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    淺析中藥注射劑皮膚敏感試驗(yàn)的臨床應(yīng)用及意義

    2016-11-30 01:23:38李江左文李婷
    中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志 2016年11期
    關(guān)鍵詞:中藥注射劑

    李江 左文 李婷

    摘要:目前,中藥注射劑不良反應(yīng)以Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)最為常見,使用前進(jìn)行皮膚敏感試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“皮試”)能夠簡(jiǎn)便、有效預(yù)測(cè)機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生,可在一定程度上減少藥物不良反應(yīng),保障臨床用藥安全。然而,目前的藥品說(shuō)明書明確指出需皮試的品種太少,系統(tǒng)化研究不足,實(shí)踐中存在臨床判斷皮試陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、缺少皮試診斷試劑和專屬的皮試方法等問(wèn)題,因此,亟待出臺(tái)中藥注射劑的臨床皮試使用規(guī)范,為中藥注射劑的安全使用提供保障。

    關(guān)鍵詞:中藥注射劑;過(guò)敏反應(yīng);皮膚敏感試驗(yàn)

    DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2016.11.032

    中圖分類號(hào):R288 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1005-5304(2016)11-0121-03

    Abstract: Type I allergic reaction is the most common and serious one in the adverse drug reactions (ADR) of TCM injections. Skin test can be used to predict the occurrence of allergic reactions, which is a simple and effective method for safe use of TCM injections. To a certain extent, it can reduce ADR of medicine and ensure the safety of clinical medication. However, the medicine instructions of TCM injections that clearly point out the need for skin test are few, and there are many problems of skin test in clinical practice. For example, lack of systematic research on skin test, no uniform standard for clinical judgment, lack of diagnostic reagents and proprietary methods of skin test. Therefore, specifications for clinical skin test of TCM injections are needed to provide guarantee for the safe use of TCM injections.

    Key words: TCM injections; allergic reaction; skin allergy test

    近年來(lái),中藥注射劑在臨床應(yīng)用不斷擴(kuò)大,但因其組方復(fù)雜、基礎(chǔ)研究不足、生產(chǎn)工藝落后、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高、臨床使用不規(guī)范等諸多原因,其不良反應(yīng)的發(fā)生也逐年增多,其中以過(guò)敏反應(yīng)最為常見。為減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生,茲結(jié)合案例就通過(guò)皮膚敏感試驗(yàn)(以下簡(jiǎn)稱“皮試”)以有效預(yù)測(cè)機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)作一探討。

    1 病案舉例

    2015年11月,本院心內(nèi)科上報(bào)1例心脈隆注射液不良反應(yīng)病例?;颊撸?,75歲,因慢性心力衰竭入院,醫(yī)生開具心脈隆注射液4 mL+5%葡萄糖注射液200 mL,ivgtt,qd。使用前進(jìn)行皮試呈弱陽(yáng)性,皮丘直徑約為1 cm,皮膚輕微紅腫,但未出現(xiàn)胸悶、頭暈、哮喘等不適癥狀,醫(yī)生結(jié)合患者病情需要,堅(jiān)持用藥。但患者靜脈滴注本品后,注射側(cè)手背及全身軀干出現(xiàn)散在紅色皮疹,伴瘙癢不適感,同時(shí)自覺全身不適,胸悶、憋喘,坐臥不寧。遂立即停藥,給予吸氧,靜脈推注地塞米松注射液5 mg,口服鹽酸西替利嗪片1片。20 min后胸悶消失,5 h后皮疹瘙癢減輕。

