Turner綜合征合并性腺生殖細(xì)胞惡性腫瘤臨床特征分析—附2例病例分析

黃禾，田秦杰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

?

·臨床研究·

Turner綜合征合并性腺生殖細(xì)胞惡性腫瘤臨床特征分析—附2例病例分析

黃禾，田秦杰*

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

目的 總結(jié)Turner綜合征(TS)合并性腺生殖細(xì)胞惡性腫瘤的臨床特征，探討其疾病診治和管理。 方法 分析2例就診于北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科的TS合并性腺生殖細(xì)胞惡性腫瘤病例。 結(jié)果 患者均有典型的TS臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)性腺惡性腫瘤，分別為無(wú)性細(xì)胞瘤和卵黃囊瘤，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Y染色體基因片段，手術(shù)切除雙側(cè)附件并輔以化療，病情穩(wěn)定后恢復(fù)激素治療。 結(jié)論 TS患者可能含有Y染色體成分，該類患者性腺生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。臨床上可考慮對(duì)TS患者常規(guī)行Y染色體基因片段篩查，陽(yáng)性者手術(shù)切除雙側(cè)性腺，預(yù)防腫瘤發(fā)生，從而對(duì)TS疾病更好的管理和隨訪。

Turner綜合征； Y染色體； 性腺腫瘤； SRY基因

Methods：The medical records of 2 TS patients with gonadal germ cell malignant tumors were reviewed and analyzed.

Results：Two patients both had typical TS characteristics，while gonadal malignant tumors were found and screenings for Y-chromosome gene fragments were positive in them.They received bilateral adnexectomy and adjuvant chemotherapy.Hormone replacement therapies were provided afterward.

Conclusions：TS patients may have Y chromosome fragments and the risk of gonadal tumor occurrence increased significantly.Routine Y chromosome gene fragment screening in TS patients should be considered.Bilateral adnexectomy is recommended for them.

(JReprodMed2016，25(11)：957-961)

Turner綜合征(TS)是一類由于染色體異常導(dǎo)致原發(fā)性卵巢功能不足(POI)的遺傳疾病，是性發(fā)育異常疾病(DSD)中最常見(jiàn)的類型[1-2]。疾病發(fā)生是由于46，XX胎兒完全或部分缺失一條X性染色體，新生兒中的發(fā)病率約為1/2 500[3]。典型的臨床表現(xiàn)為身材矮小、卵巢衰竭、內(nèi)外生殖器幼稚且無(wú)第二性征發(fā)育，此外還有面部黑痣、肘外翻、頸蹼及心血管畸形等。治療依賴激素補(bǔ)充，需終身疾病管理。

臨床實(shí)踐中，對(duì)于染色體核型分析含Y染色體的DSD疾病患者，由于性腺存在發(fā)生腫瘤甚至腫瘤惡變的風(fēng)險(xiǎn)，均建議在診斷明確后預(yù)防性切除雙側(cè)性腺。而TS患者染色體為45，X或45，X/46，XX、45，X/47，XXX等多種嵌合體，不含Y染色體，因此TS患者不需常規(guī)切除性腺。但近年來(lái)，國(guó)外陸續(xù)出現(xiàn)了TS患者發(fā)生性腺腫瘤的報(bào)道，主要腫瘤類型為性腺母細(xì)胞瘤，這些患者經(jīng)血液檢查往往含有Y染色體基因片段[4-5]，已報(bào)道的Y染色體基因片段在TS患者中檢出率達(dá)8%～12%[6]。國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)TS合并性腺腫瘤的報(bào)道，這部分患者的臨床處理和疾病管理與Y染色體成分陰性的TS患者不同，需要手術(shù)治療。本研究通過(guò)對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院2例TS合并性腺生殖細(xì)胞惡性腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討臨床特征和疾病治療管理，以期引起臨床醫(yī)師的重視，了解TS患者的性腺腫瘤發(fā)生可能，達(dá)到較好的治療效果。

臨床資料

一、研究對(duì)象

回顧性分析2000年1月至2015年12月就診于北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科診斷為TS的患者，發(fā)現(xiàn)2例患者合并性腺生殖細(xì)胞惡性腫瘤，基因檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)Y染色體基因片段。

二、臨床特征及一般檢查

病例1：患者初診時(shí)間為2000年1月，年齡10歲，主因“身高低于同齡兒”就診，外表及社會(huì)性別均為女性，智力無(wú)異常。查體：身高124.2 cm，一般檢查見(jiàn)面部多痣、內(nèi)眥贅皮、眼距寬、腭弓稍高、輕度頸蹼、肘外翻、后發(fā)際低，乳房發(fā)育Tanner I級(jí)，陰毛發(fā)育Tanner I級(jí)，外陰幼稚，尿道口與陰道口可見(jiàn)。

