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    兒童皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤并發(fā)噬血細胞綜合征一例

    2016-12-06 08:10:57唐金玲湯建萍陳衛(wèi)堅
    實用皮膚病學(xué)雜志 2016年1期
    關(guān)鍵詞:膜炎潑尼松血細胞

    唐金玲,湯建萍,韋 祝,陳衛(wèi)堅,陳 蓉

    ? 病例報告 ?

    兒童皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤并發(fā)噬血細胞綜合征一例

    唐金玲,湯建萍,韋祝,陳衛(wèi)堅,陳蓉

    淋巴瘤,T細胞,皮下脂膜炎樣;噬血細胞綜合征;EB病毒

    皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma,SPTCL)是一種原發(fā)于皮膚的外周T細胞淋巴瘤,主要累及皮下脂肪組織。本病臨床少見,常伴噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS),預(yù)后差。筆者收治1例長期隨訪的皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤并先后兩次在EB病毒感染活動期出現(xiàn)噬血細胞綜合征的患者,現(xiàn)報告如下。

    臨床資料

    患兒,女,6歲。主因間歇性皮膚結(jié)節(jié)、斑塊伴間斷發(fā)熱5年零6個月,于2009年6月—2014年10月先后8次入院治療?;純?月齡時,因全身多處皮膚結(jié)節(jié)、斑塊2個月,間斷發(fā)熱1個月首次就診。家長代訴患兒從6月齡起雙臀部出現(xiàn)皮膚紫紅色結(jié)節(jié)和斑塊,無痛癢,觸之大小,深淺不一,表面皮溫高,無化膿;逐漸累及雙側(cè)腹股溝、大腿根部、腹壁;7月齡起出現(xiàn)間歇性高熱,起初間隔5~6 d發(fā)熱1次,入院前1周每天發(fā)熱1~2次,最高39.7℃。首次系統(tǒng)查體:雙側(cè)頸部、腋窩及腹股溝約十數(shù)個增大淺表淋巴結(jié),肝肋下1指余,脾肋下1指;雙臀部、雙側(cè)腹股溝、大腿根部及腹壁皮膚可見大量紫紅色結(jié)節(jié)和斑塊,約4 cm×5 cm×2 cm至成人手掌大小,質(zhì)中。右腹壁斑塊組織病理示:真皮淺層少量淋巴細胞浸潤,皮下纖維組織明顯增生,可見兩處小灶性脂肪組織中淋巴細胞、組織細胞浸潤,未見異形性。免疫組化染色:CD20、CD43、CD45RO、CD68均(+)、Ki-67(-)。初步診斷:結(jié)節(jié)性發(fā)熱性非化膿性脂膜炎。予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針20 mg每日1次靜脈滴注、多磺酸黏多糖乳膏及積雪苷霜外用等,治療后皮損好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)醋酸潑尼松20 mg每日1次口服,但皮膚結(jié)節(jié)及斑塊曾多次復(fù)發(fā),且伴有間斷發(fā)熱。至外院皮膚科及兒科多次治療,曾在外院行皮膚組織病理檢查及肝穿刺活檢,均診斷為結(jié)節(jié)性發(fā)熱性非化膿性脂膜炎,使用醋酸潑尼松等治療后皮損全部消退。