    2 現(xiàn)狀

    登陸國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站,在“數(shù)據(jù)查詢”項(xiàng)下以“中藥”“注射”為關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索,獲得批準(zhǔn)文號(hào)的中藥注射劑共984個(gè),涉及中藥注射劑品種132個(gè)(按批準(zhǔn)的藥品名稱進(jìn)行統(tǒng)計(jì),改變劑型則按不同品種計(jì)算)。逐一查閱每個(gè)注射劑的藥品說(shuō)明書,約50個(gè)品種因注射部位特殊或研究數(shù)據(jù)不足,無(wú)不良反應(yīng)項(xiàng)或不良反應(yīng)記載為“尚不明確”;另外約80個(gè)品種均可導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生,因其中同一品種生產(chǎn)廠家較多,藥品說(shuō)明書不盡相同,故以不良反應(yīng)記載最為詳盡的藥品說(shuō)明書為準(zhǔn),統(tǒng)計(jì)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果表明,約80%注射劑品種可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng),臨床表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢、藥物熱、過(guò)敏性哮喘、胸悶、呼吸困難、過(guò)敏性休克等不同類型、不同嚴(yán)重程度的不良反應(yīng)。然而,藥品說(shuō)明書【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下明確指出使用前需進(jìn)行皮試的只有4個(gè)品種,分別是注射用黃芪多糖、注射用蜂毒(凍干)、心脈隆注射液及注射用清開靈(凍干)。針對(duì)中藥注射劑過(guò)敏反應(yīng)的高發(fā)生率,使用前進(jìn)行皮試的品種太少,因此,開展皮試研究對(duì)中藥注射劑的安全使用具有重要意義。

    3 皮試的臨床應(yīng)用

    中藥注射劑引起過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制非常復(fù)雜,包括Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)(速發(fā)型)、Ⅱ型過(guò)敏反應(yīng)(細(xì)胞毒型)、Ⅲ型過(guò)敏反應(yīng)(血管炎型)、Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)(遲發(fā)型)。其中Ⅰ型反應(yīng)最為常見,占不良反應(yīng)總數(shù)的70%~80%[1]。引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的原因很多,包括藥物因素(中藥注射劑中某些成分本身對(duì)血管刺激性較大,可引起皮膚紅腫、瘙癢等過(guò)敏反應(yīng))、制劑因素(生產(chǎn)工藝不合理、雜質(zhì)含量較高、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低等)、個(gè)體差異(過(guò)敏體質(zhì)的個(gè)體或老年患者易引起過(guò)敏反應(yīng))、臨床應(yīng)用不合理(缺乏中醫(yī)辨證論治、藥物配伍不當(dāng)、溶媒選擇不當(dāng)、超劑量用藥等)。為減少過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生,除了提高中藥注射劑的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制、規(guī)范臨床合理應(yīng)用,加強(qiáng)藥品上市后的安全性再評(píng)價(jià)工作亦不容忽視。皮試能簡(jiǎn)便、有效地預(yù)測(cè)機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生,可在一定程度上減少藥物不良反應(yīng),對(duì)中藥注射劑上市后安全性再評(píng)價(jià)工作具有重要意義。

    皮試是指變應(yīng)原與特異性抗體IgE在皮內(nèi)發(fā)生的反應(yīng)。引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的抗原經(jīng)皮內(nèi)注射后,可在10~20 min內(nèi)引起皮膚紅腫反應(yīng),試驗(yàn)陽(yáng)性者表示對(duì)該抗原過(guò)敏,應(yīng)禁止使用。有資料顯示,Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是中藥注射劑最常見的不良反應(yīng),很多品種都易發(fā)生。如清開靈注射液的不良反應(yīng)以即發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)為主,其中輕度不良反應(yīng)以皮膚及黏膜損害多見(61.4%),嚴(yán)重不良反應(yīng)則以過(guò)敏性休克最多(55.5%)[2];雙黃連注射液最常見的不良反應(yīng)為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)(68.5%),且以皮膚過(guò)敏反應(yīng)為主(57.2%),尤以過(guò)敏性休克對(duì)機(jī)體損害最大(5.5%)[3];香丹注射液的不良反應(yīng)可累及全身多器官多系統(tǒng),其中寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難等過(guò)敏樣反應(yīng)最常見(66.9%),皮疹、瘙癢等皮膚及其附件損害亦多見(23.6%),嚴(yán)重不良反應(yīng)以過(guò)敏性休克為主(4.5%)[4];另外,魚腥草注射液[5]、雙黃連注射液[6]、參麥注射液[7]等均易出現(xiàn)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng),可將這些中藥注射劑品種作為示范,進(jìn)行皮試研究,探討皮試在促進(jìn)中藥注射劑臨床安全應(yīng)用中的作用。

