白細(xì)胞介素-6與甲狀腺疾病

鄭仁東 劉超

·綜述·

白細(xì)胞介素-6與甲狀腺疾病

鄭仁東 劉超

白細(xì)胞介素-6(IL-6)是一種多功能的細(xì)胞因子，參與細(xì)胞多種生物功能。IL-6的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要分為兩種，即經(jīng)典通路和反式信號通路，通過IL-6/酪氨酸激酶-1(JAK-1)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-3(STAT-3)途徑發(fā)揮其生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能夠抑制甲狀腺細(xì)胞的分泌功能及攝碘功能。其次，在臨床中發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高不僅與Graves病、橋本甲狀腺炎顯著相關(guān)，而且IL-6基因多態(tài)性與Graves病及橋本甲狀腺炎的發(fā)病關(guān)系密切。另外，研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制中亦扮演重要的角色。

白細(xì)胞介素-6；Graves?。粯虮炯谞钕傺?；甲狀腺癌

白細(xì)胞介素-6(IL-6)是IL家族中的一種多功能細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，也是機(jī)體內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵因子，它也可以調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的作用。IL-6具有多種生物學(xué)活性，如調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長等。IL-6不僅與炎性免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且與腫瘤關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，其在多種甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1 IL-6的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

IL-6基因位于第7號染色體，長約5 kb，有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子[1]。其相對分子質(zhì)量為22 000～27 000。IL-6分子由4個(gè)α螺旋和C端受體結(jié)合點(diǎn)所組成，其中179位精氨酸殘基與IL-6受體結(jié)合。IL-6是機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)中最重要的細(xì)胞因子之一，參與細(xì)胞多種生物學(xué)功能：刺激細(xì)胞生長，促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)炎性反應(yīng)和腫瘤等[2-3]。

IL-6的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要分為兩種，即經(jīng)典通路和反式信號通路。在經(jīng)典通路中，IL-6與膜IL-6受體結(jié)合后經(jīng)受體關(guān)聯(lián)的GP130向胞內(nèi)傳遞次級信號；而在反式信號通路中，IL-6與游離在細(xì)胞外液中的IL-6受體α結(jié)合成復(fù)合體，然后再結(jié)合至細(xì)胞膜表面的GP130，通過酪氨酸激酶(JAK)激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)蛋白的磷酸化過程，進(jìn)而完成信號傳遞，實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)[4-5]。早前的研究證實(shí)，人甲狀腺組織中可表達(dá)IL-6，但很少表達(dá)IL-6受體，IL-6對甲狀腺細(xì)胞的作用是通過反式信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的[6]。

2 IL-6對甲狀腺功能的影響

IL-6對甲狀腺功能的影響仍未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用IL-6刺激甲狀腺細(xì)胞，對甲狀腺細(xì)胞無明顯影響，但在IL-6和可溶性IL-6受體共同孵育下，甲狀腺細(xì)胞的分泌功能及攝碘功能受到明顯抑制，T3及T4水平明顯降低[6]。其次，IL-6能夠刺激甲狀腺細(xì)胞DNA的合成，影響甲狀腺生長。在促甲狀腺激素(TSH)作用下，IL-6能夠促進(jìn)小鼠甲狀腺細(xì)胞的增殖，同時(shí)抑制甲狀腺鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)與甲狀腺過氧化物酶(TPO)的表達(dá)[7]。橋本甲狀腺炎(HT)患者體內(nèi)血清TPO水平與血清IL-6、干擾素-γ及腫瘤壞死因子-α呈顯著正相關(guān)，可能原因?yàn)門PO誘導(dǎo)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量炎性因子；患者血清IL-6水平與T3和T3/T4比例呈負(fù)相關(guān)，與甲狀腺素替代劑量呈正相關(guān)[8]。這些結(jié)果可能一方面歸因于IL-6對脫碘酶的抑制效應(yīng)，HT患者炎性反應(yīng)狀態(tài)越重，功能減退越明顯；另一方面，IL-6又能夠通過抑制甲狀腺激素的合成加重甲狀腺功能減退癥。由此可見，IL-6與甲狀腺功能之間關(guān)系頗為密切。

