循環(huán)miRNA用于乳腺癌早期診斷的meta分析*

杜紅梅,張玉超,李 靜,邢金芳,榮守華,田 遠(yuǎn),李君芳,馬嘯天,賈莉婷

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 鄭州 450052

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循環(huán)miRNA用于乳腺癌早期診斷的meta分析*

杜紅梅,張玉超,李 靜,邢金芳,榮守華,田 遠(yuǎn),李君芳,馬嘯天,賈莉婷#

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 鄭州 450052

#通信作者，女，1958年11月生，本科，教授，主任技師，研究方向：臨床免疫學(xué)，E-mail：jialt@163.com

循環(huán)miRNA;乳腺癌;meta分析

目的：評(píng)價(jià)循環(huán)miRNA在乳腺癌早期診斷的作用，為推廣循環(huán)miRNA在臨床的廣泛應(yīng)用提供依據(jù)。方法：計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Medline、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)中2008年1月至2015年5月關(guān)于循環(huán)miRNA用于乳腺癌早期診斷的臨床研究。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，將最終納入文獻(xiàn)歸類(lèi)整理，提取原始有效數(shù)據(jù)后進(jìn)行匯總，利用Med-Disc 1.4進(jìn)行meta分析。結(jié)果：共納入20篇相關(guān)臨床研究，24個(gè)獨(dú)立的病例對(duì)照研究，其中包含乳腺癌患者2 030例，健康對(duì)照組1 318例。各研究之間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并靈敏度、特異度分析。循環(huán)miRNA用于早期診斷乳腺癌的合并靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷優(yōu)勢(shì)比、曲線(xiàn)下面積(AUC)及其95%CI分別為0.79(0.78～0.81)、0.81(0.88～0.83)、5.06(3.55～7.22)、0.21(0.16～0.27)、29.80(16.74～53.02)、0.907 5。亞組分析表明，以血清為標(biāo)本檢測(cè)循環(huán)miRNA，診斷優(yōu)勢(shì)比較以血漿為標(biāo)本高54.9%；聯(lián)合檢測(cè)循環(huán)miRNA較檢測(cè)單個(gè)miRNA的診斷優(yōu)勢(shì)比高42.5%。結(jié)論：循環(huán)miRNA可以作為腫瘤標(biāo)志物用于乳腺癌的早期診斷，以血清為標(biāo)本，聯(lián)合檢測(cè)循環(huán)miRNA具有更強(qiáng)的檢驗(yàn)功效。