    4歲時,患兒臀部再次出現(xiàn)紫紅色斑塊,質(zhì)韌,且斑塊基礎(chǔ)上出現(xiàn)紅色丘疹及皸裂。外院給予葉酸片、醋酸潑尼松等治療(具體用量不清),斑塊變軟但面積擴大;2個月后右側(cè)大陰唇出現(xiàn)類似斑塊并伴高熱,體溫最高40.5℃。4歲2個月齡時第2次入院。系統(tǒng)查體:體溫39℃,體重15 kg,一般情況好,右側(cè)腹股溝淺表淋巴結(jié)增大至黃豆或蠶豆大小,呈串珠樣分布;肝肋下一指余,脾肋下一指余。右側(cè)臀部可見9 cm×9 cm×3 cm大小的浸潤性紫紅色斑塊,上有丘疹、脫屑、皸裂及色素沉著;右側(cè)大陰唇可見3 cm×3 cm× 1.5 cm大小的膚色斑塊,質(zhì)中。實驗室檢查:血常規(guī)白細胞2.57×109/L[正常值(8~10)×109/L],中性粒細胞0.52×109/L[(4~7)×109/L],血紅蛋白90 g/L(120~140 g/L),血小板75×109/L[(100~300)×109/L];血涂片:中性粒細胞比值0.15(0.5~0.7),淋巴細胞比值0.73(0.2~0.4),未見異形淋巴細胞;糞尿常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能正常;肝功能:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶53.66 U/L(10~40 U/L),天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶104.78 U/L(10~40 U/L);乳酸脫氫酶1647.9 IU/L(100~240 IU/L);三酰甘油2.41 mmol/L(0.56~1.7 mmol/L),膽固醇3.86 mmol/L(2.34~3.38 mmol/L);血清鐵蛋白>1 500 μg/L(兒童23.9~336.2 μg/L);自然殺傷(NK)細胞0.66%(2~5歲4%~23%);EB病毒抗體4項:CA-IgG、CA-IgM、NA-IgG均(+),EA-IgG(-);EBV-DNA熒光定量4.04×105拷貝/ml(0~5 000拷貝/ml);免疫全套:IgG及IgA升高;C4 0.39 g/L(0.16~0.38 g/L),C3正常;C反應(yīng)蛋白升高。臀部皮損組織病理:表皮輕度角化過度,真皮淺層水腫,散在淋巴細胞浸潤,皮下纖維組織明顯增生,皮下脂肪組織中可見較多淋巴細胞、組織細胞浸潤,淋巴細胞增生活躍,有異形性,部分組織細胞有吞噬現(xiàn)象(圖1)。免疫組化染色:CD3、CD8、CD34、CD43、CD45RO、CD68、細胞毒顆粒相關(guān)蛋白(TIA-1)均陽性,CD4、CD20、CD56、PAX-5、S100均陰性,Ki-67(約50%+)。骨髓涂片:骨髓增生活躍,粒系增生減低,紅系增生明顯活躍,可見網(wǎng)狀細胞和吞噬型網(wǎng)狀細胞,血小板散在分布;未見腫瘤細胞(圖2a-2c)。皮膚組織病理檢查術(shù)及骨髓穿刺術(shù)后,傷口反復(fù)出血難愈。血小板75×109/L,血漿纖維蛋白原(FIB)0.73 g/L(1.7~4.5 g/L);D-二聚體2.02 mg/L(0~0.5 mg/L),纖維蛋白原降解產(chǎn)物150.6 mg/L(0~5 mg/L)。診斷:①SPTCL;②HPS(診斷依據(jù):發(fā)熱,脾大,血液學(xué)兩系改變:血小板<100×109/L,中性粒細胞<1.0×109/L;低纖維蛋白原血癥:FIB≤1.5 g/L;NK細胞活性降低;血清鐵蛋白≥500 μg/L;骨髓中噬血細胞現(xiàn)象,無惡性腫瘤的證據(jù)。)③EB病毒(EBV)感染。予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針40 mg每日1次靜脈滴注,28 d后減至30 mg每日1次靜脈滴注;薄芝糖肽、復(fù)方甘草酸苷靜脈滴注,多磺酸黏多糖乳膏外用,多次輸注血漿及護肝、護胃、止血對癥支持治療,靜脈注射人免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)連用3 d,更昔洛韋、重組人干擾素γ粉針抗病毒,頭孢曲松鈉預(yù)防感染,脾氨肽口服。治療6 d后無發(fā)熱,10 d后右側(cè)大陰唇斑塊消退,1個月后臀部斑塊全部消退,僅遺留色素沉著;復(fù)查血常規(guī)、凝血全套、肝功能、乳酸脫氫酶、鐵蛋白恢復(fù)正常,骨髓片無吞噬細胞;NK細胞恢復(fù)至2.93%;肝肋下15 mm,脾肋下16 mm,較前稍縮小。出院后重組人干擾素γ粉針每日1次肌內(nèi)注射,共1個月,醋酸潑尼松25 mg每日1次口服、轉(zhuǎn)移因子口服液及復(fù)方甘草酸苷維持。后每月復(fù)診,無不適,未復(fù)發(fā),醋酸潑尼松逐漸減至10 mg/d,復(fù)查EBVDNA值逐漸下降至5000拷貝/ml。

