腸促胰素與骨質(zhì)疏松

田甜 沈山梅

·綜述·

腸促胰素與骨質(zhì)疏松

田甜 沈山梅

正常人體骨量的維持依賴于成骨細胞新骨生成與破骨細胞骨吸收的骨重建過程。凡是能增加骨吸收、減少骨生成的因素均能使骨密度降低，進而發(fā)生骨質(zhì)疏松。腸促胰素主要由胰高血糖素樣肽(GLP)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)組成。最新研究發(fā)現(xiàn)，GIP及GLP-1均能抑制骨吸收過程，同時促進骨的生成，而目前的研究顯示，GLP-2僅對骨吸收有抑制作用。

骨質(zhì)疏松；胰高血糖素樣肽-1；胰高血糖素樣肽-2；葡萄糖依賴性促胰島素多肽

正常骨代謝主要以骨重建方式進行，包括破骨細胞吸收舊骨，成骨細胞生成新骨的過程。凡是使骨吸收增加和(或)骨生成下降的因素都會導致骨密度的降低，最終將會導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

腸促胰素是經(jīng)食物刺激后由腸道細胞分泌入血、能夠刺激胰島素分泌、發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用的一類激素，主要由胰高血糖素樣肽(GLP)-1、GLP-2和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)組成。GLP-1和GLP-2主要由分布于回腸、結(jié)腸的L細胞合成和分泌，GIP則主要由十二指腸K細胞分泌，它們的半衰期短，在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解而失去生物活性。

早在2002年就有研究發(fā)現(xiàn)，少量多次的正常進食，能明顯減少骨吸收，并增加骨密度，其原因與食物刺激腸道的GLP-1釋放有關(guān)；口服葡萄糖比靜脈輸入葡萄糖對骨吸收的抑制作用更為明顯，原因是口服葡萄糖后腸道受葡萄糖刺激產(chǎn)生了腸促胰島素，這就是早期人們對腸促胰素與骨代謝關(guān)系的初步認識[1]。本文將分別介紹GLP-1、GLP-2和GIP對于骨代謝及骨質(zhì)疏松的影響。

1 GLP-1與骨質(zhì)疏松

1.1 GLP-1的分子生物學結(jié)構(gòu)和功能 GLP-1含有30個氨基酸殘基，胰高血糖素原經(jīng)過加工，N端成為胰高血糖素，C端成為GLP-1和GLP-2。GLP-1通過與GLP-1受體結(jié)合而發(fā)揮作用，GLP-1受體屬于7次跨膜G蛋白耦聯(lián)受體B家族中的胰高血糖素受體亞家族，GLP-1受體廣泛表達于各種類型的細胞和組織上，包括胰腺α和β細胞、胃、小腸黏膜、心、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，故GLP-1的生理功能具有廣泛性和多樣性。目前已知成骨細胞和破骨細胞表面均存在GLP-1受體。

1.2 GLP-1類似物的臨床應用 目前GLP-1類似物的臨床應用對骨質(zhì)疏松的影響尚無統(tǒng)一的定論。GLP-1受體激動劑被批準用于治療2型糖尿病已有10余年，近年來研究認為其對肥胖、多囊卵巢綜合征等也有一定的治療作用。艾塞那肽(exenatide)和利拉魯肽(liraglutide)是目前使用較廣泛的兩種人GLP-1類似物。最近的兩項薈萃分析研究了GLP-1受體激動劑和骨折發(fā)生率的關(guān)系。Mabilleau等[2]納入了7項GLP-1受體激動劑降糖作用的隨機臨床試驗，在這些試驗中骨折的發(fā)生為嚴重不良事件。結(jié)果顯示，使用GLP-1受體激動劑(艾塞那肽、利拉魯肽)與安慰劑或使用其他抗糖尿病的藥物(格列美脲、西格列汀和胰島素)相比并沒有改變2型糖尿病患者的骨折風險。Su等[3]的薈萃分析包括16個已發(fā)表或未經(jīng)發(fā)表的比較艾塞那肽或利拉魯肽與對照藥物對骨折風險影響的隨機臨床試驗，并對艾塞那肽和利拉魯肽的效果進行單獨分析。這一薈萃分析表明，不同GLP-1受體激動劑對骨折風險的影響不同，艾塞那肽增加骨折的風險(OR=2.09, 95%CI：1.03～4.21)，而利拉魯肽可降低非椎骨骨折風險(OR=0.38,95%CI：0.17～0.87)。

由于薈萃分析中包括的部分臨床隨機試驗并沒有評估骨折風險，也缺乏足夠長的時間來研究骨折的治療效果，還需要進一步的臨床研究來闡明GLP-1受體激動劑對骨折風險潛在的影響。