乳腺癌是最常見(jiàn)導(dǎo)致女性病死的惡性腫瘤之一[1]。對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行早期篩選至關(guān)重要?，F(xiàn)有檢查手段各有利弊[2]。利用血清學(xué)檢測(cè)篩選乳腺癌具有簡(jiǎn)單、方便、價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)，是臨床常用的乳腺癌篩選手段，但是此類(lèi)指標(biāo)靈敏度低、特異性弱。因此發(fā)現(xiàn)新的高靈敏度、高特異性的血清學(xué)篩查指標(biāo)具有重要臨床意義。miRNAs是一組長(zhǎng)度為20～24個(gè)核苷酸的序列，主要通過(guò)結(jié)合目的基因的3’非編碼區(qū)(3’UTR)，抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄[3]。Mitchell等[4]首次證實(shí)了血清miRNA可以用于腫瘤檢測(cè)，并證明miR-141是前列腺癌特異性miRNA。近來(lái)已有大量文獻(xiàn)報(bào)道血清或血漿中miRNA(循環(huán)miRNA)表達(dá)譜與乳腺癌的相關(guān)性，表明循環(huán)miRNA可作為腫瘤標(biāo)志物用于乳腺癌的早期篩查，且靈敏度高、特異性強(qiáng)。盡管如此，各研究之間存在miRNA譜不同、檢測(cè)方法不用、樣本數(shù)量不同、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同等差異，這些差異阻礙了循環(huán)miRNA在臨床的應(yīng)用。該研究利用meta分析匯合相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)循環(huán)miRNA在早期診斷乳腺癌的作用進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為乳腺癌的早期診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略：“乳腺癌”或“乳腺腫瘤”和“血清miRNA”或“血漿miRNA”或“循環(huán)miRNA”和“診斷”；在PubMed、Embase、Medline等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索：“breast cancer”或“breast tumor”或“breast neoplasm”和“serummiRNA”或“plasma miRNA”或“circulating miRNA”和“diagnosis”。檢索時(shí)間為2008年1月至2015年5月。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn): ①檢測(cè)對(duì)象為血清miRNA、血漿miRNA、循環(huán)miRNA。②研究對(duì)象為臨床確診的乳腺癌患者和健康對(duì)照。③文獻(xiàn)中提到miRNA用于診斷乳腺癌。可提取到樣本數(shù)量、靈敏度、特異度、真陽(yáng)性(TP)、假陽(yáng)性(FP)、真陰性(TN)和假陰性(FN)等數(shù)據(jù)。④文獻(xiàn)能獲取全文，文獻(xiàn)語(yǔ)言為中文或英語(yǔ)。排除標(biāo)準(zhǔn): ①文獻(xiàn)類(lèi)型為綜述、meta分析。②檢索到的重復(fù)的文獻(xiàn)。③檢測(cè)對(duì)象為組織中或其他體液中miNRA。④低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名工作人員分別根據(jù)既定檢索策略以及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選相關(guān)文獻(xiàn)。另兩名工作人員分別提取相關(guān)數(shù)據(jù)，包括靈敏度、特異性、TP、FP、TN、FN、曲線(xiàn)下面積(AUC)、樣本數(shù)量、病例以及健康對(duì)照年齡等，如遇分歧討論解決。對(duì)最終納入meta分析的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)工具為QUADAS-2[5]。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括偏倚風(fēng)險(xiǎn)，適用性評(píng)估等。文獻(xiàn)報(bào)道兩個(gè)獨(dú)立病例對(duì)照研究的，按兩個(gè)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用Revman 5.3對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，利用Meta-Disc 1.4 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析和異質(zhì)性分析。如納入分析的文獻(xiàn)存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并靈敏度、特異度。計(jì)算合并靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷優(yōu)勢(shì)比，繪制ROC曲線(xiàn)并計(jì)算AUC，根據(jù)AUC、診斷優(yōu)勢(shì)比判斷miRNA用于診斷乳腺癌的價(jià)值。利用Stata 12.0軟件和Deeks’漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索流程見(jiàn)圖1。最終共納入文獻(xiàn)20篇[6-25]，病例對(duì)照研究24個(gè)，研究對(duì)象包括乳腺癌患者2 030例，健康對(duì)照1 318例。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 20篇文獻(xiàn)基

本特征見(jiàn)表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具為QUADAS-2，該評(píng)價(jià)工具把納入文獻(xiàn)的病例選擇、檢測(cè)指標(biāo)、參考標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)流程等按偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分為高、低、不清楚，按實(shí)用性關(guān)注程度分為高、低、不清楚。

圖1 meta分析文獻(xiàn)檢索流程圖表1 納入meta分析的文獻(xiàn)特征匯總

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 合并靈敏度及特異度分析 各研究之間靈敏度I2=91.5%，特異度I2=89.9%，診斷優(yōu)勢(shì)比I2=91.4%，存在顯著異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并靈敏度、特異度。合并靈敏度(95%CI)0.79(0.78～0.81)，合并特異度(95%CI)為0.81(0.88～0.83)，診斷優(yōu)勢(shì)比(95%CI)為29.80(16.74～53.02)，陽(yáng)性似然比(95%CI)為5.06(3.55～7.22)，陰性似然比(95%CI)為0.21(0.16～0.27)，AUC為0.907 5。與Liu等[26]和Cui等[27]完成的meta分析結(jié)果相近，表明循環(huán)miRNA對(duì)于早期診斷乳腺癌有較強(qiáng)的功效(圖2)。

圖2 循環(huán)miRNA用于診斷乳腺癌的合并靈敏度和特異度的meta分析

2.3.2 亞組分析 考慮到種族、檢測(cè)miRNA個(gè)數(shù)、標(biāo)本類(lèi)型等為異質(zhì)性存在的可能原因。亞組分析表明，以血清為標(biāo)本檢測(cè)循環(huán)miRNA，DOR較以血漿為標(biāo)高54.9%；聯(lián)合檢測(cè)循環(huán)miRNA較檢測(cè)單個(gè)miRNA的DOR高42.5%(表2)。

表2 循環(huán)miRNA診斷乳腺癌meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖斜率系數(shù)P值為0.20，表明不存在發(fā)表偏倚，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 所納入20篇文獻(xiàn)Deeks’漏斗圖分析

