何首烏致肝損害相關文獻回顧性分析及其預防措施初探

王曉仙　鄢友娥

【摘 要】 目的：整理、分析何首烏及其制劑發(fā)生肝損害不良事件的相關用藥情況和影響因素，為提高臨床合理用藥水平及控制風險提供依據。方法：檢索文獻32篇，分類統(tǒng)計和案例分析何首烏致肝損害的原因。結果：何首烏致肝損害可能與其有毒成分、炮制工藝、患者肝酶缺陷或遺傳基因有關；同時，公眾對何首烏的不良反應缺乏認識、不了解生何首烏與制何首烏的功效區(qū)別也是其導致肝損害的重要因素。結論：加強何首烏臨床應用安全性的宣傳，醫(yī)師用藥前要加強問診，用藥過程中要注意控制用藥劑量和用藥時間，同時用藥前后必須進行肝功能檢測，以避免肝損害的發(fā)生。

【關鍵詞】 何首烏；肝損害；回顧性分析；預防措施

【中圖分類號】R285 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2016）20-0117-03

何首烏始載于《日華子本草》，作為補益藥廣泛用于臨床，為歷代醫(yī)家所推崇，后世本草很少關于其毒性的記載。2010版《中國藥典》一部收載的正品為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb的干燥塊根，因其炮制方法不同而有生何首烏和制何首烏之分，其功效也有所不同：生何首烏具有解毒、消癰、截瘧、潤腸通便等功效；制何首烏具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強筋骨、化濁降脂等功效。臨床應用中何首烏生品及炮制品的使用都非常廣泛。然而，自20世紀末期開始，國內外不斷出現(xiàn)由于服用何首烏或含何首烏制劑而導致肝損傷的不良反應報道[1-6] 。本文通過對這類文獻報道的病例進行回顧性分析，從而尋找用藥過程中引起何首烏致肝損害的風險因素，提出控制用藥風險、促進合理用藥的相關對策。

1 資料與方法

11 資料來源 以“何首烏 ”、“肝損害 ”為檢索詞，利用中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫、中國期刊全文數(shù)據庫及PubMed文獻檢索系統(tǒng)，檢索國內外有關何首烏不良反應病例的文獻共有32篇，報告病例124例，其中已剔除綜述性文獻、重復病例報告。

12 統(tǒng)計學方法 利用Excel表，進行頻數(shù)統(tǒng)計分析。

2 結果

21 資料分類 將收集到的案例資料按設定的內容進行分類統(tǒng)計。

22 數(shù)據分析 由表 1可知，案例中男性占435%，女性占565%，女性略多于男性；用藥劑型中制何首烏占32%，生何首烏占452%，首烏制劑則占到 516%，為致肝損害主要用藥劑型；發(fā)生肝損害的最小年齡為 5歲，最大為 72歲；服用劑量煎劑何首烏（包括生品及炮制品）在5～30g之間，有達 100g者，首烏制劑一般都按說明書劑量服用；發(fā)病的潛伏期一般為2周左右，最長的24周，最快的1h，此為急性肝中毒；痊愈時間一般都在1～3個月左右?？傮w來說，何首烏致肝損害的預后較好，基本在停藥后通過保肝治療都能轉歸，有些經隨訪數(shù)年一直很好。但有2例報告 70歲以上的患者在病程后期因合并癥死亡[7]。

23 典型案例

231 1例男性患者[8]，57歲，為治療“頭發(fā)早白”進食“生何首烏”后1h開始畏寒、發(fā)熱、惡心，嘔吐1 次，嘔吐后稍感舒服，休息后發(fā)熱、畏寒、惡心、嘔吐等不適消失，但出現(xiàn)全身乏力。入院前3d患者發(fā)現(xiàn)雙目黃、小便黃如濃茶。無煙、酒嗜好，無明確“肝病”病史及家族史。入院后化驗肝功能重度異常，診斷為急性黃疸型肝炎（中毒性）。予中西醫(yī)結合保肝治療20 余天，臨床癥狀、體征消失，肝功能基本恢復正常，出院。此案例是查閱到的文獻中造成肝損害潛伏期最短的，僅服用1h即出現(xiàn)相關癥狀。但是報道中關于患者的服用劑量及患者是否為過敏體質未有說明，造成急性肝損害的原因可能與患者對首烏的成分過敏所致。

232 1例男性患者[9]，45歲，因反復肝功異常4年，復發(fā)1個月入院治療。4年前因脫發(fā)、白發(fā)而服用生何首烏，每次100g，與雞蛋共蒸后同服。服用10d后出現(xiàn)乏力、納差、厭油、惡心、嘔吐，伴皮膚、鞏膜黃染，尿如濃茶，入醫(yī)院傳染科就診，診為：“藥物性肝炎”，治療1個月痊愈出院。3年前又因服用何首烏而出現(xiàn)類似癥狀，診斷及治療同前，痊愈出院。1年前因勞累、醉酒后又出現(xiàn)上述癥狀，治療1個月痊愈出院。1個月前，因睡眠不佳、乏力，再入院治療，給予保肝、對癥治療，20d后癥狀消失，肝功恢復正常出院。此案例的特點是該患者第一次服用何首烏致肝損害，治愈后并未引起重視，1年后又服用何首烏，再次出現(xiàn)肝損害。雖然兩次都治愈出院，但之后在并未服用何首烏的情況下，只要勞累就會出現(xiàn)肝功能異常的情況，這說明該患者多次超量服用何首烏已對肝造成了慢性損害。

