阿德福韋酯同期或序貫方案治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床對比研究

王秀珍，孔鳳利

阿德福韋酯同期或序貫方案治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床對比研究

王秀珍，孔鳳利

目的探討阿德福韋酯同期或序貫方案治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床效果及安全性差異。方法選取失代償期乙型肝炎肝硬化患者共150例，以隨機(jī)抽簽法分為A組（75例）和B組（75例），分別在拉米夫定治療基礎(chǔ)上給予阿德福韋酯序貫和同期聯(lián)合治療；比較兩組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率，乙型肝炎病毒（HBV）-DNA轉(zhuǎn)陰率，治療前后肝臟功能指標(biāo)、Child-Pugh評分、B超指標(biāo)及腎功能指標(biāo)水平等。結(jié)果B組ALT復(fù)常率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均顯著高于A組（均P＜0.05），B組治療后肝臟功能指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于A組、治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。B組患者治療后Child-Pugh評分顯著低于A組、治療前（均P＜0.05）。兩組治療前門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾厚度等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，B組上述指標(biāo)均優(yōu)于A組（均P＜0.05）。兩組治療前后腎功能指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論阿德福韋酯同期方案治療失代償期乙型肝炎肝硬化可有效促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)，延緩肝硬化進(jìn)程，且未導(dǎo)致明顯腎功能損傷，療效優(yōu)于序貫方案。

肝炎，乙型；肝硬化；失代償期；阿德福韋酯；拉米夫定；乙型肝炎

失代償期乙型肝炎（乙肝）肝硬化是因乙肝或乙肝肝硬化代償期患者體內(nèi)病毒持續(xù)增殖復(fù)制，炎癥反應(yīng)持續(xù)存在并加重，最終導(dǎo)致肝功能衰竭、肝腎綜合征等失代償表現(xiàn)出現(xiàn)的一類晚期肝病綜合征；該病具有病情重、并發(fā)癥多及預(yù)后差等特點(diǎn)。流行病學(xué)研究顯示，我國失代償期乙肝肝硬化患者5年生存率不足15%，而如不及時有效治療中位生存時間僅為1.5～2.0年；同時合并病毒活躍復(fù)制已被證實(shí)為影響患者臨床預(yù)后重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[1-2]。我國失代償期乙肝肝硬化患者受治療費(fèi)用及依從性等影響，臨床早期多采用拉米夫定單藥治療，僅在行24周治療可見不完全應(yīng)答后方與阿德福韋酯聯(lián)用；但部分學(xué)者認(rèn)為早期聯(lián)合用藥可獲得更佳臨床受益[3]。目前國內(nèi)外有關(guān)阿德福韋酯同期或序貫方案治療失代償期乙肝肝硬化，何者更具療效及安全性優(yōu)勢尚無明確定論。本文以浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院2011年3月至2014年7月收治的150例失代償期乙肝肝硬化患者作為研究對象，分別在拉米夫定治療基礎(chǔ)上給予阿德福韋酯序貫和同期聯(lián)合治療，比較兩組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率、乙肝病毒（HBV）-DNA轉(zhuǎn)陰率、治療前后肝臟功能指標(biāo)、Child-Pugh評分、B超指標(biāo)及腎功能指標(biāo)水平等，探討阿德福韋酯同期或序貫方案治療失代償期乙肝肝硬化臨床效果及安全性差異。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集失代償期乙肝肝硬化患者150例，以隨機(jī)抽簽法分為A組和B組，每組各75例；A組男42例，女33例；年齡27～65歲，平均（42.44±5.60）歲；平均HBV-DNA為（3.87±0.66）lg copies/m l；Child分級：B級55例，C級20例。B組男44例，女31例；年齡28～67歲，平均（42.56±5.64）歲；平均HBV-DNA（3.95±0.69）lg copies/m l；Child分級：B級52例，C級23例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙肝防治指南（2010年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；肝臟彩色多普勒超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查符合肝硬化；血清白蛋白（ALB）＜35 g/L，總膽紅素（TBIL）＞35 mol/L，且凝血酶原活動度（PTA）＜60%；血清HBV DNA定量＞1000 copies/m l；研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；患者家屬知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)入組前1年出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂及肝性腦?。粣盒阅[瘤；預(yù)計(jì)生存時間＜12個月；擬行肝移植；精神系統(tǒng)疾?。慌R床資料不全。

1.2 治療方法A組患者采用阿德福韋酯序貫方案治療，即首先給予拉米夫定100mg/d單用治療，24周后行HBV-DNA定量水平檢測，如＞1000copies/m l則加用阿德福韋酯10mg/d，繼續(xù)給藥24周；B組患者采用阿德福韋酯同期方案治療，即給予拉米夫定（100mg/d）+阿德福韋酯（10mg/d）聯(lián)合應(yīng)用，總治療時間48周。