3 討論

在中國(guó)，女性乳腺癌發(fā)病率和病死率在全球處于比較低的水平，但是病死率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。據(jù)IARC預(yù)計(jì)，在2030年我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病數(shù)可達(dá)到23.4萬(wàn)例，因乳腺癌死亡7.0萬(wàn)例。對(duì)乳腺癌進(jìn)行早期診斷可使患者得到即使處理，提高患者5 a生存率，降低乳腺癌病死率，明顯改善患者生存質(zhì)量。張建新等[28]總結(jié)乳腺癌早期診斷的技術(shù)主要有乳腺X線(xiàn)鉬靶攝影、超聲檢查、核磁共振成像技術(shù)、核素顯像檢查、乳頭溢液檢查、分子生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)診斷。上述診斷技術(shù)適用于對(duì)疑似病例的確診，但是考慮到放射性、高成本，并不是十分理想的早期診斷方法。血清學(xué)標(biāo)志物如糖類(lèi)抗原CA153，癌胚抗原(CEA)等，雖然具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)放射性且價(jià)格低廉的特點(diǎn)，但是此方法靈敏度和特異度均較低，不適用于乳腺癌的早期診斷[21]。腰利云等[29]完成的聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物對(duì)乳腺癌診斷價(jià)值的meta分析表明，在早期診斷乳腺癌時(shí)，應(yīng)將血清腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125、CEA與傳統(tǒng)的影像學(xué)檢測(cè)和組織細(xì)胞病理檢查結(jié)果綜合分析判斷。

已有文獻(xiàn)[4]報(bào)道，miRNA可以穩(wěn)定存在于組織和血液中，可以耐受極限條件而不被降解，是miRNA作為循環(huán)標(biāo)志物的重要條件之一。該meta分析共納入20篇文獻(xiàn)，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，循環(huán)miRNA在早期診斷乳腺癌時(shí)，合并后靈敏度和特異度分別達(dá)到0.79(95%CI為0.78～0.81)和0.81(95%CI為0.88～0.83)，合并后診斷優(yōu)勢(shì)比和AUC分別為29.80(95%CI為16.74～53.02)和0.907 5，與單獨(dú)檢測(cè)CA153相比顯示出較強(qiáng)的診斷能力。有研究[29]發(fā)現(xiàn)合并后DOR和AUC均低于CA153、CA153和CEA聯(lián)合檢測(cè)的結(jié)果，這可能與納入文獻(xiàn)的不同、檢測(cè)指標(biāo)不同、檢測(cè)方法不同等有關(guān)。

檢索時(shí)間為2008年1月至2015年5月，主要原因是Mitchell等[4]最早提出利用血液miRNA輔助診斷前列腺癌，這是循環(huán)miRNA用于輔助癌癥診斷最早的研究，該研究發(fā)表時(shí)間為2008年7月，因此關(guān)于循環(huán)miRNA用于乳腺癌的診斷的研究應(yīng)該是發(fā)表在2008年以后的。

作者在meta分析同時(shí)進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果表明，以血清(AUC 0.911 9)為檢測(cè)標(biāo)本，聯(lián)合檢測(cè)循環(huán)miRNA(AUC 0.879 4)，在非亞洲人群(AUC 0.899 5)乳腺癌的早期診斷中發(fā)揮更為強(qiáng)效的作用。同時(shí)從NLR結(jié)果可以看出，上述三組前者在從陰性結(jié)果中排除乳腺癌患者中更有優(yōu)勢(shì)。

該meta分析的不足之處如下：①納入分析的20篇文獻(xiàn)中，有24份病例對(duì)照研究，40多種循環(huán)miRNA，尚未有公認(rèn)的循環(huán)miRNA用于乳腺癌早期診斷。②可能會(huì)未檢索到未發(fā)表論文、學(xué)術(shù)會(huì)議和書(shū)籍等，導(dǎo)致數(shù)據(jù)的丟失。③閾值效應(yīng)的存在。

總之，作者發(fā)現(xiàn)循環(huán)miRNA在乳腺癌的早期診斷中顯示了巨大的優(yōu)勢(shì)，此方法不僅靈敏度高、特異性強(qiáng)，而且具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)放射風(fēng)險(xiǎn)，具有臨床推廣的必要。但是考慮到本meta分析的不足之處以及現(xiàn)階段循環(huán)miRNA檢測(cè)的缺陷，今后研究者有必要發(fā)現(xiàn)新的定量檢測(cè)循環(huán)miRNA簡(jiǎn)便方法，同時(shí)臨床仍需進(jìn)行高質(zhì)量的病例對(duì)照研究，以推廣循環(huán)miRNA在早期診斷乳腺癌中的作用。

