對乙酰氨基酚-水復(fù)合物中氫鍵作用的理論研究

原 媛，孫 樂，李玉瑩，王曉紅，黃正國

（天津師范大學(xué) a.化學(xué)學(xué)院，b.無機-有機雜化功能材料化學(xué)教育部重點實驗室，c.天津市功能分子結(jié)構(gòu)與性能重點實驗室，天津 300387）

對乙酰氨基酚-水復(fù)合物中氫鍵作用的理論研究

原 媛，孫 樂，李玉瑩，王曉紅，黃正國

（天津師范大學(xué) a.化學(xué)學(xué)院，b.無機-有機雜化功能材料化學(xué)教育部重點實驗室，c.天津市功能分子結(jié)構(gòu)與性能重點實驗室，天津 300387）

為了解對乙酰氨基酚（AP）在水溶液中的構(gòu)象，在MP2/6-311++G（d，p）水平上研究了AP與水分子通過不同種氫鍵作用形成的6種AP-H2O復(fù)合物.首先分析這些復(fù)合物的幾何結(jié)構(gòu)、能量和振動頻率，然后運用分子中原子的量子理論（QTAIM）、自然鍵軌道理論（NBO）和定域分子軌道-能量分解分析（LMO-EDA）等理論和方法對AP-H2O復(fù)合物中的氫鍵相互作用進(jìn)行定性和定量分析.研究結(jié)果表明：（1）AP分子中的—CH基團(tuán)與羰基氧原子之間形成的C8H8A···O2A分子內(nèi)氫鍵在多數(shù)AP-H2O復(fù)合物中被保留下來；（2）AW1和AW6中的分子間氫鍵強于其他氫鍵；（3）AP的羰基氧原子是最有可能與H2O分子形成氫鍵的位點，第2個最有可能與H2O分子形成氫鍵的位點是AP的酚羥基，前者中H2O是質(zhì)子供體，而后者中H2O則是質(zhì)子受體；（4）AP-H2O的形成過程中，氫鍵作用與結(jié)構(gòu)畸變都會在一定程度上決定AP-H2O復(fù)合物的相對穩(wěn)定性，但前者的作用更大.

對乙酰氨基酚；復(fù)合物；氫鍵作用；自然鍵軌道理論（NBO）；分子中原子的量子理論（QTAIM）

對乙酰氨基酚（acetaminophen，AP）的分子式為C8H9NO2，通常為白色結(jié)晶粉末.由于具有解熱鎮(zhèn)痛的作用，因此臨床上常被用于感冒發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、癌痛的緩解以及術(shù)后止痛等方面[1].AP作為止痛劑，具有較低的腎毒性[2].如AP和布洛芬都可以緩解成人骨關(guān)節(jié)炎的慢性疼痛[3]，如果按照推薦劑量用藥，AP的副作用相對于布洛芬更低[4].目前關(guān)于AP分子結(jié)構(gòu)的研究較少，多采用紅外和拉曼光譜技術(shù)進(jìn)行.如Beames等[5]研究了噴射冷卻的AP的共振雙光子離子光譜，根據(jù)理論計算分析了其基態(tài)的構(gòu)型和振動頻率.Danten等[6]研究了AP分別和乙醇和丙酮形成的復(fù)合物.Lee等[7]在超分子束中發(fā)現(xiàn)了AP的2個同分異構(gòu)體，并通過UV-UV燒孔光譜區(qū)分出二者為正反異構(gòu).

由于AP在臨床上應(yīng)用廣泛，因此有必要通過研究其在水溶液中的構(gòu)象來了解其藥理學(xué)活性.表征藥物或生物體系的構(gòu)象時，通常弱相互作用尤其是氫鍵作用非常重要.為此本研究在計算了AP和H2O單體構(gòu)成的AP-H2O復(fù)合物的能量、結(jié)構(gòu)和簡諧振動頻率的基礎(chǔ)上，運用分子中原子的量子理論（QTAIM）[8-10]和自然鍵軌道理論（NBO）[11-12]，結(jié)合定域分子軌道分解分析法（LMO-EDA）[13]，深入探討了AP-H2O復(fù)合物的氫鍵本質(zhì).