1.3 GLP-1影響骨代謝的機制 GLP-1對骨代謝的間接影響是由于其對胰島素及血糖的調(diào)控，GLP-1可刺激胰島β細胞增殖和分化，抑制β細胞凋亡，增加β細胞數(shù)量；促使胰島素的合成及分泌，抑制胰高血糖素分泌，減少高糖毒性對骨質(zhì)的損害[4]。

GLP-1可通過以下幾點直接影響骨代謝：(1)GLP-1通過與甲狀腺濾泡旁細胞上的GLP-1受體結(jié)合，致甲狀腺濾泡旁細胞增殖，促進降鈣素分泌，而降鈣素可抑制破骨細胞的骨吸收[5]。(2)可促進骨形成。Wnt-β-catenin通路在成骨細胞分化、增殖中起重要作用，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(LRP5)作為Wnt蛋白的共同受體，在刺激成骨細胞發(fā)揮骨重建中的作用必不可少、分泌性蛋白Dickkopf1(DKK1)和硬骨素(sclerostin)可通過競爭性結(jié)合Wnt蛋白受體抑制LRP5發(fā)揮作用。Nuche-Berenguer等[6]研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽對2型糖尿病和胰島素抵抗小鼠模型有促進成骨作用，可能與增加LRP5/DKK1和LRP5/硬骨素的比值從而增強Wnt信號通路相關(guān)。(3)抑制骨吸收。Yamada等[7]研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體缺如的大鼠模型同正常對照組相比，骨組織內(nèi)破骨細胞數(shù)量增多，同時骨吸收活動明顯增強。核因子-κB受體活化因子(RANK)與RANK配體(RANKL)結(jié)合可促進破骨細胞生成，增加骨吸收。骨保護素可與RANK競爭結(jié)合RANKL，研究提示，使用GLP-1或DPP-4抑制劑，可增加骨保護素/RANKL的表達，抑制破骨細胞的分化、增殖，從而抑制骨吸收[8]。(4)GLP-1具有促進骨形成和抑制骨吸收雙重作用。Ma等[9]用艾塞那肽治療骨質(zhì)疏松模型大鼠16周后，檢測到大鼠體內(nèi)骨鈣素基因表達水平上調(diào)、骨保護素/RANKL比值增加，通過抑制RANKL信號通路從而抑制骨吸收作用，同時骨吸收相關(guān)指標血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽(CTX-1)水平降低，骨形成相關(guān)指標骨鈣素、堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型膠原N端前肽(PINP)、Ⅰ型膠原蛋白(Col1)、runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)均升高，提示GLP-1具有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用。(5)脂肪間充質(zhì)干細胞上存在GLP-1受體，GLP-1與其結(jié)合可誘導脂肪間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化，從而促進骨的形成[10]。

2 GLP-2與骨質(zhì)疏松

2.1 GLP-2的分子結(jié)構(gòu)和功能 GLP-2屬于胰高血糖素原衍生肽，由33個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，是一種腸上皮特異性生長因子。GLP-2具有抑制胃酸分泌和胃的運動、促進腸道生長發(fā)育、增加腸道血流量、促進腸腔營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運與吸收、維持腸道屏障功能等生理作用。腸道L細胞分泌的GLP-2受攝食、神經(jīng)和內(nèi)分泌等多因素調(diào)控，以飲食刺激特別是葡萄糖和脂肪的刺激最為重要。作為一種新發(fā)現(xiàn)的營養(yǎng)因子，GLP-2及其替代物在治療各種胃腸道疾病和代謝性疾病中都有廣泛的應用前景[11]。

2.2 GLP-2對骨代謝的影響 GLP-2在人體骨代謝中也有一定的作用。(1)減少營養(yǎng)依賴的骨吸收。GLP-2與絕經(jīng)后2型糖尿病婦女餐后血清骨吸收標記物CTX水平的下降相關(guān)，提示GLP-2可能降低餐后骨的再吸收[12]。Henriksen等[13]進行的雙盲安慰劑對照研究中使用外源性GLP-2連續(xù)治療絕經(jīng)婦女4個月，可減少骨吸收，顯著提高髖部骨密度，但對骨形成無明顯作用。正常血清CTX水平遵循晝夜節(jié)律，白天升高，夜間降低，提示夜間破骨細胞的活性更強，因此在夜間給予外源性GLP-2，更有利于減輕骨吸收，使骨代謝平衡向骨生成傾斜，促進骨密度的增加[14]。(2)完整的胃腸道是GLP-2降低骨吸收的必要條件。Holst等[15]研究顯示，結(jié)腸切除的短腸綜合征患者骨吸收量顯著減少，而未切除結(jié)腸的短腸綜合征患者骨吸收量沒有減少，且后者的GLP-2水平顯著高于前者，此種變化可能與GLP-2對骨吸收的抑制作用導致骨量增加有關(guān)。(3)GLP-2作用發(fā)揮具有濃度和時間依賴性。在健康受試者,皮下注射GLP-2能夠減少血清CTX。Askov-Hansen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，GLP-2的作用不僅依賴于濃度，且與暴露時間關(guān)系更密切。高濃度的皮下注射組與低濃度持續(xù)靜脈泵注組相比，后者對CTX的抑制作用更強。GLP-2用于骨質(zhì)疏松的治療尚待進一步的臨床研究。