    4歲6個月齡時曾因免疫球蛋白降低,第3次入院輸注人丙種球蛋白。5歲時,左大腿出現(xiàn)約拇指大小結(jié)節(jié),輕壓痛,第4次住院(醋酸潑尼松已減至2.5 mg/d)。復(fù)查EBV-DNA值再次升高至1.1×105拷貝/ml,診斷:①SPTCL;②慢性活動性EB病毒感染(CAEBV)。予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針40 mg每日1次靜脈滴注、重組人干擾素α-1b粉針、靜脈注射人丙種球蛋白等治療,出院時腫塊縮小,醋酸潑尼松40 mg/d口服。復(fù)診患兒無不適,醋酸潑尼松由40 mg/d逐漸減為隔天25 mg,腫塊漸消退,EBV-DNA值逐漸下降至6 220拷貝/ml。

    圖1 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤并發(fā)噬血細胞綜合征患兒皮損組織病理(HE染色)

    5歲5個月齡時因單個腫塊復(fù)發(fā)第5次住院,醋酸潑尼松片再次加量,患兒開始出現(xiàn)向心性肥胖,皮膚多毛。5歲10個月齡時因出現(xiàn)高熱、多汗而住院。出院后不久因再次發(fā)熱于5歲11個月齡時第7次住院。系統(tǒng)查體:體溫38.6℃,身高106 cm,體重29 kg;精神好,神志清楚,體型肥胖,滿月臉、水牛背,雙臀皮膚組織肥厚上翹;額、軀干可見較多毳毛,全身淺表淋巴結(jié)無增大,全身無結(jié)節(jié)及斑塊;咽部黏膜稍充血,扁桃體無腫大;雙肺呼吸音清;腹膨隆,肝肋下可捫及約3指,脾肋下可捫及約2指。實驗室檢查:血常規(guī)白細胞0.48×109/L,中性粒細胞0.21× 109/L, 血紅蛋白88 g/L,血小板92×109/L;糞尿常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能正常;肝功能:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶111 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶159 U/L;乳酸脫氫酶1616.0 IU/L;三酰甘油7.28 mmol/L,膽固醇9.29 mmol/L;血清鐵蛋白>1 500 μg/L; EB病毒抗體4項:CA-IgG、CA-IgM、NA-IgG均(+),EA-IgG(-);EBV-DNA熒光定量2.22×104拷貝/ml;血漿纖維蛋白原0.6 g/L;彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)全套:抗凝血酶Ⅲ137%(80%~120%),D-二聚體1.18 mg/L,纖維蛋白原降解產(chǎn)物57.95 mg/L,均升高;免疫全套:IgG及IgA升高;C3、C4正常;血乳酸4.42 mmol/L(0.5~2.0 mmol/L),N-末端腦鈉素原256 ng/L(0~236 ng/L),CRP 48.60 mg/L(0~8 mg/L),血培養(yǎng)陰性。腰穿腦脊液:壓力10 cm H2O,微濁,潘氏試驗弱陽性;細胞總數(shù)6 000×106/L[(0~15)×106/L],白細胞20×106/L[(0~10)×106/L],乳酸脫氫酶58.60 IU/L(3~40 IU/L),未見腫瘤細胞,腦脊液細菌培養(yǎng)陰性。心電圖:竇性心律不齊,左室電壓偏高,ST段下移。胸部X線片:心影稍大。心臟超聲正常。腹部及腹膜后超聲:肝脾大,肝實質(zhì)回聲增強。頭部磁共振成像(MRI)平掃未見異常。骨髓:骨髓增生活躍,紅系增生明顯活躍,可見網(wǎng)狀細胞及吞噬細胞,未見腫瘤細胞(圖2d)。診斷:①SPTCL;②HPS;③CAEBV。予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針40 mg每12 h靜脈滴注1次,復(fù)方甘草酸苷、重組人干擾素α-1b粉針、炎琥寧、阿昔洛韋等護胃護肝對癥支持治療;入院第7天確診HPS復(fù)發(fā),停甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針改用地塞米松磷酸鈉注射液8.6 mg每日1次靜脈滴注,環(huán)孢素150 mg每日1次口服,亞胺培南抗感染,靜脈注射人免疫球蛋白0.5 g/(kg·d),連用3 d,多次輸注血漿;入院第12天出現(xiàn)短暫性視物模糊,每次持續(xù)數(shù)十秒,共3次;第13天突發(fā)意識模糊,呼之不應(yīng);隨后出現(xiàn)雙眼凝視,眉部抽動伴眼瞼眨動,呼吸10~16次/min,血壓120/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),予地西泮及甘露醇治療后抽動緩解,7 h后意識逐漸恢復(fù)正常,后未再發(fā)作。復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、DIC全套、乳酸脫氫酶、鐵蛋白正常;肝酶及血脂較前下降,肝脾稍縮小。出院時患兒無不適,繼續(xù)口服醋酸地塞米松2.25 mg每日2次口服、環(huán)孢素軟膠囊75 mg每日2次口服。出院后4 d再次出現(xiàn)抽搐及短暫性視物模糊,在當?shù)蒯t(yī)院給予相關(guān)處理較快恢復(fù)。

