。通過(guò)二硫脂、三硫脂等具有較大鏈轉(zhuǎn)移常數(shù)的鏈轉(zhuǎn)移試劑來(lái)控制反應(yīng)進(jìn)行的可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合法，因具有適用單體范圍廣、反應(yīng)過(guò)程無(wú)金屬催化劑污染、反應(yīng)條件溫和等突出特點(diǎn)[30],越來(lái)越多地應(yīng)用于表面分子印跡聚合物的合成[31]。

表面分子印跡材料提供了利于高選擇性分離的界面,使分子識(shí)別過(guò)程向熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)的方向發(fā)展。表面分子印跡技術(shù)因其優(yōu)異的性能已廣泛應(yīng)用于生化分離、環(huán)境分析、食品安全等領(lǐng)域[2,32-36]。本文針對(duì)表面分子印跡技術(shù)和材料的快速發(fā)展,對(duì)近年來(lái)該技術(shù)在樣品前處理、高選擇性化學(xué)/生物傳感分析、藥物遞送等方面的應(yīng)用進(jìn)行了綜述。

1 選擇性分離與樣品前處理

在復(fù)雜樣品的分離分析中,樣品前處理是其中的一個(gè)關(guān)鍵步驟[37]。表面分子印跡技術(shù)的發(fā)展為樣品前處理提供了新的方向[38,39]。

固相萃取(SPE)是對(duì)樣品進(jìn)行分離、純化及濃縮的預(yù)處理技術(shù)。將分子印跡技術(shù)與之結(jié)合,即以MIPs作為固體吸附劑,可以有效地提高對(duì)分析物的特異性識(shí)別能力,避免了復(fù)雜基質(zhì)中干擾物的影響[40],有利于提高靈敏度、降低檢出限,同時(shí)提高SPE的萃取效率。針對(duì)模板分子泄露造成干擾的問(wèn)題,Hu等[41]利用2,2-雙(4-羥基苯基)六氟丙烷(BPAF)代替雙酚A(BPA)作為擬模板,以SiO2為核體材料合成了MIPs,將其作為SPE的吸附劑,成功地檢測(cè)了水樣中的BPA。將擬模板與表面印跡技術(shù)相結(jié)合,不僅避免了殘留模板的干擾,而且在很大程度上提高了MIPs與目標(biāo)物的結(jié)合速率與萃取效率。為提高材料的表面積和吸附容量,Yang等[42]在多壁碳納米管(MWNTs)上合成了一層MIPs,將制備的MIPs/MWNTs用作固相萃取的吸附材料,成功地富集了獼猴桃根部的大黃素。針對(duì)MIPs與水相體系兼容的問(wèn)題,本課題組以生物相容性高的聚甲基丙烯酸環(huán)氧丙酯(PGMA)微球?yàn)榛|(zhì),采用表面引發(fā)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(si-ATRP)法在其表面合成了可特異性識(shí)別2,4-二氯苯氧基乙酸的PGMA@MIPs(見(jiàn)圖2),從而快速、高選擇性地從水相基質(zhì)中分離富集出有害物質(zhì)[43]。Tan等[44]以丙烯酰胺為功能單體、甲基對(duì)硫磷為模板,在修飾有氨基的SiO2納米粒子表面聚合,所得到的MIPs用于基質(zhì)固相分散萃取的吸附劑,選擇性地萃取梨和綠色蔬菜樣品中的痕量甲基對(duì)硫磷,同時(shí)消除基質(zhì)干擾。

圖 2 通過(guò)表面引發(fā)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法合成大孔表面印跡聚合物PGMA@MIP的路線圖[43]Fig. 2 Synthesis route diagram of macroporous surface imprinted PGMA@MIP particles prepared via surface initiated atom transfer radical polymerization method[43]PGMA: poly glycidyl methacrylate; DMAP: 4-dimethylaminopyridine; TEA: triethylamine; 2,4-D: 2,4-dichlorophenoxyacetic acid; EDMA: ethylene glycol dimethacrylate; 4-VP: 4-vinyl pyridine; PMDETA: N,N,N′,N″,N′′′-pentamethyldiethylenetriamine.