1 計算細(xì)節(jié)

首先，采用MP2方法結(jié)合6-311++G（d，p）基組分別對AP和H2O單體的構(gòu)型進(jìn)行全優(yōu)化，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建AP-H2O復(fù)合物，并在同一計算水平上對所有復(fù)合物進(jìn)行全優(yōu)化.通過簡諧振動頻率計算可以獲得APH2O復(fù)合物的零點振動能（ZPVE），并確保獲得的復(fù)合物具有能量極小值.考慮到基組重疊誤差（basis set superposition error，BSSE）的影響，采用均衡校正方法對優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)進(jìn)行BSSE校正.在ZPVE和BSSE修正的基礎(chǔ)上進(jìn)行相互作用能計算.最后，通過NBO、QTAIM和LMO-EDA等方法分析AP-H2O復(fù)合物中氫鍵相互作用的性質(zhì).用Gaussian09程序完成NBO分析[14]，在MP2/6-311++G（d，p）水平上用AIM2000[15]軟件獲得的波動函數(shù)來進(jìn)行QTAIM分析，在相同水平上采用Gamess程序完成LMO-EDA分析[16-17].

2 結(jié)果與分析

在MP2/6-311++G（d，p）水平上優(yōu)化的AP和H2O單體的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示.由圖1可以看出，H2O中的羥基和氧原子可以作為質(zhì)子供體/受體形成氫鍵. AP中，質(zhì)子供體主要是苯環(huán)中的亞氨基和酚羥基，在一些復(fù)合物中—CH基團(tuán)也可作為質(zhì)子供體；質(zhì)子受體主要有羥基氧原子、亞氨基氮原子和羰基氧原子，而且羰基氧原子通常接受—CH基團(tuán)中的質(zhì)子形成分子內(nèi)氫鍵.

圖1 AP與水分子單體的分子圖Fig.1 Molecular graphs of acetaminophen（AP）and water（W）monomers

2.1 AP-H2O復(fù)合物的結(jié)構(gòu)

優(yōu)化后的AP-H2O復(fù)合物的分子結(jié)構(gòu)如圖2所示.

圖2 AP-H2O復(fù)合物的分子圖Fig.2 Molecular graphs of AP-H2O complexes

由圖2可以看出，AP-H2O復(fù)合物的結(jié)構(gòu)多樣，共有6種類型.根據(jù)QTAIM理論，不論是分子間氫鍵還是分子內(nèi)氫鍵，都可以用質(zhì)子供體（X—H）和質(zhì)子受體（Y）之間的鍵臨界點（BCP）來表征；同時，多個氫鍵形

成的環(huán)結(jié)構(gòu)中存在環(huán)臨界點（RCP），RCP和相應(yīng)的BCP之間的距離可以表征氫鍵結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，距離越短則穩(wěn)定性越弱[18-21].AP苯環(huán)中的環(huán)臨界點與氫鍵的形成無關(guān).AP單體中的—CH基團(tuán)和氧原子之間形成了1個C8H8A…O2A分子內(nèi)氫鍵（上標(biāo)A代表對乙酰氨基酚），該氫鍵存在于復(fù)合物AW1、AW2、AW4和AW6中，并且這4種復(fù)合物中都有2個分子間氫鍵. AW1中，H2O單體中的氧原子同時接受來自AP單體的—CH基團(tuán)和羥基提供的2個質(zhì)子，形成分叉分子間氫鍵；AW2中的氫鍵形成類似于AW1；AW4和AW6中，H2O單體同時作為質(zhì)子供體和質(zhì)子受體與AP單體形成2個分子間氫鍵，分子間氫鍵OH1W…O2A和CHA…OW（上標(biāo)中的W代表H2O）之間存在協(xié)同作用.與這4種AP-H2O復(fù)合物相比，AW3和AW5中發(fā)生了嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)形變，AW3有2個分子間氫鍵，而AW5只有1個分子間氫鍵.這是因為AW3中，AP單體的C8H8A…O2A分子內(nèi)氫鍵被破壞后，H2O單體同時作為質(zhì)子供體和質(zhì)子受體與AP單體形成了2個分子間氫鍵；而AW5中的C8H8A…O2A分子內(nèi)氫鍵被破壞后，H2O單體中的羥基向AP單體中的羰基氧原子提供質(zhì)子形成了1個分子間氫鍵.