病例2：患者初診時(shí)間為2015年1月，年齡15歲，主因“原發(fā)性閉經(jīng)，發(fā)現(xiàn)盆腔包塊”就診，外表及社會(huì)性別均為女性，智力無(wú)異常。查體：身高150 cm，一般檢查見(jiàn)面部多痣、內(nèi)眥贅皮、眼距寬、腭弓稍高、輕度肘外翻、后發(fā)際低，無(wú)頸蹼，乳房發(fā)育Tanner I級(jí)，陰毛發(fā)育Tanner II級(jí)，外陰幼稚，尿道口與陰道口可見(jiàn)。

三、輔助檢查情況

對(duì)2例患者行染色體核型、婦科B超、腫瘤標(biāo)記物、甲狀腺功能等輔助檢查，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能、心電圖及超聲心動(dòng)檢查均正常。病例1的B超檢查示小子宮，查染色體示45，X，考慮診斷TS。生長(zhǎng)激素治療8年，18歲時(shí)身高155 cm，停生長(zhǎng)激素，改予以周期性雌孕激素替代治療。2013年7月23日復(fù)查盆腔超聲示右附件區(qū)1.7 cm×1.8 cm中高回聲包塊，腫瘤標(biāo)記物(CA125、CA199、AFP、CEA)正常范圍。觀察6個(gè)月復(fù)查B超示右附件區(qū)包塊增大至4.3 cm×3.9 cm，內(nèi)見(jiàn)散在強(qiáng)回聲光點(diǎn)，可見(jiàn)血流信號(hào)。乳酸脫氫酶(LDH)253 U/L輕度升高。

病例2的B超檢查示盆腔內(nèi)10.3 cm×7.7 cm×7.8 cm混合回聲，內(nèi)部及周邊見(jiàn)豐富血流信號(hào)，可見(jiàn)小子宮。腫瘤標(biāo)記物：AFP 24 231.0 ng/ml ↑，CEA 30.58 ng/ml ↑，CA125 56.5 U/ml ↑，CA19-9 80.0 U/ml ↑。我院查染色體示45，X，基因檢測(cè)示位于Y染色體上的男性性別決定區(qū)域(SRY)(+)，無(wú)精癥因子(AZF)(+)。考慮診斷TS，Y染色體片段陽(yáng)性，盆腔包塊。

四、手術(shù)治療

病例1行腹腔鏡雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)中探查見(jiàn)右側(cè)性腺實(shí)性腫物已增大至直徑約7 cm，左側(cè)性腺呈條索狀，子宮大小及外觀正常。切除雙側(cè)附件，右側(cè)性腺實(shí)性腫物切面呈細(xì)膩白色魚肉樣，少許粘液，病理示無(wú)性細(xì)胞瘤，免疫組化AE1/AE3(+)，AFP(-)，CD177(+)，CD34(血管+)，EMA(-)，GFAP(-)，HCG(-)，Ki67%(index 40%)，PLAP(+)，Vimentin(+)，p53(-)。術(shù)后予以PEB(順鉑+依托泊苷+博來(lái)霉素)方案化療3程，監(jiān)測(cè)LDH與β-hCG均正常。術(shù)后再次復(fù)查染色體核型分析，仍示45，X，但基因檢測(cè)示SRY(+)，AZF(+)。

病例2于2015年02月05日行開腹雙附件切除+結(jié)腸表面腫物切除術(shù)，術(shù)中探查見(jiàn)左附件區(qū)實(shí)性腫物直徑10 cm，表面有破潰，幼稚子宮，右側(cè)性腺條索狀。切除左附件腫物及右側(cè)性腺病理示：左附件區(qū)卵黃囊瘤，免疫組化AE1/AE3(+)，AFP(+)，Ki67%(index 75%)，SALL-4(+)，p53(±)，CD177(-)，CD30(ki-1)，HCG(-)，HpL(-)，OCT3/4(-)，PLAP(-)，PAS染色(+)。右側(cè)小團(tuán)狀性腺母細(xì)胞瘤(直徑0.1 cm)。結(jié)腸表面見(jiàn)卵黃囊瘤組織。術(shù)后予以PEB(順鉑+依托泊苷+平陽(yáng)霉素)方案化療5程?；?程后AFP降至正常范圍，后監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)記物均正常至今。