    第8次入住我院神經(jīng)內(nèi)科,期間無抽搐發(fā)作,無不適出院。2個月后開始停用醋酸地塞米松,環(huán)孢素軟膠囊50 mg每日1次口服維持,同時在外院口服中藥治療。隨訪至患兒7歲1個月齡時無復(fù)發(fā),體重逐漸下降至22 kg?;純浩鸩∫詠?,偶有高熱時精神欠佳,其他時間均精神、食欲、睡眠好,活動好,兩便正常,5歲5個月齡前體重、身高等發(fā)育同正常同齡兒,之后開始出現(xiàn)肥胖(106 cm,29 kg),皮膚多毛。既往無藥物、食物過敏史,個人及家族史無特殊;平時體質(zhì)好,較少生病。

    圖2 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤并發(fā)噬血細胞綜合征患兒骨髓涂片

    討論

    SPTCL是一種少見的原發(fā)于皮下脂肪組織的皮膚 T 細胞淋巴瘤,且侵襲性高。SPTCL最常發(fā)生于四肢和軀干,主要表現(xiàn)為無明顯不適的單個或多個深在的紅色至紫色結(jié)節(jié)或斑塊,可有壞死、潰瘍;部分患者伴全身癥狀,如發(fā)熱、消瘦、盜汗、肝脾大等,常出現(xiàn)HPS,是預(yù)后不良的標志[1,2]。

    EB病毒感染被認為與SPTCL關(guān)系密切。有研究[3]顯示多例SPTCL患者皮損中含有EB病毒基因片段;但也有認為存在地域和種族差異,主要見于亞洲國家;而且EB病毒相關(guān)的SPTCL發(fā)展更為迅速,可導(dǎo)致患者的早期死亡[2]。Soylu等[2]通過T細胞克隆證實存在T淋巴細胞受體β,γ和δ基因重排,這一結(jié)果與SPTCL的組織病理學(xué)是一致的。p53蛋白表達也可能參與SPTCL,并使其功能異?;蚬δ苁Щ頪4]。