利用磁性材料的磁響應(yīng)性能,將其與表面印跡技術(shù)相結(jié)合,所獲得的磁性表面分子印跡材料具有快速響應(yīng)和易于分離的特點(diǎn)。Yin等[45]以肉桂酸為模板,多巴胺為單體,在磁性MWNTs上進(jìn)行表面印跡聚合,合成了一種對(duì)玄參樣品中的肉桂酸、阿魏酸和咖啡酸同時(shí)具有突出磁響應(yīng)特性、高吸附能力、高選擇性及快速結(jié)合的新型磁性MIPs,并將其用作SPE吸附劑。Hao等[46]以17β-雌二醇為模板,以可提高印跡材料親水性的明膠為功能單體,在修飾有醛基的磁性納米粒子表面進(jìn)行聚合,將得到的MIPs用作SPE吸附劑,以檢測(cè)環(huán)境水樣中的雌二醇。祁玉霞等[47]以甲基丙烯酸為功能單體,在Fe3O4磁性納米微球表面進(jìn)行聚合,制備對(duì)4-甲基咪唑(4-MI)有特異性識(shí)別能力的MIPs,并將其用作SPE的吸附劑,以選擇性地富集地下水樣中的4-MI。龔艷茹等[48]在硅膠表面接枝γ-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷(MPS),以異丙威為模板分子,甲基丙烯酸為單體,聚合得到表面印跡材料MIP-PMAA-MPS-SiO2,可分離富集油菜樣品中的痕量異丙威。Hu等[49]以甲基三甲氧基硅烷和3-氨丙基三乙氧基硅烷為功能單體,在SiO2基質(zhì)中摻雜Al3+以形成路易斯酸位點(diǎn),同時(shí)與模板分子迪美唑形成金屬配位相互作用,所制備的Fe3O4@SiO2@MIPs用作SPE的吸附劑,對(duì)實(shí)際樣品中的迪美唑進(jìn)行分離富集。鄭鵬磊等[50]以青霉噻唑酸(PEOA)為模板分子,以甲基丙烯酸為功能單體,在SiO2基底表面進(jìn)行聚合,制備得到可特異性識(shí)別PEOA的MIPs,將其用作萃取介質(zhì),用以快速分離分析豬肝中的致敏雜質(zhì)PEOA。葛昊等[51]以羅丹明B(RhB)為模板分子,以纖維素和納米Fe3O4制備得到的磁性纖維素微球(MCM)為基底,選用3種功能單體在MCM上進(jìn)行聚合,得到可重復(fù)利用的MIP-MCM,其選擇性吸附效果優(yōu)異,受環(huán)境干擾小,在染料吸附處理領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。本課題組以超順磁性的Fe3O4納米顆粒為核,利用SiO2包被、氨基功能化修飾后,將RAFT聚合所需的鏈轉(zhuǎn)移劑鍵合至表面,采用表面引發(fā)可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(si-RAFT)聚合法在磁球表面合成殼層規(guī)整的磁性MIPs納米材料,實(shí)現(xiàn)了人體尿樣中5種氟喹諾酮類藥物分子的同時(shí)富集與檢測(cè)[52](見(jiàn)圖3)。

此外,表面分子印跡聚合物材料還應(yīng)用于固相微萃取(SPME)中。Lan等[53]以雌二醇為模板、丙烯酸為功能單體,在Fe3O4@SiO2磁球表面進(jìn)行聚合,得到的MIPs可通過(guò)電流的打開(kāi)和關(guān)閉來(lái)控制雌二醇的吸附或解吸,將該MIPs用作SPME的吸附劑時(shí),具有節(jié)省時(shí)間和不使用有機(jī)溶劑的特點(diǎn),從而提高了從復(fù)雜基質(zhì)中分離富集雌二醇的能力,有助于通過(guò)電磁控制實(shí)現(xiàn)前處理過(guò)程的全自動(dòng)化。Shaikh等[54]將修飾有甲基丙烯酰胺(MA)的Fe3O4@SiO2復(fù)合物和N,N′-亞甲基雙丙烯酰胺進(jìn)行共聚合,制備的MIPs涂漬到不銹鋼絲表面以制作SPME裝置,用來(lái)選擇性富集實(shí)際水樣中超痕量硫丹Ⅰ和硫丹Ⅱ。Zhao等[55]制備了一種核-殼納米環(huán)狀結(jié)構(gòu)的具有超順磁性的MIPs,用作分散固相微萃取的吸附劑,可高效、快速地萃取雞胸肉樣品中的磺胺類藥物。

物資管理作為是現(xiàn)代企業(yè)管理的重要組成部分，是施工企業(yè)管理的一個(gè)分支學(xué)科。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)施工企業(yè)的項(xiàng)目材料管理基本停留在簡(jiǎn)單的出入庫(kù)，對(duì)于當(dāng)下動(dòng)輒幾億元甚至幾十億元造價(jià)的施工項(xiàng)目來(lái)說(shuō)這種管理方式工作效率低，控制難度大，成本費(fèi)用高，信息反饋不及時(shí)，使得本來(lái)就有限的流動(dòng)資金很難滿足施工需要。