3 GIP與骨質(zhì)疏松

3.1 GIP的分子結(jié)構(gòu)和功能 GIP是由42個氨基酸組成的多肽，由十二指腸K細胞分泌并釋放入血，在靶器官中通過與GIP受體(GIPR)結(jié)合，通過cAMP旁路和磷酸肌醇/Ca2+介導的兩種信號通路來發(fā)揮作用。GIPR除分布在胰腺細胞外,還分布于胃、小腸、脂肪組織、腎上腺皮質(zhì)、垂體以及腦組織的一些區(qū)域等。此外正常骨細胞和成骨細胞樣細胞中也可檢測到GIPR。

GIP在骨組織外的主要作用是促進營養(yǎng)物質(zhì)的攝取及胰島素分泌。GIP還能促進脂質(zhì)貯存，調(diào)節(jié)肝臟血流，抑制胃酸分泌，減輕神經(jīng)元損傷等。

3.2 GIP對骨代謝的影響 Mieczkowska等[17]研究發(fā)現(xiàn)，GIPR基因敲除小鼠皮質(zhì)骨量減少，骨質(zhì)量降低。丹麥進行了一項為期10年涉及1 686名圍絕經(jīng)期婦女關(guān)于GIPR 354Gln的前瞻性隊列研究，GIPR 354Gln是一種GIP的變體，可減弱GIP的作用，結(jié)果表明，354Gln基因攜帶組與未攜帶組相比，股骨頸和髖部骨密度降低，骨折風險增加。進一步證明了GIP和骨密度的聯(lián)系[18]。由于GIP在體內(nèi)會被DPP-4迅速降解從而限制了其在治療上的使用，而N端修改GIP受體激動劑可有效的解決這一問題。研究發(fā)現(xiàn)，使用N端修改GIP受體激動劑進行4周注射后的哥本哈根大鼠與對照組相比，骨的硬度、承重量等得到明顯改善[19]。

GIP影響骨代謝的機制包括：(1)直接影響成骨細胞和破骨細胞,導致骨量增加，促進骨形成和抑制骨吸收[20]。Mieczkowska等[21]實驗證明，GIP通過激活cAMP途徑，直接作用于成骨細胞并促進成骨細胞的增殖和增加成熟膠原蛋白和纖維直徑。(2)增加骨礦化膠原蛋白、骨基質(zhì)的成熟度和改善骨力學性能[22]。

綜上所述，越來越多的研究顯示，腸促胰素GLP-1、GLP-2、GIP對骨代謝具有正性作用，且這種作用可以與胰島素的直接作用無關(guān)。其中GIP及GLP-1均能抑制骨吸收，同時促進骨的生成，對整個骨代謝過程具有雙相調(diào)節(jié)的作用，而目前的研究顯示，GLP-2僅對骨吸收有抑制作用，對骨的生成無明顯影響。腸促胰素的這些作用將為骨質(zhì)疏松的治療提供一個新的研究方向。

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Incretinandosteoporosis

TianTian,ShenShanmei.

DepartmentofEndocrinology,DrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210009，China

Correspondingauthor：ShenShanmei，Email：shanmeishen@126.com

Normal human bone mass is maintained by the process of bone remodeling，including bone formation and bone resorption. Factors which increase bone resorption and reduce bone formation could reduce bone mineral density, and thus resulting in osteoporosis.Incretin is secreted by the intestinal cells, which can stimulate insulin secretion and regulate glycometabolism.Incretin includes glucagon-like peptide (GLP), and glucose-dependent insulinotropic polypeptide(GIP). GIP and GLP-1 can inhibit bone resorption, while promoting bone formation, and the current study shows that GLP-2 only inhibits bone resorption.

Osteoporosis； Glucagon-like peptide-1； Glucagon-like peptide-2； Glucose-dependent insulinotropic peptide

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.09

210009 南京，東南大學醫(yī)學院(田甜，沈山梅)；210008 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科(沈山梅)

沈山梅，Email：shanmeishen@126.com

2015-09-21)