五、婦科內(nèi)分泌治療

2例患者化療結(jié)束后均予以周期性雌孕激素替代治療(28 d為1周期)(戊酸雌二醇2 mg/d+后半期地屈孕酮10 mg/d，共14 d)和鈣劑補(bǔ)充，促進(jìn)第二性征發(fā)育，建立月經(jīng)周期，防治骨質(zhì)疏松及維持心血管系統(tǒng)健康。

六、隨訪

2例患者每年檢測(cè)肝腎功能、乳腺及盆腔超聲和骨密度以評(píng)估激素治療效果。術(shù)后監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)記物至今無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

表1 TS合并性腺生殖細(xì)胞惡性腫瘤患者臨床特點(diǎn)

討 論

一、含Y染色體成分的TS

TS是最常見(jiàn)的染色體異常DSD疾病。患者完全或部分缺乏一條X性染色體，臨床表現(xiàn)為身材矮小、卵巢衰竭、內(nèi)外生殖器幼稚且無(wú)第二性征發(fā)育等。本研究中2例患者均有典型的TS臨床表現(xiàn)，激素水平顯示卵泡刺激素(FSH)升高，卵巢功能衰竭，染色體檢查為45，X。臨床上對(duì)于含Y染色體的DSD患者由于其性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10%～30%，建議診斷明確后預(yù)防性切除雙側(cè)性腺[7]。過(guò)去認(rèn)為TS患者染色體均不含Y成分，性腺腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低，不需切除性腺，但近年來(lái)，陸續(xù)出現(xiàn)了TS患者發(fā)生性腺母細(xì)胞瘤的報(bào)道，患者血液檢查往往含有Y染色體基因片段[4-5]。本研究中TS患者均發(fā)生性腺生殖細(xì)胞惡性腫瘤，對(duì)患者Y染色體相關(guān)基因片段進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示陽(yáng)性。因此，部分TS患者盡管染色體檢查和臨床表現(xiàn)符合TS，但仍可能存在Y染色體成分，性腺腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，需引起臨床醫(yī)師的重視。

隨著對(duì)TS細(xì)胞遺傳學(xué)研究的不斷深入，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)僅50%～60%的TS患者染色體為典型的45，X，30%患者為由45，X細(xì)胞系和兩個(gè)或以上X染色體細(xì)胞系組成的嵌合體，而其他嵌合型TS患者染色體細(xì)胞系可能包含全部或部分的Y染色體[8]。大約5%～6%的患者淋巴細(xì)胞培養(yǎng)染色體核型分析可發(fā)現(xiàn)部分或畸變的Y染色體，而其他更多的情況需采用敏感的分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)常規(guī)淋巴細(xì)胞培養(yǎng)不易發(fā)現(xiàn)的Y染色體基因片段。目前報(bào)道的Y染色體基因片段在TS患者中檢出率達(dá)8%～12%[6]。

本研究中2例TS合并性腺生殖細(xì)胞惡性腫瘤患者染色體均檢出SRY和AZF基因區(qū)域片段。SRY基因是位于Y染色體上的重要基因，在男性性別決定和性分化過(guò)程中發(fā)揮作用，參與決定性腺發(fā)育的微環(huán)境，在胚胎發(fā)育的中間環(huán)間起活化劑作用，并受SOX-9、WT-1、SF-1等基因調(diào)節(jié)，是檢測(cè)Y染色體成分最常用的基因序列[7]。李川等[9]對(duì)148例TS患者進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)研究，9例含Y染色體，4例檢出SRY基因片段。而AZF基因是位于Y染色體上調(diào)節(jié)精子生成的區(qū)域，亦可作為檢測(cè)Y染色體成分的基因片段[6]。因此，本研究中患者檢出SRY基因與AZF基因，證明了Y染色體片段的存在。

二、Y染色體與DSD性腺腫瘤發(fā)生的相關(guān)性

Y染色體與DSD患者性腺腫瘤發(fā)生是近年研究熱點(diǎn)。Y染色體上存在性腺腫瘤發(fā)生的相關(guān)基因位點(diǎn)—Y染色體性腺母細(xì)胞瘤位點(diǎn)(GBY)，是DSD患者性腺腫瘤發(fā)生的使動(dòng)因素，在男性睪丸中發(fā)揮正常作用，使性腺正常發(fā)育，但在未分化的性腺中發(fā)揮致瘤作用[10]。Y染色體編碼的睪丸特異蛋白(TSPY)基因是現(xiàn)在認(rèn)定的位于Y染色體的GBY候選基因，該基因使性腺組織中TSPY表達(dá)，TSPY在男性生殖干細(xì)胞增殖分化發(fā)揮正常作用，但在性腺母細(xì)胞瘤、睪丸原位癌和精原細(xì)胞瘤中可見(jiàn)TSPY表達(dá)明顯升高，其異位表達(dá)可能為性腺腫瘤發(fā)生的重要原因，考慮可能在細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞周期的調(diào)控復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生作用，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[11]。TS患者若檢測(cè)出Y染色體成分，提示性腺發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，本研究中TS患者的Y染色體成分的存在考慮為發(fā)生性腺生殖細(xì)胞惡性腫瘤發(fā)生的原因。

