小劑量、長期克拉霉素治療慢性咳嗽患兒的臨床療效及其對血清炎癥因子水平的影響

方靜霞，沈麗萍，舒建

小劑量、長期克拉霉素治療慢性咳嗽患兒的臨床療效及其對血清炎癥因子水平的影響

方靜霞，沈麗萍，舒建

目的探討小劑量、長期克拉霉素治療慢性咳嗽患兒的臨床療效及其對血清炎癥因子水平的影響。方法選取慢性咳嗽患兒250例，隨機分為觀察組與對照組，每組各125例。兩組均先行病因診斷與治療，對于非特異性慢性咳嗽患兒，對照組采用糖皮質(zhì)激素治療4周，觀察組給予克拉霉素10～15 mg·kg－1·d－1，治療6個月。比較兩組患兒治療前、治療4周、治療6個月時的咳嗽癥狀積分及血清高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-（TNF-）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）含量，比較兩組治療后的臨床療效，記錄治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組與對照組分別有122例、117例有效患兒。治療4周后，兩組患兒日間、夜間及合計咳嗽癥狀積分值以及血清hs-CRP、TNF-、IL-6水平均降低（均P＜0.05），且對照組上述指標(biāo)水平均低于觀察組（均P＜0.05）；治療6個月后，對照組日間、夜間及合計咳嗽癥狀積分值及血清hs-CRP、TNF-、IL-6水平均升高至治療前水平，與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組日間、夜間及合計咳嗽癥狀積分值及血清hs-CRP、TNF-、IL-6水平均繼續(xù)降低（均P＜0.05），且均低于對照組相應(yīng)時點水平（均P＜0.05）。觀察組與對照組總有效率分別為89.34%、72.65%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。除觀察組1例患兒出現(xiàn)輕微皮膚不良癥狀外，兩組其余患兒均未見其他不良反應(yīng)。結(jié)論小劑量、長期克拉霉素治療慢性咳嗽患兒具有較好的臨床療效，有效降低了患兒血清炎癥因子水平，消除或緩解了氣道刺激癥狀，且具有較高的安全性。

兒童；慢性咳嗽；炎癥反應(yīng)；克拉霉素；糖皮質(zhì)激素

慢性不明原因咳嗽簡稱慢性咳嗽，是兒科臨床診療常見的一種癥狀，通常是指持續(xù)4～8周以上，而胸片或胸部CT等并無明顯病灶的咳嗽[1]。慢性咳嗽病因復(fù)雜，確診比較困難，歐美及我國多項研究[2-3]表明，成人慢性咳嗽最常見的病因為鼻后滴漏綜合征（PNDS）、咳嗽變異性哮喘（CVA）、胃食管反流性咳嗽（GERC）、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）及鼻炎鼻竇炎等。兒童慢性咳嗽的病因與成人存在差異，但截至目前相關(guān)研究不多。近年來，臨床研究顯示大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療慢性咳嗽、慢性鼻竇炎等具有較好的臨床療效。在臨床實踐中，筆者采用小劑量、長期克拉霉素治療慢性咳嗽患兒，取得了較為滿意的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013年9月至2014年8月浙江省永康市第一人民醫(yī)院和永康市瑞金醫(yī)院兒科門診慢性咳嗽患兒250例，均符合參考文獻(xiàn)[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）進(jìn)入本研究前已明確診斷的支氣管哮喘、PNDS、營養(yǎng)不良及其他明確的感染性疾?。唬?）對大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏的患兒及其他過敏體質(zhì)患兒。脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中途退出研究、失訪或未完成治療方案患兒；（2）依從性差，未按醫(yī)囑規(guī)律治療者。以隨機數(shù)字表法將患兒分為觀察組與對照組，每組各125例。觀察組男70例，女55例；年齡6個月至12歲，平均（6.5±2.1）歲；病程8周至3個月，平均（15.7±3.0）周。對照組男75例，女50例；年齡9個月至12歲，平均（6.7±2.0）歲；病程8周至3.2個月，平均（16.0±3.5）周。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患兒家長均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組在詳細(xì)詢問病史、體檢和完善相關(guān)檢查的基礎(chǔ)上，盡量明確診斷或作出初步診斷，并給予相應(yīng)治療。如對于PNDS、CVA、EB可采用糖皮質(zhì)激素鼻腔吸入，選用丙酸倍氯米松或布地奈德，400 g/d，療程不少于4周。