    HPS又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),參考國際HLH研究小組2004年公布的診斷標準,符合以下8項中的5項即可診斷:①發(fā)熱;②脾大;③血液學(xué)改變(2系或以上):Hb<90 g/L(新生兒Hb<100 g/L),PLT<100×109/L,中性粒細胞<1.0 ×109/L;④高三酰甘油(TG)血癥和(或)低纖維蛋白原血癥:空腹TG≥3.0 mmol/L,纖維蛋白原≤1.5g/L;⑤NK細胞活性降低或缺如;⑥血清鐵蛋白≥500 μg/L;⑦可溶性白細胞介素(IL)-2受體(sCD25)≥2 400 U/mL;⑧骨髓/脾臟/淋巴結(jié)中噬血細胞現(xiàn)象,無惡性腫瘤的證據(jù)[5]。EB病毒感染相關(guān)HLH(EBV-HLH)是最常見的繼發(fā)性HLH。大多數(shù)為急性起病,表現(xiàn)為持續(xù)高熱,伴肝脾淋巴結(jié)進行性增大,全血細胞減少,嚴重的肝功能損害,血管內(nèi)凝血功能障礙等?;颊咛攸c是在骨髓、淋巴結(jié)涂片中找到吞噬了形態(tài)、結(jié)構(gòu)完整的白細胞、紅細胞或血小板的“噬血細胞”,若不積極干預(yù),病情進展快,病死率高。本例患兒在確診SPTCL時有活動性EB病毒感染,同時并發(fā)HPS。在隨后2年的隨訪中,EBV-DNA熒光定量值逐漸下降,而當再次出現(xiàn)活動性EB病毒感染時,患兒再次并發(fā)HPS。惡性腫瘤相關(guān)性HPS以淋巴瘤相關(guān)HPS居多,惡性程度高,病情兇險,療效不佳,預(yù)后較差[6]。由此不難看出,SPTCL患者在出現(xiàn)EB病毒感染時更容易并發(fā)HPS。

    許多SPTCL患者有一個長期反復(fù)發(fā)生皮下病變的過程,但并發(fā)皮膚外器官受累或HPS時,病情往往進展較快;在全身糖皮質(zhì)激素治療后臨床癥狀能得到較快緩解[2]。多數(shù)學(xué)者認為SPTCL如并發(fā)HPS,患者常于數(shù)月內(nèi)死亡。本例患兒在9月齡時診斷為結(jié)節(jié)性發(fā)熱性非化膿性脂膜炎,之后反復(fù)發(fā)生皮下病變,但在之后的2年內(nèi)未行皮膚組織病理等檢查,等到我們確診為SPTCL時已經(jīng)并發(fā)了HPS。因此,到底患兒從何時開始演變成SPTCL仍無法確定。

    很多研究均顯示SPTCL 目前的治療多采用聯(lián)合化療、單藥治療、局部放療或局部放療聯(lián)合化療[7],但尚無標準治療方案。CHOP(環(huán)磷酰胺,多柔比星,長春新堿,潑尼松)方案在臨床上應(yīng)用最多,對于CHOP方案療效不佳的患者,聯(lián)合環(huán)孢素可迅速控制疾病進展,達到較好的效果[8]。EBV-HLH目前常用的治療方案是HLH-04方案[5],該方案主要由依托泊苷(VP16)、地塞米松和環(huán)孢素組成。其中VP16是治療HLH的首選藥物和關(guān)鍵藥物。同時給予積極的抗病毒治療及丙種球蛋白(IVIG)對癥支持治療,還可選擇造血干細胞移植。無論是淋巴瘤相關(guān)或是EBV相關(guān)的HLH,均進展迅速,病死率高[9]。本例患兒第一次并發(fā)HPS主要使用甲潑尼龍+ 靜脈注射用人免疫球蛋白+干擾素+更昔洛韋聯(lián)合治療,第二次并發(fā)HPS主要使用地塞米松+環(huán)孢素+ IVIG +干擾素+阿昔洛韋聯(lián)合治療;在治療1周后各項指標均開始恢復(fù),病情逐漸穩(wěn)定。我們采取非放、化療方案,兩次成功緩解患兒HPS,長期服用潑尼松使病情得到較好控制,且在不影響患兒生活質(zhì)量情況下取得SPTCL長期緩解近3年的成功治療經(jīng)驗,至今患兒基本情況良好。這與我們依據(jù)病情進行分層治療,同時積極與家屬溝通、密切監(jiān)測病情等多方面努力是分不開的。

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    (本文編輯祝賀)

    A case of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma in children complicated with hemophagocytic syndrome

    R739.5

    B

    1674-1293(2016)01-0063-04

    10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160120

    410007 長沙,湖南省兒童醫(yī)院皮膚科(唐金玲,湯建萍,韋祝,陳衛(wèi)堅,陳蓉)

    唐金玲,碩士研究生,主治醫(yī)師,研究方向:兒童皮膚病學(xué),E-mail: tangjinling812@163.com

    (2015-08-22

    2015-11-14)

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