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    IgG4相關(guān)性疾病累及肺臟一例

    2016-12-09 01:14:12蘇彥平盧春亞劉升云張國俊
    關(guān)鍵詞:縱膈漿細(xì)胞頸部

    桑 倩,蘇彥平,余 靜,盧春亞,張 磊,劉升云,張國俊#

    1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 鄭州 450052

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    IgG4相關(guān)性疾病累及肺臟一例

    桑 倩1),蘇彥平1),余 靜1),盧春亞1),張 磊2),劉升云2),張國俊1)#

    1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 鄭州 450052

    #通信作者,男,1966年10月生,博士,主任醫(yī)師,教授,研究方向:呼吸系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)與臨床,E-mail:zlgj-001@126.com

    IgG4相關(guān)性疾病;IgG4相關(guān)性肺疾病

    IgG4相關(guān)性疾病(IgG4 related disease,IgG4-RD)是一種免疫介導(dǎo)、以累及多臟器或組織、伴血清IgG4升高、組織IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤及纖維化為特點的慢性自身免疫性疾病[1],臨床譜廣泛,可累及肝、膽、腎、涎腺、淚腺、淋巴結(jié)、縱膈、腹膜后、甲狀腺、前列腺及肺等,其中肺臟受累較為罕見。IgG4相關(guān)性肺疾病(IgG4 related lung disease,IgG4-RLD)提出較晚,2004年Duvic和Desrame等[2]首次詳細(xì)報道了第一例IgG4-RD患者肺臟受累,相關(guān)的病案報道較少,我國目前對其認(rèn)識尚不足,極易造成漏診。現(xiàn)對河南省首例確診為IgG4-RLD的病例資料總結(jié)報道如下。

    1 臨床資料

    患者女,60歲,主因“反復(fù)咳嗽7月余”入院。7月余前出現(xiàn)咳嗽,呈陣發(fā)性,持續(xù)時間不等,晝重夜輕,遇冷空氣及刺激性氣味可誘發(fā)、加重,自行口服止咳藥物,效可,停藥后反復(fù);至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胸部CT示雙肺門并縱膈淋巴結(jié)腫大,雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影,雙肺紋理增粗;查纖維支氣管鏡示主支氣管軟骨環(huán)輪廓清楚,隆突嵴稍鈍,雙側(cè)主支氣管及各葉段支氣管黏膜紅腫增厚,管腔輕度狹窄;右上葉與右中間段分嵴處小結(jié)節(jié)活檢病理示黏膜慢性炎癥,刷片未見癌細(xì)胞。

    3個月前至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院,門診查肺功能示輕度阻塞性通氣功能障礙,肺彌散功能中度降低,肺泡彌散量正常,支氣管舒張試驗陰性,吸入萬托林氣霧劑后FEV1改善4.2%,F(xiàn)EV1絕對值增加60 mL,予以噻托溴銨粉吸入劑吸入及多索茶堿片、氨溴索片、莫西沙星片等口服,效差?;颊? a前發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫物后行“右側(cè)頸部腫物切除術(shù)”,術(shù)后病理示良性病變(未見病理單);半年前發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫物后再次行“左側(cè)頸部腫物切除術(shù)”,術(shù)后病理示良性病變(未見病理單)。既往“高血壓病”6年余,未用藥。體檢:雙側(cè)眼瞼未見腫塊,雙側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、雙腹股溝可觸及多發(fā)腫大淋巴結(jié),最大者約3 cm×2 cm,質(zhì)韌,活動度可,無壓痛,邊緣光滑;雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音;心、肝、脾未見異常。