圖 3 磁性表面分子印跡納米顆粒及其在氟喹諾酮類藥物萃取分離中的應(yīng)用[52]Fig. 3 Surface imprinted magnetic nanoparticles and their application as solid phase extraction materials for fluoroquinolones[52]MIP: molecularly imprinted polymer; NIP: non-imprinted polymer; BPA: bisphenol A; SMO: sulfamethoxazole; GAT: gatifloxacin; ENRO: enrofloxacin; NOR: norfloxacin; PEF: pefloxacin; OFX: ofloxacin.

一直以來(lái)分子印跡技術(shù)在水溶性MIPs的設(shè)計(jì)和合成方面面臨著巨大挑戰(zhàn)。近幾年,Zhang課題組[56,57]在表面印跡基礎(chǔ)上通過(guò)“活性/可控”的聚合方式接枝多功能親水性聚合物“刷子”,使制備得到的聚合物微球在水溶液體系中發(fā)揮更好的萃取效果,該研究促進(jìn)了分子印跡材料在含水溶液復(fù)雜基質(zhì)中分離分析的應(yīng)用。Liu等[58]采用表面印跡技術(shù)合成MIPs,首先將SiO2微球裝填至SPE管中,加入模板豬血清白蛋白(PSA)后,抽真空,使PSA進(jìn)入SiO2孔道內(nèi)部,再加入MA和甲基丙烯酸(MAA)功能單體進(jìn)行聚合,最后將模板移除后得到MIPs。該方法制得的MIPs具有選擇性好、吸附量高、吸附動(dòng)力快及重現(xiàn)性好的特點(diǎn),其成功地應(yīng)用于消除PSA的類似物、人體血漿中含量最高的人血清白蛋白(HSA),從而提高了對(duì)低含量蛋白質(zhì)的檢測(cè)能力。Reubsaet等[59]采用si-RAFT聚合法,以N端保護(hù)的信號(hào)肽NLLGLIEAK九肽為模板,在多孔SiO2微球表面制備了MIPs膜,以此作為SPE的吸附劑,用于小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)志物胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)酶解產(chǎn)物的預(yù)處理。經(jīng)該MIPs處理的血清樣品,信號(hào)肽NLLGLIEAK被選擇性富集,去除了其他多肽的干擾。李沁然等[60]首先利用戊二醛修飾硅膠顆粒表面,然后通過(guò)共價(jià)鍵合的方式將轉(zhuǎn)鐵蛋白的抗原決定基N端九肽固載于顆粒表面,最后采用RAFT聚合法使MAA和甲基丙烯酸羥乙酯在微球表面進(jìn)行聚合,制備得到具有良好識(shí)別能力的MIPs。Li等[61]以HSA的組氨酸標(biāo)簽的抗原決定基為模板,并固定在SiO2納米粒子的表面,以N-異丙基丙烯酰胺為主要單體,合成溫敏性印跡殼層,洗脫模板后得到帶有抗原決定基印跡位點(diǎn)的MIPs,可在45 ℃時(shí)吸附HSA,在4 ℃時(shí)釋放HSA,在生物分子識(shí)別領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用價(jià)值。蓋青青等[62]以牛血清白蛋白(BSA)和溶菌酶(Lyz)為雙模板蛋白,采用ATRP法將3種功能單體在Fe3O4微球表面進(jìn)行聚合,制備對(duì)BSA和Lyz有較好吸附量和選擇性的MIPs。該方法為復(fù)雜生物樣品中同時(shí)檢測(cè)多種目標(biāo)蛋白質(zhì)提供了一種新途徑。Liu等[63]通過(guò)化學(xué)電鍍法在支撐微探針的表面鍍一層金,利用硼親和作用將模板堿性磷酸酶(ALP)固定在金層表面,通過(guò)多巴胺在探針表面聚合,制備得到ALP印跡微探針。該探針可插入單細(xì)胞,快速高效地萃取在癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的ALP,然后再修飾上有硼親和配基的銀基納米拉曼探針標(biāo)簽,從而形成萃取探針-目標(biāo)蛋白質(zhì)-拉曼標(biāo)簽的三明治型復(fù)合結(jié)構(gòu),極大地增強(qiáng)了靈敏度,可在單分子水平下進(jìn)行檢測(cè)。該探針尺寸小,對(duì)細(xì)胞損傷小,萃取后細(xì)胞仍可存活。該單細(xì)胞分析技術(shù)在癌癥診斷與預(yù)后、細(xì)胞質(zhì)量控制、發(fā)育生物學(xué)、干細(xì)胞研究及腦科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域中具有重要的應(yīng)用前景。Wang等[64]利用硼酸與順式二羥基形成的響應(yīng)型可逆硼酸酯鍵為固定錨點(diǎn),分別以3種糖蛋白為模板,將其共價(jià)固定到修飾有硼酸的基質(zhì)表面,再加入多巴胺和m-氨基苯硼酸(APBA)單體,使其在基質(zhì)表面聚合,得到取向可控的印跡薄層。實(shí)驗(yàn)得到的MIPs具有開(kāi)關(guān)響應(yīng)的功能,可根據(jù)環(huán)境pH調(diào)控其對(duì)目標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)合能力(見(jiàn)圖4)?；谂鹩H和作用的取向可控表面印跡是一種高效、通用且溫和的蛋白質(zhì)印跡方法。