    常用的皮試方法主要有皮內(nèi)注射法、斑貼試驗(yàn)法、點(diǎn)刺試驗(yàn)法等。皮內(nèi)注射法和點(diǎn)刺試驗(yàn)法主要用于篩查Ⅰ型變態(tài)反應(yīng),斑貼試驗(yàn)則主要用于檢測(cè)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。皮內(nèi)注射法是將少量的藥液注入皮膚層的表皮與真皮之間,藥液注射量很少,不會(huì)發(fā)生大劑量注射可能導(dǎo)致的不良反應(yīng),但能反映注射劑的致敏情況,靈敏度較高;點(diǎn)刺試驗(yàn)特異性高、對(duì)皮膚刺激性小,但是需要高濃度的變應(yīng)原,假陰性結(jié)果發(fā)生率較高。臨床上皮內(nèi)試驗(yàn)應(yīng)用最為廣泛,針對(duì)常發(fā)生Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的中藥注射劑此方法較為適宜。

    目前,中藥注射液皮試液的制備主要參考青霉素皮試的藥液配制和試驗(yàn)方法。以心脈隆注射液為例,藥品說(shuō)明書中詳細(xì)敘述了本品的皮試方法和注意事項(xiàng):“使用前應(yīng)先做皮試,皮試呈陽(yáng)性反應(yīng)者,禁用。皮試呈陰性者,在用藥過(guò)程中也應(yīng)密切觀察患者,如果出現(xiàn)任何類型的過(guò)敏反應(yīng)或病人主訴與過(guò)敏相關(guān)的不適,應(yīng)立即停藥并進(jìn)行積極救治。皮試方法暫定為:取心脈隆注射液0.1 mL用0.9%氯化鈉注射液稀釋1000倍制成皮試液,在前臂內(nèi)側(cè)皮內(nèi)注射皮試液0.1 mL,觀察20 min,若皮丘直徑超過(guò)1 cm,為陽(yáng)性反應(yīng),皮膚無(wú)紅腫或雖有輕微紅腫但直徑小于1 cm者為陰性反應(yīng)。呈陰性反應(yīng)者始可用藥。但應(yīng)注意如果雖然皮試局部呈陰性反應(yīng),但患者有胸悶、頭暈、哮喘、皮膚過(guò)敏等癥狀出現(xiàn)者,也不應(yīng)給予藥物。在皮試前應(yīng)準(zhǔn)備好必要的急救藥物。皮試期間應(yīng)對(duì)患者密切觀察,如發(fā)現(xiàn)過(guò)敏應(yīng)積極救治?!庇醒芯空邊⒖记嗝顾仄ぴ嚪椒?,對(duì)黃芪多糖粉針劑、清開靈注射液等4種中藥注射劑的皮試方法進(jìn)行研究,結(jié)果表明中藥注射劑皮試陽(yáng)性與過(guò)敏反應(yīng)有密切的相關(guān)性[8]。根據(jù)皮試結(jié)果確定能否用藥,對(duì)于降低藥物過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率具有積極意義,從而達(dá)到減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生的目的。