三、含Y染色體成分TS患者的性腺腫瘤類型及管理

目前已報(bào)道的含Y染色體成分的TS患者的性腺腫瘤類型主要為性腺母細(xì)胞瘤。性腺母細(xì)胞瘤是多種性腺生殖細(xì)胞腫瘤的前體形式，可分化為多種侵襲性生殖細(xì)胞腫瘤，60%發(fā)展為無(wú)性細(xì)胞瘤，其他還可發(fā)展為胚胎癌、畸胎瘤、卵黃囊瘤以及原發(fā)性絨毛膜癌[7]。國(guó)外已報(bào)道含Y染色體成分TS患者發(fā)生無(wú)性細(xì)胞瘤和卵黃囊瘤的病例[12-13]，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)類似病例報(bào)道。該類患者性腺生殖細(xì)胞腫瘤特點(diǎn)與一般患者生殖細(xì)胞腫瘤一致，病例1患者發(fā)生無(wú)性細(xì)胞瘤，腫瘤標(biāo)記物L(fēng)DH輕度升高，病例2患者發(fā)生卵黃囊瘤，AFP升高明顯，2例患者術(shù)后或化療后腫瘤標(biāo)記物恢復(fù)正常。生殖細(xì)胞保留生育功能手術(shù)的一般處理原則為切除患側(cè)附件，若對(duì)側(cè)卵巢正?？捎枰员Ａ?。但含Y染色體成分的TS患者因其潛在的腫瘤發(fā)生和惡變風(fēng)險(xiǎn)，并且性腺已無(wú)功能(FSH>40 U/L)，即使對(duì)側(cè)性腺暫未發(fā)生腫瘤，亦應(yīng)予以切除。生殖細(xì)胞惡性腫瘤對(duì)化療敏感，術(shù)后予以化療輔助治療，預(yù)后較好。

目前的臨床實(shí)踐中，并不對(duì)TS患者常規(guī)篩查Y染色體基因片段。只有在TS患者有雄性化表現(xiàn)(性母細(xì)胞瘤或無(wú)性細(xì)胞瘤患者雄激素可能升高)或染色體核型分析見(jiàn)到不能明確的標(biāo)記染色體時(shí)，考慮檢測(cè)Y染色體片段[7]。XO/XY單純性腺發(fā)育不全患者染色體為45，X/46，XY，臨床特征與TS類似，部分患者可有陰蒂增大，染色體核型分析可見(jiàn)Y染色體。但TS患者若合并Y染色體基因片段，常規(guī)染色體淋巴細(xì)胞培養(yǎng)并不能查見(jiàn)，需采用分子生物技術(shù)檢測(cè)Y染色體基因片段。研究已證明在45，X且無(wú)雄性化表現(xiàn)TS患者中亦檢測(cè)到Y(jié)染色體基因片段，檢出率達(dá)9.3%[14]。結(jié)合DSD患者Y染色體與性腺腫瘤的密切相關(guān)性，因此，臨床上可考慮對(duì)TS患者常規(guī)行Y染色體基因片段篩查(SRY基因檢測(cè))，陽(yáng)性者的治療原則同XO/XY單純性腺發(fā)育不全患者相同，需行手術(shù)切除雙側(cè)性腺，預(yù)防腫瘤發(fā)生，從而對(duì)患者疾病能夠更好的管理和隨訪。

四、婦科內(nèi)分泌治療和隨訪

TS患者疾病管理終身依賴激素治療。含Y染色體成分的TS患者性腺腫瘤手術(shù)切除及化療完成后應(yīng)及時(shí)予以激素治療，治療原則與一般TS患者一致。若骨骺尚未愈合(骨齡≤14歲)，予以生長(zhǎng)激素促進(jìn)身高增長(zhǎng)。身高停止增長(zhǎng)后(通常>15歲)，予以周期性雌孕激素替代治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育并建立月經(jīng)周期，亦可12歲開始予以小劑量雌激素治療并逐漸加量，2年后或出現(xiàn)突破性出血后加用孕激素[3]。育齡期TS患者的妊娠選擇為卵母細(xì)胞捐贈(zèng)和體外受精胚胎移植，贈(zèng)卵妊娠的自然流產(chǎn)率稍高于一般人群，可能原因?yàn)樽訉m長(zhǎng)期受較低雌激素水平刺激，容受性較差[15]。性腺發(fā)生腫瘤者需終身監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)記物和盆腔超聲。