圖 4 基于硼親和作用的糖蛋白取向可控表面印跡原理圖[64]Fig. 4 Schematic diagram of boronate affinity-based controllable oriented surface imprinting of glycoproteins[64]

2 化學(xué)/生物傳感分析

利用分子印跡技術(shù)制備的MIPs與模板分子在官能團(tuán)和空間結(jié)構(gòu)上相匹配,對(duì)目標(biāo)物有構(gòu)效預(yù)知性和特異識(shí)別性,因而被廣泛用作傳感分析的識(shí)別元件[65],尤其在手性物質(zhì)及異構(gòu)體識(shí)別方面表現(xiàn)出優(yōu)異的選擇性。表面分子印跡技術(shù)制備的MIPs有效位點(diǎn)增多,且均位于或接近于表面,分布更加均勻,進(jìn)一步改善了識(shí)別位點(diǎn)和模板分子的動(dòng)力學(xué)過(guò)程,從而縮短了響應(yīng)時(shí)間,降低了檢出限,有利于目標(biāo)物的高靈敏度、實(shí)時(shí)、在線傳感分析。

將表面分子印跡分離材料與不同的傳感技術(shù)結(jié)合,可發(fā)展出基于光、電、磁等不同物理化學(xué)響應(yīng)的新方法。將手性分離和電化學(xué)傳感結(jié)合,Wattanakit等[66]將表面活性劑Brij56與手性模板分子L-多巴胺(L-DOPA)加入鉑鹽溶液中,L-DOPA吸附在表面活性劑形成的溶質(zhì)液晶相表面,隨后電化學(xué)還原鉑鹽,并去除表面活性劑及模板分子,制備得到具有手性識(shí)別性能的介孔鉑材料(見(jiàn)圖5),以其作為電極,通過(guò)電化學(xué)檢測(cè),可實(shí)現(xiàn)多巴胺對(duì)映體的區(qū)分。利用該方法合成的材料有望應(yīng)用在手性合成、對(duì)映體傳感、手性分離與純化等研究領(lǐng)域。Patra等[67]分別以維生素B6和5′-磷酸吡哆醛為模板,以大比表面積和高電催化活性的Fe/Cu雙金屬磁性納米粒子為基底,利用電子轉(zhuǎn)移來(lái)活化再生催化劑的ATRP法合成兩種不同的MIPs。將其用作傳感器的識(shí)別元件,可提高對(duì)模板的選擇性,實(shí)現(xiàn)對(duì)腦脊液、血液等復(fù)雜樣品中目標(biāo)物的特異性檢測(cè),且無(wú)基質(zhì)干擾。

圖 5 手性印跡介孔鉑薄膜的構(gòu)建[66]Fig. 5 Fabrication of chiral-imprinted mesoporous platinum films[66]a. interaction of the liquid crystal phase with the chiral template molecules; b. electrodeposition of platinum around the self-assembled structure; c. structure after template dissolution.