3 IL-6與甲狀腺疾病

炎性反應(yīng)是甲狀腺疾病的主要發(fā)病機(jī)制之一，但其導(dǎo)致甲狀腺疾病的具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前研究認(rèn)為，IL-6與甲狀腺疾病關(guān)系密切。一方面，IL-6可通過反式信號通路，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)及克隆刺激因子(CSF)的表達(dá)，從而使外周血單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞聚集在甲狀腺組織內(nèi)產(chǎn)生免疫炎性反應(yīng)；而另一方面，外周血單核細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞又進(jìn)一步被CSF激活，產(chǎn)生大量的IL-6，而IL-6具有調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞功能的作用，造成免疫系統(tǒng)功能紊亂，加重了甲狀腺的免疫炎性反應(yīng)[9-10]。

3.1 IL-6與Graves病 Graves病患者血清IL-6水平變化規(guī)律為初發(fā)期升高，治療至維持期濃度逐漸下降。并且Graves病患者甲狀腺組織內(nèi)IL-6及其受體表達(dá)增強(qiáng)，參與了Graves病的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn)，Graves病組IL-6、IL-17水平顯著高于正常對照組，IL-6與游離T3、游離T4均呈正相關(guān)，與TSH呈負(fù)相關(guān)。認(rèn)為IL-6在初發(fā)Graves病中高表達(dá)，可能為在免疫炎性反應(yīng)狀態(tài)下，甲狀腺細(xì)胞分泌了大量的IL-6。由此認(rèn)為，IL-6可作為Graves病免疫功能紊亂的評價(jià)指標(biāo)[11]。另外，在甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)性眼病患者中，IL-6水平亦顯著升高。研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，吸煙的甲亢性眼病患者中IL-6水平更高[12-13]。

不僅如此，甲亢和亞臨床甲亢患者除了IL-6水平顯著升高外，其更易出現(xiàn)纖溶活性降低，凝血功能亢進(jìn)，繼而發(fā)生內(nèi)皮功能紊亂。研究認(rèn)為，IL-6與甲亢患者血管內(nèi)皮功能紊亂亦有一定關(guān)系。提示應(yīng)積極治療甲亢及亞臨床甲亢，改善患者高炎性反應(yīng)狀態(tài)，降低IL-6水平，減輕內(nèi)皮功能紊亂[14]。

最近，土耳其的一項(xiàng)研究調(diào)查了100例Graves病患者和124名健康受試者，分析發(fā)現(xiàn)IL-6 -174CC基因多態(tài)性與Graves病顯著相關(guān)[15]。來自葡萄牙的研究分析了420例HT患者、111例Graves病患者和735名健康對照組IL-6 -174G/C(rs1800795)基因多態(tài)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，IL-6 -174G/C的等位基因C與HT密切相關(guān)，而等位基因A與Graves病顯著相關(guān)。以上結(jié)果提示，IL-6基因多態(tài)性與不同類型的自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，可能參與了自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病[16]。

一般認(rèn)為，輔助性T細(xì)胞17(Th17)分泌細(xì)胞因子能夠直接促進(jìn)甲狀腺組織炎性反應(yīng)而損傷甲狀腺細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，HT患者血漿IL-6水平明顯升高[19]。且IL-6/轉(zhuǎn)化生長因子-β、Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)兩者的比值呈正相關(guān)；而正常人外周血CD4+T細(xì)胞經(jīng)使用IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β刺激后，Treg細(xì)胞比例顯著降低、Th17細(xì)胞及Th17/Treg細(xì)胞比值明顯高于對照組。由此可見，IL-6/轉(zhuǎn)化生長因子-β信號異?？赡苁荋T患者Th17/Treg失衡的因素之一。

同樣，為了探討IL-6基因多態(tài)性與HT的關(guān)系，Inoue等[20]分析52例重度HT患者和91名健康人IL-6 -572C/G基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)IL-6 -572G等位基因攜帶者(CG和GG基因型)血清IL-6水平更高，而且更多見于重度HT患者中。

3.3 IL-6與甲狀腺腫瘤 證據(jù)表明，過度表達(dá)IL-6能夠抑制癌細(xì)胞凋亡，刺激血管生成，促進(jìn)耐藥與腫瘤進(jìn)展。已經(jīng)證實(shí)，在多種腫瘤患者血清IL-6水平升高[21-22]。研究認(rèn)為，與甲狀腺良性腫瘤相比，血清IL-6水平在甲狀腺乳頭狀癌中明顯升高，而且甲狀腺乳頭狀癌組織中的IL-6 mRNA水平也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于周圍組織[23]。不同的是，未分化甲狀腺癌細(xì)胞分泌的IL-6水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于分化型甲狀腺癌[24]。