    4 存在的問(wèn)題

    4.1 皮試的假陽(yáng)性和假陰性

    一般而言,藥物皮試陽(yáng)性者不可用藥,皮試陰性者方可用藥。但中藥注射劑成分復(fù)雜,皮試結(jié)果出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性的幾率較大。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,黃芪多糖粉針劑皮試陰性,用藥后過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為2.1%,表現(xiàn)為假陰性;另有6例皮試陽(yáng)性患者測(cè)血清總IgE,結(jié)果3例正常,3例異常,同時(shí)測(cè)特異性IgE,6例均正常,可認(rèn)為皮試陽(yáng)性為假陽(yáng)性[8]。急性過(guò)敏反應(yīng)系肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞釋放致敏活性物質(zhì),如組胺、類胰蛋白酶、IgE、補(bǔ)體、細(xì)胞因子,從而引發(fā)臨床過(guò)敏反應(yīng)。故皮試觀察指標(biāo)除皮試結(jié)果與發(fā)生的過(guò)敏癥狀外,還應(yīng)加入免疫學(xué)指標(biāo),常用指標(biāo)是IgE、組胺、肥大細(xì)胞脫顆粒率、嗜堿性細(xì)胞計(jì)數(shù)等[9]。但類過(guò)敏反應(yīng)不會(huì)出現(xiàn)IgE的升高、組胺釋放在不同動(dòng)物種屬中表現(xiàn)不一致、嗜堿性細(xì)胞計(jì)數(shù)的特異性較差,均不能作為判斷過(guò)敏反應(yīng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。因此,通過(guò)檢測(cè)過(guò)敏反應(yīng)的生物標(biāo)志物,準(zhǔn)確判斷皮試陽(yáng)性/陰性結(jié)果,尚有待進(jìn)一步研究。

    4.2 缺乏皮試診斷試劑

    中藥注射劑成分復(fù)雜,黃酮、皂苷等藥效成分可能對(duì)血管刺激性大,尤其超劑量使用時(shí)會(huì)造成皮膚腫脹、瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)。另外,中藥注射劑含有蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等大分子雜質(zhì),具有免疫原性,注入機(jī)體后可刺激機(jī)體引發(fā)變態(tài)免疫反應(yīng),過(guò)敏性體質(zhì)患者尤易發(fā)生劇烈、嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。若明確其中的致敏成分,制成皮試制劑,皮試靈敏度將大為提高。因此,開發(fā)中藥注射劑的過(guò)敏診斷試劑,對(duì)減少不良反應(yīng)發(fā)生具有重要意義。

    4.3 缺乏規(guī)范的皮試方法

    目前,中藥注射劑皮試的試驗(yàn)方法、皮試液的配制、結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)等主要參考青霉素的皮試試驗(yàn)。但青霉素成分單一且具有強(qiáng)致敏性,中藥注射劑成分復(fù)雜,致敏性相對(duì)較弱,因此可比性較差。如中藥注射劑皮試液參考青霉素稀釋濃度較低,是否影響皮試陽(yáng)性的檢出率;中藥注射劑皮試結(jié)果參考青霉素,凡皮試可疑陽(yáng)性、陽(yáng)性、強(qiáng)陽(yáng)性均不得用藥,會(huì)不會(huì)增加假陽(yáng)性的比率。因此,中藥注射劑專屬的皮試試驗(yàn)方法亟待進(jìn)一步研究和確認(rèn)。

    總之,鑒于中藥注射劑不良反應(yīng)頻發(fā),皮試對(duì)中藥注射劑的安全使用具有重要意義。筆者建議,通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲性O(shè)計(jì)、大量的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、反復(fù)的臨床實(shí)踐,以探索中藥注射劑的臨床皮試使用規(guī)范,為中藥注射劑的安全使用提供保障。

    參考文獻(xiàn):

    [1] 張頔,屈哲,霍桂桃,等.中藥注射劑誘發(fā)過(guò)敏性反應(yīng)的臨床前安全性評(píng)價(jià)[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2013,36(4):241-244.

    [2] 郝園,孔翔瑜,吳泰相.277篇1486例清開靈注射液不良反應(yīng)/不良事件系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2010,10(2):162.

    [3] 李永俊.雙黃連注射液不良反應(yīng)327例分析[J].實(shí)用藥物與臨床, 2008,11(1):35.

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    [5] 楊曉慶,姚海,黃益民,等.魚腥草注射液致過(guò)敏反應(yīng)120例文獻(xiàn)分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2005,7(6):421-423.

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    [9] 王永炎,呂愛平,謝雁鳴.中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:339.

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