    診治經(jīng)過:入院后查血常規(guī)白細(xì)胞6.7×1012L-1,紅細(xì)胞3.62×1012L-1,血紅蛋白93 g/L,血小板315×109L-1,尿常規(guī)紅細(xì)胞計數(shù)12 μL-1,肝功能總蛋白89.3 g/L,白蛋白29.7 g/L,球蛋白59.6 g/L;糞常規(guī),腎功能,電解質(zhì),血脂,凝血功能,心肌酶,BNP,傳染病四項,T-SPOT,抗ds-DNA,ENA多肽酶譜,ANCA四項,血清腫瘤標(biāo)志物(CA125、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CEA、AFP、NSE、CYFRA21-1)未見明顯異常,PCT為0.075 mg/L(參考值0.00~0.05 mg/L),RF 227.6 U/mL,ANA 141.5 IU/mL,血清IgG4濃度3.56 g/L,類風(fēng)濕全套等未見明顯異常。胸部CT(圖1)示:①雙肺散在磨玻璃樣改變并雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影,可見支氣管血管束征。②鎖骨上窩、縱膈、肺門及腋窩下多發(fā)腫大淋巴結(jié)。③肝囊腫,膽囊結(jié)石。全腹平掃+增強(qiáng)CT(圖2)示:肝胃間、腹膜后、雙側(cè)髂血管走行區(qū)及雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。彩超示:升主動脈增寬,左室舒張功能下降,甲狀腺右側(cè)葉低回聲結(jié)節(jié)(TI-RADS分級 3級),雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大,較大者位于鎖骨上,約26 mm×17 mm,髓質(zhì)消失,肝內(nèi)鈣化灶,膽囊多發(fā)結(jié)石。外院雙側(cè)頸部腫塊手術(shù)標(biāo)本病理會診(圖3)示:左、右側(cè)頸部結(jié)節(jié)符合慢性硬化性頜下腺炎。免疫組化IgG(+),IgG4(+)少量(計數(shù)約30個/HPF),IgG4/IgG約1(3~4),CD3(+),CD20(+),CD79a(+),CD38(+),CD138(+),Kappa(+),Lambda(+),κ/λ約13,Ki-67陽性率約40%。右肺結(jié)節(jié)穿刺活檢病理(圖4)示:肺組織間質(zhì)淋巴組織增生,以漿細(xì)胞增生為主,結(jié)合免疫組化,不除外漿細(xì)胞單克隆性增生,即漿細(xì)胞瘤,伴IgG4(+)的漿細(xì)胞增生(計數(shù)約50個/HPF);初步診斷:IgG4-RD(累及肺、涎腺、縱膈、腹膜后及多部位淺表淋巴結(jié))。再次請風(fēng)濕免疫科會診后予以口服強(qiáng)的松30 mg,1次/d及氨甲蝶呤、葉酸、碳酸鈣D3片治療,咳嗽較前明顯緩解,2周后復(fù)查彩超示雙頸部、腋窩等腫塊較前縮小,隨訪3個月復(fù)查胸腹部CT示肺內(nèi)結(jié)節(jié)、磨玻璃影消失,支氣管血管束征消失,肺門、縱膈、腹膜后、肝胃間等淋巴結(jié)均較前明顯縮小(圖5)。

    圖1 胸部CT

    圖2 全腹平掃+增強(qiáng)CT

    圖3 雙側(cè)頸部腫塊手術(shù)標(biāo)本病理表現(xiàn)

    圖4 右肺結(jié)節(jié)穿刺活檢病理表現(xiàn)

    圖5 3個月后復(fù)查影像學(xué)表現(xiàn)

    2 討論

    IgG4-RD是近年來引人關(guān)注的一種系統(tǒng)性硬化性疾病,臨床譜廣泛,可累及多個器官,也可單獨累及某一臟器,以肺外臟器受累為主,多系統(tǒng)受累較常見(>90%),其中胰腺最為常見,累及肺部比較少見,極易漏診、誤診。IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。Kawa等[3]對自身免疫性胰腺炎的研究顯示其主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類抗原的單倍型(HLA-DRB1*0405和DQB1*0401)的頻率高于健康人群。IgG4-RD患者血清中可檢測出多種抗體的存在,如抗乳鐵蛋白抗體、抗碳酸苷酶抗體和胰腺分泌性胰蛋白酶抑制劑抗體,這些抗體的存在可能與其發(fā)病相關(guān)[4]。

    IgG4-RD存在肺部受累由日本學(xué)者Hamano等于2001年首先提出,2004年由Duvic和Desrame等[2]首次詳細(xì)報道。2012年日本學(xué)者曾估計IgG4-RD肺受累發(fā)生率為14%~54%,IgG4-RLD發(fā)病率為(0.28~1.28)/10萬[5]。IgG4-RLD多見于中老年男性,呼吸道癥狀不典型,包括咳嗽(干咳多見)、活動后氣促[6],部分伴發(fā)熱、咯血[7],也有無癥狀的報道。IgG4-RLD的胸部影像學(xué)表現(xiàn)多樣,Inoue等[8]依據(jù)胸部CT表現(xiàn)將其分為實性結(jié)節(jié)型、圓形磨玻璃影型、支氣管血管束型及肺泡間質(zhì)型;SUN等[7]提出了肺實變伴支氣管充氣征這一新的CT表現(xiàn)分型。此次報道的患者影像學(xué)表現(xiàn)具有結(jié)節(jié)影、磨玻璃影和支氣管血管束型的特點。另外,除了這些典型表現(xiàn),還可有縱膈肺門淋巴結(jié)腫大或合并胸腔積液等。該病有時可累及胸膜或與肺惡性腫瘤同時存在,對病變組織進(jìn)行IgG4免疫組化染色是確診的關(guān)鍵[1]。