AP-H2O的6種復(fù)合物、AP單體以及H2O中氫鍵的結(jié)構(gòu)參數(shù)如表1所示.

復(fù)合物中X—H鍵與自由單體（AP或H2O）中X—H鍵的差異可用來表征形成復(fù)合物后氫鍵的性質(zhì)，X—H鍵伸長表明其為紅移氫鍵，X—H鍵縮短表明其為藍(lán)移氫鍵.X—H鍵或者H…Y改變的程度還可以反映氫鍵作用的強度.由表1可以看出，對于復(fù)合物中大多數(shù)以—CH基團(tuán)作為質(zhì)子供體而形成的氫鍵來說，其ΔRX—H值為負(fù)或者幾乎不變，表明這些為很弱的藍(lán)移氫鍵.而復(fù)合物中其他氫鍵的ΔRX—H為正值，表明其為紅移氫鍵.AW6的OH1W…O2A分子間氫鍵ΔRX—H值最大，為0.001 0 nm，表明該氫鍵作用最強；其次是復(fù)合物AW1中的分子間氫鍵O1H6A…OW，該氫鍵作用也較強.ΔRX—H并不是判斷氫鍵強度的唯一標(biāo)準(zhǔn)，可以用RH…Y來代替ΔRX—H判斷氫鍵強弱.一般來說，H…Y越短，表明氫鍵作用越強.根據(jù)這一判斷標(biāo)準(zhǔn)，AW1中的分子間氫鍵O1H6A…OW的RH…Y最小，因此強度大于AW6的分子間氫鍵OH1W…O2A.這種判斷標(biāo)準(zhǔn)只適用于相似環(huán)境中種類相近的氫鍵.由于在很多情況下氫鍵的質(zhì)子供體或受體類型不同，因此無法直接根據(jù)RH…Y判斷氫鍵作用的強度.為此，本研究引入了氫鍵參數(shù)δRH…Y[22]來評價不同類型的成對原子之間的氫鍵強度，計算公式如下：

以氫鍵參數(shù)δRH…Y作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，AW1中分子間氫鍵的δRH…Y為0.084 2 nm，作用強度大于AW6中分子間氫鍵（0.083 5 nm）的強度，二者均為強氫鍵.在AW1、AW2、AW3、AW4和AW6中，以—CH基團(tuán)作為質(zhì)子供體與O原子形成的分子內(nèi)氫鍵和分子間氫鍵，其δRH…Y均較小（<0.05 nm），表明這些氫鍵中—CH基團(tuán)和Y原子的相互作用非常弱，二者之間存在部分范德華相互作用.另外，AW3和AW6中的分子間氫鍵OH1W…O2A的δRH…Y值大于AW5中的數(shù)值，這可能是由于前兩者中的分子間氫鍵存在協(xié)同效應(yīng)，使其強度增大，這種效應(yīng)并未在其他的AP-H2O復(fù)合物中找到.

表1 在MP2/6-311++G（d，p）水平上計算的AP-H2O復(fù)合物中的氫鍵結(jié)構(gòu)參數(shù)Tab.1 Structural parameters of H-bonds in AP-H2O complexes calculated at the MP2/6-311++G（d，p）level

2.2 氫鍵振動頻率

在MP2/6-311++G（d，p）水平上計算AP-H2O復(fù)合物和單體中氫鍵的簡諧振動頻率及其變化值，結(jié)果如表2所示.