將表面分子印跡識(shí)別與熒光檢測(cè)結(jié)合,可發(fā)揮各自高選擇性、高靈敏度、快速、簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)。Zhou等[68]以多巴胺為模板,在石墨烯量子點(diǎn)上通過(guò)吡咯聚合,合成一種有強(qiáng)烈熒光發(fā)射的核-殼型MIPs,用于構(gòu)建可特異性識(shí)別多巴胺的熒光傳感器,當(dāng)結(jié)合的多巴胺增多時(shí),熒光強(qiáng)度降低。Shinde等[69]以接枝有尿素的硝基苯惡二唑熒光報(bào)告基團(tuán)、4-乙烯基苯硼酸和甲基丙烯酸-2-氨基乙基酯鹽酸鹽為單體，在SiO2表面進(jìn)行聚合,得到的聚合物可選擇性識(shí)別細(xì)胞表面多糖末端的唾液酸殘基,進(jìn)而使環(huán)境響應(yīng)型熒光分子發(fā)出強(qiáng)烈的熒光信號(hào)。唾液酸的過(guò)表達(dá)與包括癌癥在內(nèi)的很多疾病有關(guān),因此該MIPs可實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的高靈敏檢測(cè)。

傳統(tǒng)傳感器的酶、抗體等識(shí)別元件在固定化過(guò)程中存在構(gòu)象改變、生物大分子在高交聯(lián)聚合物中傳質(zhì)速度慢且重復(fù)利用性差等問(wèn)題[2]。表面分子印跡技術(shù)則因印跡位點(diǎn)位于或接近于表面,很好地克服了前者所帶有的弊端,MIPs作為識(shí)別元件不僅制備簡(jiǎn)單、成本低,而且具有穩(wěn)定性好、可重復(fù)利用、選擇性好、靈敏度高和壽命長(zhǎng)[70]等特點(diǎn),可用于生物大分子[71-75]、病毒[76]、細(xì)胞[77]等的高效印跡。

生物大分子印跡聚合物的制備和應(yīng)用一直以來(lái)是分子印跡技術(shù)面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。以目標(biāo)物的特征片段為模板進(jìn)行表面印跡是解決上述難題的途徑之一。Buchegger等[78]以細(xì)菌表面的脂多糖和脂磷壁酸為模板,利用納米印刷技術(shù)在環(huán)氧樹(shù)脂1002F薄膜上制備傳感器層,用于細(xì)菌的石英晶體微天平免疫傳感檢測(cè)。Zhou等[79]以3-氨基苯硼酸為功能單體,在Fe3O4@SiO2納米粒子上進(jìn)行聚合,選用人免疫球蛋白G為模板,該蛋白質(zhì)和人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)抗體(anti-HIV-1)具有相同的可結(jié)晶片段(Fc)和不同的抗原結(jié)合片段(Fab)。制備的MIPs可以超痕量選擇富集anti-HIV-1,進(jìn)一步通過(guò)免疫反應(yīng)將修飾有辣根過(guò)氧化物酶的HIV-1(HRP-HIV-1)結(jié)合到MIPs上,形成具有三明治結(jié)構(gòu)的電化學(xué)發(fā)光免疫傳感器,為HIV-1感染病人的早期診斷提供一種便宜、簡(jiǎn)單且靈敏的方法。Cai等[80]利用電聚合法在碳納米管陣列的頂端沉積了一層不導(dǎo)電的多元酚納米薄層,將共沉積的目標(biāo)蛋白質(zhì)移去后作為傳感器的平臺(tái)。制備的傳感器(見(jiàn)圖6)可特異性識(shí)別人鐵蛋白和人乳頭瘤病毒衍生的E7蛋白,利用電化學(xué)阻抗譜進(jìn)行檢測(cè),其靈敏度可達(dá)10-12g/L,另外還可指示Ca2+誘導(dǎo)的鈣調(diào)蛋白的構(gòu)象變化。

圖 6 分子印跡蛋白納米傳感器的制造和目標(biāo)蛋白 檢測(cè)的示意圖[80]Fig. 6 Schematic of nanosensor fabrication and template protein detection[80] The supporting polymer(SU8-2002) was spin-coated on a glass substrate containing nanotube arrays. Template proteins trapped in the polyphenol (PPn) coating were removed to reveal the surface imprints. Inset: hypothetical sensor impedance responses at critical stages of fabrication and detection.