1.3 觀察指標(biāo)記錄患者ALT復(fù)常例數(shù)和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰例數(shù)，計(jì)算百分比；肝臟功能和腎臟功能指標(biāo)檢測均采用美國Abbott公司Aeroset全自動生化分析儀；其中肝臟功能指標(biāo)包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、TBIL及ALB，腎臟功能指標(biāo)包括血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）；Child-Pugh評分；B超檢查指標(biāo)包括門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及脾厚度；檢查儀器采用美國GE公司生產(chǎn)LOGIQ E9超聲診斷儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 14.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ALT復(fù)常率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較B組ALT復(fù)常率和HBVDNA轉(zhuǎn)陰率均顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=7.14、13.06，均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組ALT復(fù)常率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較例（%）

2.2 兩組治療前后肝臟功能指標(biāo)水平比較B組治療后肝臟功能指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于A組、治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.17、2.34、2.03、2.42、2.15、2.32，均P＜0.05）；見表2。

表2 兩組患者治療前后肝臟功能指標(biāo)水平比較

2.3 兩組治療前后Child-Pugh評分比較A組治療前后Child-Pugh評分分別為（10.47±1.08）分，（8.92±0.84）分；B組患者治療前后Child-Pugh評分分別為（10.62±1.11）分，（6.55±0.61）分；B組患者治療后Child-Pugh評分顯著低于A組、治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 2.26、2.45，均P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后B超指標(biāo)水平比較

兩組治療前門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾厚度等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.26、0.35、0.15，均P＞0.05）；治療后，B組上述指標(biāo)均優(yōu)于A組（t=10.44、4.76、4.04，均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后B超指標(biāo)水平比較mm

2.5 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較兩組治療前后腎功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.17、1.24、1.33、0.92，均P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

3 討論

拉米夫定是臨床最為常用抗乙肝病毒藥物之一，具有起效快，抗病毒效果確切及無腎毒性等優(yōu)勢；但大量研究顯示，拉米夫定應(yīng)用時間延長可增加HBVDNA聚合酶活性區(qū)序列變異風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致患者藥物敏感性下降；患者應(yīng)用拉米夫定1年和3年后耐藥突變率可達(dá)15%、50%，嚴(yán)重影響臨床療效及治療依從性[5-6]。而對于失代償期乙肝肝硬化患者，較低肝臟代償能力可在出現(xiàn)耐藥后短期內(nèi)發(fā)生肝功能異常甚至死亡，嚴(yán)重威脅生命安全[7]。故近年來在拉米夫定應(yīng)用基礎(chǔ)上加用阿德福韋酯進(jìn)行聯(lián)合抗病毒治療，以有效降低耐藥性和提高臨床療效越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。

阿德福韋酯是一種單磷酸無環(huán)腺苷類似物，其可在細(xì)胞激酶作用下轉(zhuǎn)化形成阿德福韋二磷酸鹽，一方面可整合至HBV-DNA內(nèi)中斷DNA鏈復(fù)制延長，另一方面能夠競爭脫氧腺苷三磷酸底物降低HBV-DNA多聚酶活性；兩者共同作用從而達(dá)到有效抗病毒效果[8]。已有研究顯示，阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用可快速有效干擾HBV-DNA增殖復(fù)制，促進(jìn)肝功能恢復(fù)及延緩肝硬化病情進(jìn)展；而阿德福韋酯與拉米夫定間無交叉耐藥性已被廣泛證實(shí)[9]；同時聯(lián)合藥物方案應(yīng)用在降低拉米夫定耐藥程度方面亦具有優(yōu)勢，對HBV-DNA聚合酶活性區(qū)序列變異具有顯著抑制效應(yīng)，可進(jìn)一步降低患者血清病毒水平[10]。

本文B組患者ALT復(fù)常率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率、治療后肝臟功能指標(biāo)水平和Child-Pugh評分均顯著優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），提示阿德福韋酯同期方案治療失代償期乙肝肝硬化在提高乙肝病毒清除效果，改善肝臟功能方面優(yōu)勢明顯。B組患者治療后B超指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于A組、治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），說明失代償期乙肝肝硬化患者行阿德福韋酯同期方案治療有助于延緩降低肝纖維化程度，延緩肝硬化進(jìn)程；而兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），則說明同期聯(lián)合應(yīng)用阿德福韋酯與拉米夫定并未導(dǎo)致失代償期乙肝肝硬化患者腎功能明顯損傷，安全性符合臨床需要。

綜上所述，阿德福韋酯同期方案治療失代償期乙肝肝硬化可有效促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)，延緩肝硬化進(jìn)程，且未導(dǎo)致明顯腎功能損傷，療效優(yōu)于序貫方案。但鑒于入選樣本量較少、隨訪時間短及單一中心等制約，所得結(jié)論還有待進(jìn)一步更大規(guī)模臨床隨機(jī)對照研究證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.10.055

R575.2

A

1671-0800(2016)10-1365-03

2016-05-16

（本文編輯：姜曉慶）

317500浙江省溫嶺，溫嶺市第一人民醫(yī)院

王秀珍，Email：wang6 xiuzhen@163.com