表2 AP-H2O復(fù)合物及其單體中氫鍵的伸縮振動頻率（強度）Tab.2 Stretching vibrational frequencies（strength）of H-bonds both in AP-H2O complexes and monomers

對于常規(guī)的X—H…Y，氫鍵的形成會使X—H變?nèi)酰瑥亩鳻—H伸縮振動頻率發(fā)生紅移，并且氫鍵越強其紅移值越大，這也是X—H…Y的主要特征之一.如果X—H伸縮振動模與其他振動?；旌希闆r就會變得比較復(fù)雜.由表2結(jié)果可知，在AP單體中C1H1和H3—C2—H2間的對稱和反對稱伸縮振動模相混合，振動頻率分別為3 086.2 cm-1和3 178.3 cm-1，因此對于以C1H1作為質(zhì)子供體的氫鍵來說，就有2個ΔνX—H值.類似情況也出現(xiàn)在AP-H2O復(fù)合物中.如AW4中OH1W…O1A對稱伸縮振動?；旌狭薕1H6的伸縮振動模，根據(jù)二者各自在H2O單體中的伸縮振動模計算得到的ΔνX—H值分別為-33.2cm-1和-67.9cm-1.6種復(fù)合物的分子間氫鍵進(jìn)行比較，AW6中OH1W…O2A的紅移值最大，為-173.8 cm-1；AW1中的O1H6A…OW和AW3中的OH1W…O2A紅移值略低，分別為-151.2 cm-1和-104.1 cm-1.這表明后兩者的分子間氫鍵作用弱于AW6.AW4中的OH1W…O1A和AW5中的OH1W…O2A的紅移值最低，即二者的氫鍵作用最弱.比較不同復(fù)合物的OH1W…O2A，AW6和AW3中的ΔνX—H顯著大于AW5復(fù)合物中的數(shù)值，即后者的氫鍵作用小于前兩者，這也證實了AW6和AW3中分子間氫鍵存在較強的協(xié)同效應(yīng).

2.3 QTAIM分析

QTAIM是研究氫鍵相互作用的常用方法[23-24]，H…Y鍵之間臨界點（BCP）的電子密度（ρb）及其Laplacian值（Δ2ρb）能夠很好地衡量氫鍵強度.本研究中所有AP-H2O復(fù)合物和單體中氫鍵BCP上的電子密度拓?fù)湫再|(zhì)如表3所示.

表3 AP-H2O復(fù)合物中H…Y氫鍵臨界點處的電子密度拓?fù)湫再|(zhì)Tab.3 Topological features of electronic density at H…Y BCPs of H-bonds in AP-H2O complexes

由表3可以看出，所有的復(fù)合物和AP單體中氫

鍵的Hb和Δ2ρb均為正值，且都落在Koch等[25]所提出的標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，因此這些氫鍵的強度均為微弱或中等，尤其是以—CH基團(tuán)作為質(zhì)子供體所形成的氫鍵，ρb和Δ2ρb的值都非常接近Popelier[10]所提出標(biāo)準(zhǔn)的下限，這表明它們是非常弱的氫鍵，具有部分色散作用的性質(zhì).比較OH1W…O2A分子間氫鍵在不同復(fù)合物中的強度，AW3和AW6中該氫鍵有較大的ρb和Δ2ρb值，顯著高于AW5中的數(shù)值，表明前兩者的氫鍵作用較強，驗證了2.1中的結(jié)論.

2.4 NBO分析

對6種AP-H2O復(fù)合物進(jìn)行NBO分析，結(jié)果如表4所示.

表4 AP-H2O復(fù)合物中H…Y氫鍵的二階微擾能E（2）Tab.4 Second-order perturbation energies E（2）of H-bonds in AP-H2O complexes kJ/mol