不同于上述以生物大分子的特征片段為模板,Cumbo等[76]以整個(gè)病毒作為模板,利用SiO2納米粒子作為載體材料,將其和有機(jī)硅烷的混合物孵育,然后進(jìn)行縮聚,合成一種有機(jī)硅(倍半硅氧烷)識(shí)別薄層,最后將模板移除得到印跡聚合物。在水溶液中,該聚合物可在10-12mol/L的范圍內(nèi)特異性識(shí)別無(wú)包膜的二十面體植物病毒,且具有非常突出的選擇性和親和力。

針對(duì)蛋白質(zhì)等生物分子在印跡過(guò)程中模板的固定和去除問(wèn)題,金屬離子與生物分子的螯合作用被廣泛使用。Li等[81]以Lyz為模板,以乙烯基修飾的納米粒子為基底,使溫敏性的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)單體和銅離子螯合單體在基底上發(fā)生共聚,制備的MIPs可高效印跡含有組氨酸標(biāo)簽的蛋白質(zhì)。殼層溫度只需增加4 ℃,便可釋放出模板分子,該方法也成功印跡了含組氨酸的血紅蛋白。Li等[82]通過(guò)組氨酸標(biāo)簽與鎳之間的配位共價(jià)鍵作用,以修飾有6個(gè)組氨酸單元的多肽片段為模板,通過(guò)多巴胺的自聚，控制印跡殼層的厚度,制備的納米粒子對(duì)目標(biāo)蛋白質(zhì)具有選擇識(shí)別性,且模板利用率高。由于組氨酸標(biāo)簽良好的親水性,該方法可以用于印跡不同極性的抗原決定基。

以具有疾病標(biāo)志意義的生物分子為模板制備的表面分子印跡材料有望應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的診斷中。Bi等[83]選用堿性磷酸酶為模板,用作臨床檢測(cè)阻塞性黃疸、原發(fā)性肝癌等疾病的指示劑,通過(guò)硼親和作用將模板固定在修飾有硼酸鹽的金層上,很好地保持了糖蛋白酶的活性,之后進(jìn)行聚合反應(yīng)合成MIPs殼層,將模板移除后轉(zhuǎn)移到96孔板中。制備的MIPs對(duì)目標(biāo)酶有很強(qiáng)的親和能力,極大地排除了基質(zhì)干擾,可直接檢測(cè)活性,節(jié)約了檢測(cè)時(shí)間、避免了酶釋放時(shí)失活的可能性,具有潛在的應(yīng)用前景。Panagiotopoulou等[84]發(fā)展了一種新型光聚合合成MIPs的方法,利用紫外光激發(fā)量子點(diǎn),使其發(fā)射可見(jiàn)光誘發(fā)聚合反應(yīng),在量子點(diǎn)表面合成MIPs,其可特異性結(jié)合葡糖醛酸(GlcA)和N-乙酰神經(jīng)氨糖酸(NANA)。該MIPs可靶向識(shí)別胞內(nèi)及胞外的糖基化位點(diǎn),用于多路人工免疫標(biāo)記和人類角化細(xì)胞成像,為診斷和治療方面的應(yīng)用開(kāi)辟了新途徑。Bie等[85]以目標(biāo)糖蛋白的多糖片段為模板、硼酸修飾的磁性納米粒子為內(nèi)核,利用硼親和作用將多糖片段固定在內(nèi)核表面,通過(guò)聚合形成MIPs薄層。在酸性條件下,硼酸酯鍵斷裂,MIPs可快速釋放模板分子。在復(fù)雜樣品基質(zhì)中,該MIPs不僅可以特異性識(shí)別整個(gè)糖蛋白,還可識(shí)別其特征片段,包括糖肽和多糖,可應(yīng)用于蛋白質(zhì)組學(xué)、糖組學(xué)和診斷學(xué)。

3 藥物遞送

以藥物分子為模板,利用分子印跡技術(shù)合成的MIPs與藥物間具有強(qiáng)相互作用,導(dǎo)致了藥物的延遲釋放,此外藥物還可在特定的分子存在或環(huán)境改變(如pH、溫度等)的條件下，以可控方式釋放。MIPs因合成簡(jiǎn)單、可特異性結(jié)合和釋放藥物[86]的特點(diǎn)在藥物遞送方面表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力,可應(yīng)用于緩控釋給藥系統(tǒng)、藥物載體、智能調(diào)節(jié)型給藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)以及捕獲給藥系統(tǒng)等[87]。表面分子印跡技術(shù)合成的MIPs進(jìn)一步解決了MIPs中藥物包埋過(guò)深無(wú)法釋放、因位點(diǎn)不均導(dǎo)致藥量不可控等問(wèn)題,并進(jìn)一步提高了有效載藥量,使其在藥物遞送領(lǐng)域更具應(yīng)用前景。