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(2016-01-30收稿 責(zé)任編輯李沛寰)

Meta analysis of role of circulating miRNA in early diagnosis of breast cancer

DUHongmei，ZHANGYuchao，LIJing,XINGJinfang，RONGShouhua，TIANYuan，LIJunfang，MAXiaotian，JIALiting

ClinicalLaboratory,theThirdAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

circulating miRNA;breast cancer;meta analysis

Aim: To evaluate the role of circulating miRNA in the early diagnosis of breast cancer, and provide basis for its extensively clinical application. Methods: We got retrieval paper through the Pubmed, Medline, Embase, CNKI et al,and the interval time of retrieval paper was from May 2008 to Jun 2015. According to the inclusive and exclusive rules, papers were selected. Then we extracted original data from the included papers and performed meta-analysis by Med-Disc1.4. Results: Twenty papers with 24 clinical studies, which included 2 030 breast cancer patients and 1 318 health controls. The pooled sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, negative likelihood ratio, diagnostic odds ratio and area under the curve were 0.79(95%CI0.78-0.81),0.81(95%CI0.880-0.83),5.06(95%CI3.55-7.22),0.21(95%CI0.16-0.27),29.80(95%CI16.74-53.02),0.907 5, respectively. By subgroup analysis, we found that DOR was 54.9% higher than plasma sample when detecting circulating miRNA via serum sample; Single circulating miRNA yielded a 42.5% lower DOR than multiple circulating miRNA did.Conclusion: Circulating miRNA would be a better tumor biomarker for early diagnosis of breast cancer.Serum sample and multiple miRNA detection yield a better diagnostic performance.

10.13705/j.issn.1671-6825.2016.06.016

*河南省衛(wèi)生廳科技攻關(guān)項(xiàng)目 201203050；河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目 14A320036；河南省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究計(jì)劃 2012；2013

R737

發(fā)表年份國(guó)家種族樣本量病例對(duì)照中位年齡病例對(duì)照miRNA譜樣本類(lèi)型檢測(cè)方法McdermottAM2014愛(ài)爾蘭高加索人444659.8644.21miR-29a,-181a,-656不明確RT-PCRWangB2012中國(guó)亞洲人50395353miR-21血清RT-PCREichelserC2013德國(guó)高加索人120406565miR-34a,-93,-373血清RT-PCR32406565miR-17,-155血清RT-PCRMadhavanD2012德國(guó)高加索人6176未知未知miR-14,-200a,-200b,-200c,-203,-210,-375,-801血清RT-PCR7276未知未知miR-200c,-210,-801血清RT-PCRNgEK2013中國(guó)亞洲人1701006061miR-145,-451血漿RT-PCR70506061miR-145,-451血漿RT-PCRMar-AguilarF2013墨西哥高加索人6110未知未知miR-10b,-21,-125b,-145,-155,-191,-382血清RT-PCRZhaoFL2012中國(guó)亞洲人122595250miR-10b血清RT-PCRZhaoFL2014中國(guó)亞洲人20110250.6046.32miR-195血清RT-PCRHeneghanHM2010愛(ài)爾蘭高加索人8344未知未知miR-195,let-7a不明確RT-PCRGaoJ2013中國(guó)亞洲人895550.3850.38miR-181a血清RT-PCRCukK2013德國(guó)高加索人127805555miR-148b,-409-3p,-801血清RT-PCRGuoLJ2012中國(guó)亞洲人152755650miR-181a血清RT-PCRSchrauderMG2012德國(guó)高加索人485761.961.9240miRNAs不明確RT-PCRShakerO2015埃及阿拉伯人10030未知未知miR-29b-2,-155,-197,-205血清RT-PCRWuQ2012中國(guó)亞洲人50505553miR-103,-23a,-29a,-222,-23b,-24,-25,-BS1血清RT-PCR曾瑞超2014中國(guó)亞洲人6264未知未知miR-30a血漿RT-PCRAsagaS2010美國(guó)高加索人4010未知未知miR-21血清RT-PCR-DSSunY2012中國(guó)亞洲人103555351miR-155血清RT-PCR李振風(fēng)2013中國(guó)亞洲人49365252miR-21,-195,-222,-205血漿RT-PCRHuZ2012中國(guó)亞洲人4848未知未知miR-16,-25,-222,-324-3p血清RT-PCR7676未知未知miR-16,-25,-222,-324-3p血清RT-PCR