由表4可知，在AW2的C8H8A…O2A分子內(nèi)氫鍵和AW6的C1H1A…OW分子間氫鍵中，作為質(zhì)子受體的氧原子只有1個sp分支，而其他復(fù)合物中作為質(zhì)子受體的氧原子有2個分支：一個是sp雜化軌道，另一個是p雜化軌道，分別對應(yīng)1個E（2）值.6種復(fù)合物中，AW1復(fù)合物中的O1H6A…OW分子間氫鍵有較大的E（2）值（47.52 kJ/mol），表明其發(fā)生了最強的電荷轉(zhuǎn)移（CT）效應(yīng)，這種效應(yīng)對于氫鍵相互作用的貢獻(xiàn)最大；其次是AW6中的OH1W…O2A分子間氫鍵，其E（2）值也較大，為42.51 kJ/mol，即CT效應(yīng)在該分子間氫鍵中也起著重要作用.比較不同復(fù)合物中OH1W…O2A分子間氫鍵的強度，AW6和AW3中該氫鍵的E（2）值明顯比AW5中的數(shù)值大，這也證實了前2種復(fù)合物中分子間氫鍵存在協(xié)同效應(yīng).以—CH基團(tuán)作為質(zhì)子供體的氫鍵的E（2）值小于3.5 kJ/mol，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于其他氫鍵，表明這種氫鍵非常弱，與前面分析一致.對于QTAIM分析所證明的一些氫鍵，NBO分析無法找到，可能是由于這些氫鍵太弱，運用該方法檢測不到.

2.5 LMO-EDA分析

為了探索氫鍵相互作用的本質(zhì)，本研究在MP2水平上用LMO-EDA[13]方法進(jìn)行了能量分解分析，結(jié)果如表5所示.

表5 在MP2水平上計算的AP-H2O復(fù)合物的LMO-EDA結(jié)果Tab.5 LMO-EDA results of AP-H2O complexes at MP2 level kJ/mol

由表5可以看出，復(fù)合物中AP單體和H2O之間的總相互作用能范圍為-26.29～-15.72 kJ/mol.6種復(fù)合物中，AW6的相互作用能的絕對值最大，為-26.29 kJ/mol，因此AW6是最穩(wěn)定的復(fù)合物，H2O分子最傾向與AP的羰基氧原子形成氫鍵.在AW6中，絕對值最大的穩(wěn)定能是交換能（-56.18 kJ/mol）；其次是靜電能（-53.38 kJ/mol）；AW6中又有強大的排斥能（100.53 kJ/mol）；氫鍵的形成改變了單體片段原來的軌道形狀，從而產(chǎn)生了-15.63 kJ/mol的極化能；相互作用能中最小的一部分是色散能，僅為-1.63 kJ/mol. AW1的相互作用能為-25.75 kJ/mol，穩(wěn)定性僅次于AW6，其AP的酚羥基是第2個最有可能與H2O分子形成氫鍵的位點.不同于AW6中以羰基氧原子為質(zhì)子受體與H2O形成分子間氫鍵，AW1中是以酚羥基作為質(zhì)子供體與H2O形成分子間氫鍵.AW1中，對相互作用能貢獻(xiàn)最大的也是靜電能（-47.44 kJ/mol）和交換能（-49.12 kJ/mol），極化能（-14.04 kJ/mol）和色散能（-3.76 kJ/mol）對相互作用能的貢獻(xiàn)都較小.AW3的穩(wěn)定性較弱，相互作用能僅為-15.72 kJ/mol.

AP-H2O復(fù)合物中氫鍵的相互作用并不是影響其穩(wěn)定性的唯一因素.根據(jù)NBO理論，AP-H2O復(fù)合物的穩(wěn)定性還受到單體（AP和H2O）結(jié)構(gòu)形變的影響，即形成復(fù)合物的過程中會產(chǎn)生變形能.由表5可以看出，所有復(fù)合物的變形能均小于2.2 kJ/mol，這預(yù)示著APH2O復(fù)合物都具有微小的結(jié)構(gòu)形變，但對這些復(fù)合物穩(wěn)定性的影響不大.