依據(jù)MIPs的磁響應(yīng)特性來(lái)調(diào)控藥物的釋放。Griffete等[88]通過(guò)共沉淀制備得到磁性γ-Fe2O3納米粒子,并利用丙烯酸與磁球表面裸露的鐵離子配合來(lái)穩(wěn)定磁球,以丙烯酰胺為功能單體,阿霉素(DOX)為模板進(jìn)行聚合,合成得到Fe2O3@DOX-MIP納米粒子,依靠交變磁場(chǎng)控制藥物的釋放,是多功能目標(biāo)藥物遞送技術(shù)的新嘗試。Hashemi-Moghaddam等[89]利用多巴胺在Fe3O4表面聚合得到磁性MIPs,進(jìn)行活體實(shí)驗(yàn)時(shí),可在外加磁場(chǎng)的調(diào)控下釋放藥物,從而抑制腫瘤生長(zhǎng),達(dá)到治療乳腺癌的效果。

溫敏型聚合物可根據(jù)溫度的變化調(diào)節(jié)藥物的釋放。Li等[90]通過(guò)一鍋溶膠-凝膠法制備SiO2亞微米微球,其表面修飾有ATRP引發(fā)基團(tuán),通過(guò)連續(xù)si-ATRP法聚合,在微球表面接枝含偶氮苯的MIPs殼層和聚(N-異丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸羥乙酯)(PNIPAAm-b-PHEMA)刷子,最后將SiO2內(nèi)核移除,合成親水性中空MIPs微球。在水溶液中,MIPs可特異性識(shí)別模板,結(jié)合能力強(qiáng),對(duì)模板有明顯的光及溫度響應(yīng)結(jié)合的特性。刷子的引入有助于提高M(jìn)IPs的表面親水性,使其在控制藥物釋放和智能生物分析方面具有較大的應(yīng)用潛力。

pH敏感型MIPs則可根據(jù)環(huán)境pH的變化來(lái)釋放藥物。Zheng等[91]以5-氟脲嘧啶為模板分子,通過(guò)殼聚糖與甲基丙烯酸甲酯的表面印跡接枝共聚制備MIPs,其對(duì)模板分子表現(xiàn)出很強(qiáng)的特異性識(shí)別能力和親和能力。藥物在高pH環(huán)境中經(jīng)一定時(shí)間后可體外釋放。藥物在胃液(pH 1.0)的刺激下并不會(huì)釋放,在小腸液(pH 6.8)中會(huì)釋放少許,而在結(jié)腸液(pH 7.4)中會(huì)突然全部釋放,表現(xiàn)出很好的結(jié)腸特異性藥物遞送行為。Huang等[92]在Fe3O4@cellulose表面合成一層MIPs,用作抗瘧藥物青蒿脂的載體,通過(guò)調(diào)控pH控制藥物的釋放。Hemmati等[93]將N-乙烯基咪唑在Fe3O4@SiO2上進(jìn)行聚合,制備得到可特異性識(shí)別槲皮素藥物的MIPs,通過(guò)調(diào)控pH進(jìn)行體外藥物釋放。門吉英等[94]以對(duì)苯乙烯磺酸鈉(SSS)為功能單體,在交聯(lián)聚乙烯醇(CPVA)微球上聚合,制備了茶堿(TP)分子表面印跡微球MIP-PSSS/CPVA。該印跡微球在模擬胃液中基本不釋藥;在小腸液中,累積釋放率僅為1/5;在結(jié)腸液中則持續(xù)、緩慢地釋藥,表現(xiàn)出優(yōu)良的pH敏感和時(shí)滯雙重型結(jié)腸定位釋藥特性。

此外,還可依據(jù)光或時(shí)間進(jìn)行調(diào)控。Zhang等[95]以蜂毒明肽為支架,設(shè)計(jì)得到與膜蛋白p32結(jié)構(gòu)類似的多肽作為模板,以丙烯酰胺為單體,進(jìn)行構(gòu)象表位印跡。因膜蛋白p32在各種腫瘤細(xì)胞的表面過(guò)表達(dá),因此該模板可以作為靶向識(shí)別腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)。而由于聚丙烯酰胺是光敏試劑的有效載體,因此可在聚合前加入甲基藍(lán),得到的MIPs在光照后可產(chǎn)生活性氧殺傷腫瘤細(xì)胞,從而進(jìn)行光動(dòng)力治療。這種構(gòu)象表位印跡策略構(gòu)建了一種新型腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)。Wu等[96]利用兩種分子模板合成MIPs,一種是肉豆蔻酸修飾的抗原片段,該抗原片段是所有幽門螺旋桿菌菌株都表達(dá)的外膜脂蛋白Lpp20暴露在外的抗原片段,所以該模板可用作靶向識(shí)別幽門螺旋桿菌的印跡位點(diǎn);另一種是阿莫西林鈉(AmoNA),用于形成藥物印跡位點(diǎn)。制備的MIPs進(jìn)行體外藥物釋放測(cè)試時(shí),在1 h內(nèi)突釋;在活體熒光成像中,MIPs在已感染幽門螺旋桿菌的老鼠胃部停留時(shí)間延長(zhǎng);在活體幽門螺旋桿菌清除實(shí)驗(yàn)中,MIPs比阿莫西林具有更好的抗菌效果。因此這種雙分子印跡納米粒子對(duì)抗幽門螺旋桿菌的靶向治療具有潛在的應(yīng)用前景。