233 1例15歲女性患者[10]，因治療白發(fā)而服用中藥首烏15g，每日 1次，水煎服，約 1月余。因納差、乏力、黃疸連續(xù) 1周入院，診斷為中藥首烏所致急性肝損害。該患者在保肝、解毒、降酶、退黃等綜合治療下，異常體征及肝功能均迅速好轉，并恢復至正常。患者述其父親及姑姑，亦曾治療白發(fā)而服用過首烏并出現(xiàn)過上述癥狀，但停用后自行緩解。

3 致肝損害的原因分析

目前對何首烏致肝損害的作用機制尚不明確，從報告案例的資料分析可能存在以下因素：

31 免疫損傷 用免疫損傷原因分析案例 231中的患者可能較為合適。特異性體質可使何首烏的成分或其代謝產物作為半抗原，與體內大分子載體結合，形成共價結合的全抗原，刺激機體產生相應的抗體，同時致敏機體，發(fā)生超敏反應而損害肝臟。這種肝臟代謝特異性反應，多為肝藥酶作用底物的機能異常，生成不正常的毒性代謝產物，或其生成量異常增加，由此而引發(fā)肝損害[6]。

32 超劑量和長期服用造成慢性肝損害 何首烏的主要成分為卵磷脂、羥基蒽醌衍生物（主要為大黃素、大黃酚、大黃酸）等，其所含的蒽醌類衍生物，對肝臟可能有一定毒性作用[2]。有試驗將相當于成人 20、50、100、200倍劑量的何首烏給大鼠灌服 3個月，結果大劑量組谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶顯著增高 （P<005），經光鏡、電鏡檢查顯示肝細胞腫脹、血竇充血、少量炎性細胞浸潤，病理切片顯示肝有不同程度的脂變性[4]。各劑量組給藥期間大鼠精神較差，進食量減少，體重增加較慢，停藥后癥狀均減輕或消失[4]。這表明何首烏長時間大劑量灌胃對大鼠肝臟有一定毒副作用，其結果也符合臨床有些患者由于長期服用何首烏制劑所出現(xiàn)的肝損害，見案例232。

33 遺傳多態(tài)性 由案例 233可見，患者可能存在遺傳性肝臟代謝酶缺陷，服用首烏則為引起肝損害的誘發(fā)因素。其父系家族都曾因服用首烏后出現(xiàn)肝功能異常的癥狀，由于及時停藥而恢復，說明遺傳性肝臟代謝酶缺陷會導致家族性的肝功能異常的連鎖反應[6]。

4 預防肝損害措施

何首烏致肝損害機理目前尚未明確，但現(xiàn)階段重視臨床警戒，可以有效避免其嚴重不良反應的發(fā)生。

41 重視用藥前的問診 何首烏致肝損害容易復發(fā)，從前面的案例可以發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)復發(fā)的患者第2次的潛伏期會縮短。為避免嚴重肝損害的發(fā)生，建議醫(yī)師對患者用藥前，問清患者是否服用過何首烏或其制劑、服用時間、有無肝功能異常等等。對有過肝損害的患者不要輕易用藥，一定要權衡利弊后再決定用藥。

42 加強用藥及預防宣傳 從發(fā)生的案例可知，患者服用生何首烏解決白發(fā)的問題或者用生何首烏泡酒補益身體，是因其對生、制何首烏的功效差別不甚了解。生何首烏的肝毒性比制何首烏大，生何首烏的主要功效是解毒、潤腸通便，制何首烏才有烏發(fā)、補益的功效。所以加強用藥宣傳非常重要。另外，還要加強肝損害的前兆癥狀宣傳，服用首烏及其制劑期間如出現(xiàn)胃脹、乏力、食欲缺乏、尿黃等癥狀要引起重視，應盡早到醫(yī)院檢查并停藥。在臨床應用中，要避免將對肝臟有影響的藥物與首烏合用，以減少肝臟的負擔，將危險降到最低。

43 控制用藥劑量和用藥時間 從表1可知，服用首烏制劑導致的肝損害最多為64例。含有何首烏的中成藥常用的有：首烏片、首烏丸、潤燥止癢膠囊、人參再造丸、再造生血片、安神補腦液、更年安片、養(yǎng)血生發(fā)膠囊、益氣養(yǎng)血口服液等。經查閱除潤燥止癢膠囊是同時含有生何首烏及制何首烏，其余入藥均為制何首烏。任何藥物都存在量變與質變的關系，長期大劑量應用，量的積累可使藥效變?yōu)槎拘?，即?2g的劑量也不可掉以輕心。建議臨床要控制使用劑量，并且服用一定療程后，需間斷性停藥，讓體內有一個代謝清洗恢復期，避免藥物蓄積引起不良反應。

44 重視用藥前后的肝功能檢查 通過何首烏致肝損害具有突發(fā)性和嚴重性。但藥物引發(fā)肝損害都有一定的潛伏期，對服用含何首烏制劑的患者，建議用藥前做肝功能檢測，服藥14d左右一定要再復查肝功能。服藥后再檢查肝功能，可以快速判斷患者是否屬于特異性體質，一旦發(fā)現(xiàn)肝酶異常就及時停藥，可以避免嚴重肝損害的發(fā)生。

總之，通過對何首烏致肝損害案例回顧分析，發(fā)現(xiàn)滋補中藥或中成藥，療效與毒性相輔相成。安全用藥的關鍵在于把握用藥的量和服用時間的度。

參考文獻

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（編輯：陶希睿）