    該病目前尚無完全統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2012 年日本發(fā)表了IgG4-RD綜合分類標(biāo)準(zhǔn)[9]:①一個或多個器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現(xiàn)。②血清IgG4濃度≥1 350 mg/L。③組織病理學(xué)表現(xiàn)為顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤和纖維化;IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(IgG4/IgG>40%,且IgG4陽性漿細(xì)胞>10個/HPF)。符合全部3條者為確定診斷,符合第1和第3條者為疑似診斷,符合第1和第2條者為可能診斷。2012年5月國際病理學(xué)界發(fā)表了IgG4-RD病理表現(xiàn)的診斷共識[10]:①診斷主要依賴其組織病理學(xué)特征,其次是組織內(nèi)IgG4陽性細(xì)胞計數(shù)及IgG4/IgG。②IgG4組織病理特征包括以下3個方面,大量淋巴漿細(xì)胞浸潤,纖維化、特征性的形態(tài)為席紋狀,閉塞性靜脈炎。2015年IgG4-RD國際指南提出:對IgG4-RD最準(zhǔn)確的評價是基于全面臨床病史、體格檢查、相應(yīng)實驗室檢查、影像學(xué)檢查及病理組織學(xué)改變,尤其是病理組織學(xué)改變,在組織學(xué)改變基礎(chǔ)上的IgG與IgG4免疫組化染色對IgG4-RD診斷的確立有重要意義[11-12]。該例患者符合上述3條,為確定診斷。

    目前該病尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是該病的一線治療方案[13],用藥數(shù)周或數(shù)月后影像學(xué)檢查可見病變明顯吸收,這也是該病的一個主要特點,長期維持用藥可改善患者預(yù)后并降低復(fù)發(fā)率,推薦起始劑量為0.6~1.0 mg·kg-1·d-1,維持2~4周,3~6個月后逐漸減量至2.5~5.0 mg/d維持,并可依據(jù)病情加用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等。該例患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素加氨甲蝶呤治療,2周后咳嗽完全緩解,3個月后復(fù)查影像學(xué)示病變明顯吸收。

    總之,IgG4-RLD為良性病變,但目前我國尤其是我省,對此疾病的認(rèn)識不足,導(dǎo)致此類疾病在臨床診治過程中多被漏診、誤診。該例患者經(jīng)過2次手術(shù)、2次活檢,多次與病理科溝通才最終確診,這也是河南省第一例確診的IgG4-RD病例。隨著今后對于IgG4-RD及IgG4-RLD的研究深入,關(guān)于IgG4-RLD的病例報道會越來越多,其發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)治療方案也會有進(jìn)一步的研究。

    [1]張穎健,趙金霞,劉蕊,等.肺受累的IgG4相關(guān)硬化性疾病1例[J].北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2012,44(2):311

    [2]DUVIC C,DESRAME J,LéVQUE C,et al.Retroperitoneal fibrosis, sclerosing pancreatitis and bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia[J].Nephrol Dial Transplant,2004,19(9):2397

    [3]KAWA S,OTA M,YOSHIZAWA K,et al.HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population[J].Gastroenterology,2002,122(5):1264

    [4]GUARNERI F,GUARNERI C,BENVENGA S.Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis: role of carbonic anhydrase via molecular mimicry[J].J Cell Mol Med,2005,9(3):741

    [5]RYU JH,SEKIGUCHI H,YI ES.Pulmonary manifestations of immunoglobulin G4-related sclerosing disease[J].Eur Respir,2012,39(1):180

    [6]汪金林,王璐琳,方瑩,等.單純肺部受累的IgG4相關(guān)性肺疾病一例[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2014,37(9):709

    [7]SUN X, LIU H, FENG R,et al.Biopsy-proven IgG4-related lung disease[J].BMC Pulm Med,2016,16:20

    [8]INOUE D,ZEN Y,ABO H,et al.Immunoglobulin G4-related lung disease:CT findings with pathologic correlations[J].Radiology,2009,251(1):260

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    [11]KAMISAWA T,ZEN Y,PILLAI S,et al.IgG4-related disease[J].Lancet,2015,385(9976):1460

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    [13]孫瑋,董凌莉,高榮芬,等.IgG4相關(guān)性疾病[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2012,16(12):835

    (2016-01-27收稿 責(zé)任編輯王 曼)

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