雖然利用MIPs作為藥物載體取得了一些研究成果,但如何進(jìn)一步提高M(jìn)IPs的生物相容性、靶向性、安全性,特別是從分子水平上弄清其識(shí)別與釋放機(jī)理,以提高M(jìn)IPs制備的預(yù)知性和可控性是MIPs藥物遞送仍需面臨的挑戰(zhàn)。

4 結(jié)論

本文從高選擇性分離分析的角度出發(fā),綜述了近幾年表面分子印跡的新技術(shù)和新材料在樣品前處理、高選擇性傳感分析及藥物遞送領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展。表面印跡技術(shù)因其印跡位點(diǎn)分布于或接近于聚合物表面，而極大程度地解決了傳統(tǒng)MIPs內(nèi)部位點(diǎn)難識(shí)別、模板分子洗脫不徹底、傳質(zhì)速率慢、結(jié)合容量低等問(wèn)題,且隨著內(nèi)核支撐材料尺寸的不斷減小,活性可控自由基聚合技術(shù)的引入,使得表面印跡技術(shù)獲得了極大的發(fā)展。針對(duì)分離富集的應(yīng)用,如何提高吸附容量仍需解決;針對(duì)生物應(yīng)用,印跡材料與水相和生物體系的兼容性也是不容忽視的問(wèn)題;在復(fù)雜樣品的應(yīng)用中,如何保證印跡位點(diǎn)不被基質(zhì)中的雜質(zhì)覆蓋，在蛋白質(zhì)等生物大分子的印跡中如何更好地保持其活性，如何更好地實(shí)現(xiàn)表面分子印跡材料對(duì)靶分子的靶向遞送和可控釋放等，都有待進(jìn)一步的深入研究,也為拓展分離分析新材料和新方法提供了機(jī)遇。

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Recent applications of surface molecularly imprinting materials and techniques for separation and analysis

HOU Huiqing1,2, SU Liming1,2, HUANG Yanyan1,2, JIN Yulong1,2, ZHAO Rui1,2*

(1.CASKeyLaboratoryofAnalyticalChemistryforLivingBiosystems,InstituteofChemistry,ChineseAcademyofSciences,Beijing100190,China; 2.UniversityofChineseAcademyofSciences,Beijing100049,China)

Novel techniques and materials are critical for the highly specific separation and analysis of complicated biosystems. Molecularly imprinted polymers (MIPs) featuring in high specificity, good chemical stability, easy preparation and low cost, have been applied successfully in many fields. However, classical MIPs still show limitations in incomplete template removal, slow mass transfer and low binding capacity, owing to the buried imprinting sites inside the polymers. The emergence of surface imprinting techniques provides a solution to the above problems. The surface location of the imprinting sites can increase efficient recognition sites, improve imprinting capacity, quicken mass transfer, facilitate the diffusion and elution. By rationally designing the core-shell structure, the surface molecularly imprinted materials show attractive potential in rapid, high efficiency and high selective separation. This review focuses on the recent developments in the applications of surface imprinting techniques, especially in the fields of sample preparation, chemical/biological sensing and targeted drug delivery.

molecularly imprinted polymers (MIPs); separation materials; surface imprinting technique; core-shell structure; selective analysis; review

10.3724/SP.J.1123.2016.09016

2016-09-05

國(guó)家自然科學(xué)基金(21375134,21475140,21675161);國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(“973”計(jì)劃)(2015CB856303).

Foundation item: National Natural Science Foundation of China (Nos. 21375134, 21475140, 21675161); National Program on Key Basic Research Project of China (“973” Program) (No. 2015CB856303).

O658

A

1000-8713(2016)12-1206-09

鄒漢法研究員紀(jì)念專輯(上)·專論與綜述

* 通訊聯(lián)系人.E-mail:zhaorui@iccas.ac.cn.