Provatopoulou等[25]通過對20例甲狀腺癌患者、38例甲狀腺良性腫瘤患者及50名健康人群檢測發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，甲狀腺良性及惡性腫瘤患者的IL-6水平都明顯升高，但甲狀腺良性與惡性腫瘤兩組之間無顯著差異。不同的是，國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌組血清IL-6水平均高于甲狀腺腺瘤組和正常對照組，除此之外，伴有頸部淋巴轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者其水平顯著高于無頸部淋巴轉(zhuǎn)移的患者；且IL-6、腫瘤壞死因子-α和血管內(nèi)皮生長因子水平與甲狀腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[26]。認(rèn)為檢測IL-6表達(dá)水平對于判斷甲狀腺癌患者病情進(jìn)展有重要意義。目前，關(guān)于IL-6作用于甲狀腺癌的研究相對較少，其對甲狀腺腫瘤的相關(guān)機(jī)制需要進(jìn)行更多的體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)予以揭示。

綜上所述，IL-6的異常表達(dá)與甲狀腺疾病發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及治療有關(guān)。進(jìn)一步認(rèn)識(shí)IL-6在甲狀腺疾病的作用，有助于其用于甲狀腺疾病的診斷和預(yù)后判斷。以減少IL-6表達(dá)或阻斷IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)，如使用IL-6單克隆抗體或受體抗體降低IL-6的生理效應(yīng)，可減輕甲狀腺炎性反應(yīng)狀態(tài)，用于臨床甲狀腺疾病的治療。

[1] Ataie-Kachoie P, Pourgholami MH, Richardson DR, et al. Gene of the month: interleukin 6 (IL-6)[J].J Clin Pathol,2014,67(11):932-937. DOI: 10.1136/jclinpath-2014-202493.

[2] Rossi JF, Lu ZY, Jourdan M, et al. Interleukin-6 as a therapeutic target[J].Clin Cancer Res,2015,21(6):1248-1257. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2291.

[3] Chang Q, Daly L, Bromberg J. The IL-6 feed-forward loop: a driver of tumorigenesis[J].Semin Immunol,2014,26(1):48-53. DOI: 10.1016/j.smim.2014.01.007.

[4] Wolf J, Rose-John S, Garbers C. Interleukin-6 and its receptors: a highly regulated and dynamic system[J].Cytokine,2014,70(1):11-20. DOI: 10.1016/j.cyto.2014.05.024.

[5] Ernst M, Thiem S, Nguyen PM, et al. Epithelial gp130/Stat3 functions: an intestinal signaling node in health and disease[J].Semin Immunol,2014,26(1):29-37. DOI: 10.1016/j.smim.2013.12.006.

[6] Yamazaki K, Yamada E, Kanaji Y,et al. Interleukin-6 (IL-6) inhibits thyroid function in the presence of soluble IL-6 receptor in cultured human thyroid follicles[J].Endocrinology,1996,137(11):4857-4863.

[7] Lumachi F, Basso SM, Orlando R. Cytokines, thyroid diseases and thyroid cancer[J].Cytokine,2010,50(3):229-233. DOI: 10.1016/j.cyto.2010.03.005.

[8] Nielsen CH, Brix TH, Leslie RG,et al. A role for autoantibodies in enhancement of pro-inflammatory cytokine responses to a self-antigen, thyroid peroxidase[J].Clin Immunol,2009,133(2):218-227. DOI: 10.1016/j.clim.2009.07.014.

[10] Lumachi F, Basso SM, Orlando R. Cytokines, thyroid diseases and thyroid cancer[J].Cytokine,2010,50(3):229-233. DOI: 10.1016/j.cyto.2010.03.005.

[11] 李紅林, 高美華, 鄭云會(huì)，等. 細(xì)胞因子IFN-γ、IL-6、IL-17和TGF-β1在Graves病發(fā)病中的作用[J].中國免疫學(xué)雜志, 2015(2): 253-256. DOI：10.3969/j.issn.1000-484X.2015.02.022.

[12] Zhang C, Zhang X, Ma L,et al. Thalidomide inhibits adipogenesis of orbital fibroblasts in Graves′ ophthalmopathy[J].Endocrine,2012,41(2):248-255. DOI: 10.1007/s12020-012-9600-8.

[13] Planck T, Shahida B, Parikh H, et al. Smoking induces overexpression of immediate early genes in active Graves′ ophthalmopathy[J].Thyroid,2014,24(10):1524-1532. DOI: 10.1089/thy.2014.0153.