1.2.2 觀察組病因診斷及相應(yīng)治療同對照組。若難以明確病因，予以對癥治療，并給予小劑量、長期克拉霉素治療。予以克拉霉素顆粒劑（江蘇省連云港市恒瑞醫(yī)藥公司）10～15mg·kg－1·d－1，分早、晚2次口服，連續(xù)服用6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 炎癥因子于患兒治療前、治療4周、治療6個月時，均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集患兒肘靜脈血5m l，EDTA抗凝，離心，分離血清，－20℃保存。采用免疫散射比濁法測定血清高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清腫瘤壞死因子-（TNF-）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）含量，試劑盒均購自eBioscience公司，嚴(yán)格按規(guī)程和試劑盒說明進(jìn)行操作與判斷結(jié)果，試劑均在有效期內(nèi)使用。

1.3.2 咳嗽癥狀積分分別于患兒治療前、治療4周、治療6個月時，由非研究組、經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的同一主治醫(yī)師進(jìn)行咳嗽癥狀積分評定，日間及夜間合計為咳嗽癥狀積分。見表1。

表1 咳嗽癥狀積分表

1.3.3 不良反應(yīng)記錄兩組患兒治療過程中的不良反應(yīng)情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束后，以咳嗽癥狀積分為主進(jìn)行療效評定，并結(jié)合肺部癥狀及影像學(xué)結(jié)果。分為治愈：咳嗽癥狀積分為0分，無肺部體征及影像學(xué)改變，治療6個月后未見復(fù)發(fā)；有效：咳嗽癥狀積分減少≥3分，但仍偶有咳嗽，無肺部體征及影像學(xué)改變，治療6個月后偶有復(fù)發(fā)，但能無需用藥可自行緩解；無效：咳嗽癥狀積分減少＜3分甚至增加，查見肺部異常體征或影像學(xué)改變，治療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)頻發(fā)。以治愈、有效計算總有效率。

1.5 統(tǒng)計方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 咳嗽癥狀積分治療過程中，觀察組與對照組分別有3例、8例患兒中途失訪或退出研究，計為脫落患兒，分別有122例、117例有效患兒。治療前，兩組患兒日間、夜間及合計咳嗽癥狀積分值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤0.95，均P＞0.05）；治療4周后，兩組患兒日間、夜間及合計咳嗽癥狀積分值均降低（t≥4.02，均P＜0.05），且對照組日間、夜間及合計咳嗽癥狀積分值均低于觀察組（t≥4.00，均P＜0.05）；治療6個月后，對照組日間、夜間及合計咳嗽癥狀積分值均升高至治療前水平，與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤1.05，均P＞0.05）；觀察組日間、夜間及合計咳嗽癥狀積分值平均繼續(xù)降低（t≥4.29，均P＜0.05），且均低于對照組相應(yīng)時點水平（t≥5.25，均P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后咳嗽癥狀積分值比較分

2.2 治療效果根據(jù)臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，治療結(jié)束后，觀察組治愈70例、有效39例、無效13例，總有效率89.34%；對照組治愈35例、有效50例、無效32例，總有效率72.65%；觀察組總有效率高于對照組(2=10.89，P＜0.01)。

2.3 血清炎癥因子水平兩組治療前患兒血清hs-CRP、TNF-及IL-6水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t≤0.32，均P＞0.05)；治療4周后，兩組血清hs-CRP、TNF-及IL-6水平均降低(t≥4.27，均P＜0.05)，且對照組血清hs-CRP、TNF-及IL-6水平均低于觀察組(t≥4.07，均P＜0.05)；治療6個月后，對照組血清hs-CRP、TNF-及IL-6水平均升高至治療前水平，與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t≤1.12，均P＞0.05)；觀察組血清hs-CRP、TNF-、IL-6水平均繼續(xù)降低(t≥4.55，均P＜0.05)，且均低于對照組相應(yīng)時點水平(t≥5.67，均P＜0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.4 不良反應(yīng)治療過程中，觀察組1例患兒左前臂出現(xiàn)一過性發(fā)紅、皮膚瘙癢癥狀，未予特殊處理，于30 min內(nèi)自動消退。除此以外，兩組患兒均未見其他明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