3 結(jié)論

本研究通過MP2方法結(jié)合6-311++G（d，p）基組分析了AP-H2O復(fù)合物的結(jié)構(gòu)、能量和振動頻率.除了復(fù)合物AW3和AW5之外，C8H8A…O2A分子內(nèi)氫鍵在其他AP-H2O復(fù)合物中都被保留下來.AW3和AW6中的OH1W…O2A分子間氫鍵由于存在協(xié)同效應(yīng)，氫鍵作用增強，這種協(xié)同效應(yīng)并沒有在其他復(fù)合物中發(fā)現(xiàn).AW1中的O1H6A…OW分子間氫鍵和AW6中的OH1W…O2A分子間氫鍵都屬于強氫鍵，AP-H2O復(fù)合物中以—CH基團(tuán)作為質(zhì)子供體的氫鍵屬于弱氫鍵. AP的羰基氧原子是最有可能與H2O分子形成氫鍵的位點，而第2個最有可能與H2O分子形成氫鍵的位點是AP的酚羥基，前者中H2O是質(zhì)子供體，而后者中H2O則是質(zhì)子受體.氫鍵的相互作用和結(jié)構(gòu)形變在復(fù)合物的相對穩(wěn)定性中均起作用，但前者起主要作用. AW6的相互作用能最大，表明它是最穩(wěn)定的復(fù)合物，其中分子間氫鍵（OH1W…O2A）的相互作用對復(fù)合物的穩(wěn)定性貢獻(xiàn)最大，而結(jié)構(gòu)形變的影響較弱.

需要指出的是，由于AP中存在多個氫鍵形成位點，而本研究中涉及的僅是AP單體與水分子以分子數(shù)量比例為1∶1形成的AP-H2O復(fù)合物.隨著H2O分子數(shù)目的增加，將會形成結(jié)構(gòu)構(gòu)象更為復(fù)雜的AP-H2O復(fù)合物.總之，H2O作為溶劑對AP的結(jié)構(gòu)和性能的影響相當(dāng)復(fù)雜，本研究僅是探討AP微溶劑化的第一步，希望能夠為進(jìn)一步研究AP在水溶液中的結(jié)構(gòu)提供重要信息.

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（責(zé)任編校 紀(jì)翠榮）

Theoretical study on the role of hydrogen bonds in acetaminophen-water complexes

YUAN Yuan，SUN Le，LI Yuying，WANG Xiaohong，HUANG Zhengguo
（a.College of Chemistry，b.Key Laboratory of Inorganic-Organic Hybrid Functional Materials Chemistry，Ministry of Education，c.Tianjin Key Laboratory of Structure and Performance for Functional Molecules，Tianjin Normal University，Tianjin 300387，China）

To learn the conformation of acetaminophen in water，six acetaminophen-water（AP-H2O）complexes formed by various types of hydrogen bonds（H-bonds）were characterized by geometries，energies，vibrational frequencies at the MP2/ 6-311++G（d，p）level.Natural bond orbital（NBO），quantum theory of atoms in molecules（QTAIM）analyses and the localized molecular orbital energy decomposition analysis（LMO-EDA）were performed to explore the nature of the hydrogen bonds in these complexes.The results showed that：（1）The intramolecular H-bond C8H8A…O2Aformed between the—CH and carbonyl oxygen atom of AP is retained in most of complexes；（2）The intermolecular H-bonds in AW1 and AW6 are stronger than the other intermolecular H-bonds；（3）The carbonyl oxygen atom of AP is the most likely site which can form H-bond with H2O molecule，and the second most likely site forming H-bond with H2O is the phenolic hydroxyl group of AP. Moreover，in the former case H-bonds are formed by the donation of proton from H2O to AP，while H2O acts as proton acceptor to form H-bond in the latter；（4）Both the hydrogen bonding interaction and structural deformation can determine the relative stabilities of AP-H2O complexes in some degrees，but the former had more important roles than the latter.

acetaminophen；complex；hydrogen bonding interaction；natural bond orbital（NBO）；quantum theory of atoms in molecules（QTAIM）

O64

A

1671-1114（2016）04-0039-06

2016-03-12

天津市自然科學(xué)基金資助項目（12JCYBJC13400）；天津市高等學(xué)校創(chuàng)新團(tuán)隊培養(yǎng)計劃資助項目（TD12-5038）.

原 媛（1991—），女，碩士研究生.

黃正國（1972—），男，副教授，主要從事計算化學(xué)方面的研究.