[15] Kutluturk F, Yarman S, Sarvan FO, et al. Association of cytokine gene polymorphisms (IL6, IL10, TNF-α, TGF-β and IFN-γ) and Graves′ disease in Turkish population[J].Endocr Metab Immune Disord Drug Targets,2013,13(2):163-167.

[16] Dur?es C, Moreira CS, Alvelos I, et al. Polymorphisms in the TNFA and IL6 genes represent risk factors for autoimmune thyroid disease[J].PLoS One,2014,9(8):e105492. DOI: 10.1371/journal.pone.0105492.

[17] Ruggeri RM, Barresi G, Sciacchitano S,et al. Immunoexpression of the CD30 ligand/CD30 and IL-6/IL-6R signals in thyroid autoimmune diseases[J].Histol Histopathol,2006,21(3):249-256.

[18] Siemińska L, Wojciechowska C, Kos-Kuda B, et al. Serum concentrations of leptin, adiponectin, and interleukin-6 in postmenopausal women with Hashimoto′s thyroiditis[J].Endokrynol Pol,2010,61(1):112-116.

[19] 孫慶凱, 陳占玲, 李春華, 等. 白細(xì)胞介素6/轉(zhuǎn)化生長因子-β信號異常在橋本甲狀腺炎輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞失衡中的作用研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2015, 31(4): 320-326. DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2015.04.008.

[20] Inoue N, Watanabe M, Morita M, et al. Association of functional polymorphisms in promoter regions of IL5, IL6 and IL13 genes with development and prognosis of autoimmune thyroid diseases[J].Clin Exp Immunol,2011,163(3):318-323. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2010.04306.x.

[21] Wang SW, Sun YM. The IL-6/JAK/STAT3 pathway: potential therapeutic strategies in treating colorectal cancer (Review)[J]. Int J Oncol,2014,44(4):1032-1040. DOI: 10.3892/ijo.2014.2259.

[22] Holmer R, Goumas FA, Waetzig GH, et al. Interleukin-6: a villain in the drama of pancreatic cancer development and progression[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2014,13(4):371-380.

[23] Kobawala TP, Trivedi TI, Gajjar KK,et al. Significance of interleukin-6 in papillary thyroid carcinoma[J].J Thyroid Res,2016,2016:6178921. DOI: 10.1155/2016/6178921.

[24] Ma X, Wehland M, Aleshcheva G,et al. Interleukin-6 expression under gravitational stress due to vibration and hypergravity in follicular thyroid cancer cells[J].PLoS One,2013,8(7):e68140. DOI: 10.1371/journal.pone.0068140.

[25] Provatopoulou X, Georgiadou D, Sergentanis TN,et al. Interleukins as markers of inflammation in malignant and benign thyroid disease[J].Inflamm Res,2014,63(8):667-674.DOI: 10.1007/s00011-014-0739-z.

[26] 胡金華, 張耀晴, 艾瑞華, 等. 分化型甲狀腺癌患者血清TNF-α、IL-6和VEGF表達(dá)與侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2015, 23(6): 771-774.DOI: 10.3969/j.issn.1672-4992.2015.06.13.

Interleukin-6andthyroiddisease

ZhengRendong,LiuChao.

EndocrineandDiabetesCenter,JiangsuProvinceHospitalonIntegrationofChineseandWesternMedicine,NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,JiangsuBranchofChinaAcademyofChineseMedicineScience,Nanjing210028,China

Correspondingauthor：LiuChao，Email：liuchao@nfmcn.com

Interleukin(IL)-6 is a multifunctional cytokine involved in multiple biological functions of cells. Transmembrane signaling of IL-6 is divided into two types, the classical pathway and the trans-signaling pathway, and it plays biological effect via IL-6/Janus kinase-1(JAK1)/signal transducers and activators of transcription-3(STAT3) signal pathway. The study found that IL-6 could inhibit the secretion of thyroid cells and iodine uptake function. Secondly, clinical study found that the level of IL-6 was increased significantly in Graves′ disease and Hashimoto′s thyroiditis, and IL-6 gene polymorphism was closely related with Graves′ disease and Hashimoto′s thyroiditis. In addition, IL-6 also plays an important role in the pathogenesis of thyroid carcinoma.

Interleukin-6; Graves′ disease; Hashimoto′s thyroiditis；Thyroid carcinoma

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.18

210028 南京，中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)

劉超，Email：liuchao@nfmcn.com

2015-08-22)