目前，國內(nèi)外對慢性咳嗽兒童的病因認(rèn)識存在一定的差異，國外對慢性咳嗽兒童支氣管肺泡灌洗液的研究發(fā)現(xiàn)感染因素可能占主要地位，病毒、細(xì)菌、百日咳及支原體等感染均可導(dǎo)致慢性咳嗽，而氣道慢性炎癥是慢性咳嗽患兒普遍存在的特征[2-3]。對肺部疾病引起的慢性咳嗽來說，已經(jīng)普遍接受氣道炎癥是咳嗽重要發(fā)生機制的概念。支氣管黏膜活檢和支氣管肺泡灌洗液（BALF）及誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析均證實，CVA、EB導(dǎo)致的慢性咳嗽患兒氣道病理改變也是以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為特征的氣道慢性炎癥[5]，氣道黏膜上皮之間以及黏膜下層均有大量的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，并可見到裸露的上皮基底膜、基底膜增厚和上皮下纖維化，呼出氣一氧化氮濃度也增加。除嗜酸性粒細(xì)胞浸潤外，部分CVA患兒氣道黏膜下層也存在明顯的中性粒細(xì)胞性氣道炎癥。在GERC和特發(fā)性咳嗽患兒BALF中炎癥細(xì)胞明顯增多，氣道黏膜內(nèi)可見以單核細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤[6]，伴有上皮脫落，纖毛丟失和黏膜下腺纖維化。由于炎癥的存在，導(dǎo)致氣道上皮受損（如上皮表面的磷脂屏障被破壞，纖毛正常運動破壞），可能是感受器暴露過多，容易接受物理或化學(xué)的刺激；同時，氣道的炎癥介質(zhì)也可直接或間接刺激咳嗽感受器。本文中所選用的血清hs-CRP、TNF-及IL-6是表征機體炎癥反應(yīng)的重要因子，如IL-6是嗜酸性粒細(xì)胞浸潤氣道的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞前體細(xì)胞的生長和分化，激活氣道內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞并抑制其凋亡，增強細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸類物質(zhì)的代謝，產(chǎn)生大量的白三烯C4、D4和E4（LTC4、LTD4和LTE4）等炎性介質(zhì)。近年來，國內(nèi)外研究[7-8]顯示大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有潛在的免疫調(diào)節(jié)作用以控制鼻內(nèi)炎癥，其機制可能是其抗炎機制而不是抗菌作用。

本文觀察組所選用的克拉霉素屬14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是紅霉素的衍生物，具有與紅霉素、羅紅霉素等相同的抗炎機制和抗菌譜。綜合相關(guān)文獻(xiàn)[8-9]觀點，克拉霉素的抗炎機制可能通過以下途徑予以實現(xiàn)：（1）下調(diào)多種促炎性基因的表達(dá)；（2）降低炎癥部位炎性細(xì)胞因子的釋放及機體或局部水平；（3）影響嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的脫顆粒，干擾了其細(xì)胞毒性物質(zhì)的釋放；（4）促進(jìn)局部組織中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞凋亡。通過上述機制抑制了機體炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞在氣道中浸潤及氣道液體滲出減少，進(jìn)而減少了痰液分泌和氣道刺激癥狀，由此改善了慢性咳嗽癥狀。

本研究結(jié)果顯示，治療4周后，兩組患兒咳嗽癥狀積分值以及血清炎癥指標(biāo)水平均降低，這提示經(jīng)過為期4周的治療兩組均取得了一定的臨床療效；且對照組咳嗽癥狀積分值、血清炎癥指標(biāo)水平均低于觀察組，這提示對照組在治療4周時的效果更為顯著，這可能與短期激素治療后對機體產(chǎn)生了比較強烈的抗炎、抗免疫等機制有關(guān)。延至治療后6個月，對照組咳嗽癥狀積分值及血清炎癥指標(biāo)水平均升高至治療前水平，而觀察組水平則進(jìn)一步降低，或維持于生理狀態(tài)的水平。這提示對照組短期治療后，癥狀又迅速出現(xiàn)或復(fù)發(fā)；而觀察組長期、小劑量克拉霉素治療后，有效消除或緩解了臨床癥狀，維持了治療效果。臨床療效也佐證了咳嗽癥狀積分值以及血清炎癥指標(biāo)水平的變化趨勢，觀察組除1例輕微皮膚不良反應(yīng)外，均未見其他明顯的不良反應(yīng)，這提示盡管予以長期治療，仍然具有較高的安全性，這可能與小劑量應(yīng)用有關(guān)。這與類似文獻(xiàn)研究[7,10]的結(jié)果是一致的，但是由于兩組用藥時間的差異，在臨床療效時間方面，截尾數(shù)據(jù)存在一定的差異，這是本研究的不足之處。

綜上所述，可見小劑量、長期克拉霉素治療慢性咳嗽患兒具有較好的臨床療效，有效降低了患兒血清炎癥因子水平，消除或緩解了氣道刺激癥狀，且具有較高的安全性，對慢性咳嗽患兒的臨床治療具有一定的借鑒和指導(dǎo)意義。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.10.062

R725.6

A

1671-0800(2016)10-1379-03

2015-11-12

（本文編輯：姜曉慶）

浙江省永康市科技計劃項目（2013-3-024）

321300浙江省永康，永康市瑞金醫(yī)院（方靜霞）；永康市第一人民醫(yī)院（沈麗萍、舒建）

方靜霞，Email：ykfangjing 07@163.com