綜上所述，TS患者可能含有Y染色體成分，該類患者性腺生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。發(fā)生腫瘤者手術(shù)及化療治療有效，病情穩(wěn)定后恢復(fù)激素治療。臨床上可考慮對(duì)TS患者常規(guī)行Y染色體基因片段篩查(SRY基因檢測(cè))，陽(yáng)性者建議手術(shù)切除雙側(cè)性腺，有益于預(yù)防腫瘤發(fā)生，從而對(duì)TS疾病更好的管理和隨訪。

[1] Committee on Adolescent Health Care.Committee opinion no.605：primary ovarian insufficiency in adolescents and young women[J].Obstet Gynecol，2014，124：193-197.

[2] Lee PA，Houk CP，Ahmed SF，et al. Consensus statement on management of intersex disorders.International Consensus Conference on Intersex[J].Pediatrics，2006，118：e488-e500.

[3] Bondy CA，Turner Syndrome Study Group.Care of girls and women with Turner syndrome：a guideline of the Turner Syndrome Study Group[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92：10-25.

[4] Bianco B，Lipay M，Guedes A，et al. SRY gene increases the risk of developing gonadoblastoma and/or nontumoral gonadal lesions in Turner syndrome[J].Int J Gynecol Pathol，2009，28：197-202.

[5] Zelaya G，López Marti JM，Marino R，et al. Gonadoblastoma in patients with Ullrich-Turner syndrome[J].Pediatr Dev Pathol，2015，18：117-121.

[6] Knauer-Fischer S，Besikoglu B，Inta I，et al. Analyses of Gonadoblastoma Y(GBY)-locus and of Y centromere in Turner syndrome patients[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2015，123：61-65.

[7] Oliveira RM，Verreschi IT，Lipay MV，et al. Y chromosome in Turner syndrome：review of the literature[J].Sao Paulo Med J，2009，127：373-378.

[8] Zhong Q，Layman LC.Genetic considerations in the patient with Turner syndrome-45，X with or without mosaicism[J].Fertil steril，2012，98：775-779.

[9] 李川，范歆，羅靜思，等.148例Turner綜合征患者臨床與細(xì)胞遺傳學(xué)研究[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29：3630-3633.

[10] Tsuchiya K，Reijo R，Page DC，et al. Gonadoblastoma：molecular definition of the susceptibility region on the Y chromosome[J].Am J Hum Genet，1995，57：1400-1407.

[11] Kido T，Lau YF.The Y-located gonadoblastoma gene TSPY amplifies its own expression through a positive feedback loop in prostate cancer cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2014，446：206-211.

[12] Kota SK，Gayatri K，Pani JP，et al. Dysgerminoma in a female with turner syndrome and Y chromosome material：A case-based review of literature[J].Indian J Endocrinol Metab，2012，16：436-440.

[13] Ito K，Kawamata Y，Osada H，et al. Pure yolk sac tumor of the ovary with mosaic 45X/46X + mar Turner’s syndrome with a Y-chromosomal fragment[J].Arch Gynecol Obstet，1998，262：87-90.

[14] Canto P，Kofman-Alfaro S，Jiménez AL，et al. Gonadoblastoma in Turner syndrome patients with nonmosaic 45，X karyotype and Y chromosome sequences[J].Cancer Genet Cytogenet，2004，150：70-72.

[15] Hewitt JK，Jayasinghe Y，Amor DJ，et al. Fertility in Turner syndrome[J].Clin Endocrinol(Oxf)，2013，79：606-614.

[編輯：侯麗]

Clinical feature analysis of Turner syndrome patients with gonadal germ cell malignant tumors

HUANG He，TIAN Qin-jie*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PUMC&CAMS，Beijing100730

Objective：To summarize the clinical features of Turner syndrome(TS)with gonadal germ cell malignant tumors and discuss the treatment and management of the disease.

Turner syndrome； Y chromosome； Gonadal tumor； SRY gene

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.001

2016-04-20；

2016-06-14

黃禾，女，湖南長(zhǎng)沙人，博士研究生，婦產(chǎn)科.(*