老年難治性丙型肝炎初次治療患者個(gè)體化治療后的病毒學(xué)應(yīng)答

蘇瑞霞 張 群

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院感染性疾病科，江蘇 南京 210009)

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·消化、呼吸系統(tǒng)疾病·

老年難治性丙型肝炎初次治療患者個(gè)體化治療后的病毒學(xué)應(yīng)答

蘇瑞霞 張 群

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院感染性疾病科，江蘇 南京 210009)

目的 建立適合我國(guó)老年難治性丙型肝炎(RHC)初治患者的優(yōu)化治療方案。方法 通過12個(gè)臨床中心入組225例老年RHC初治患者，先統(tǒng)一給予聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)α/利巴韋林(RBV)治療12 w，之后根據(jù)完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(cEVR)情況分組。獲得cEVR的患者進(jìn)入A組，繼續(xù)給予標(biāo)準(zhǔn)治療到48 w；未獲得cEVR的患者進(jìn)入B組，并進(jìn)一步隨機(jī)分為B1組(繼續(xù)治療到72 w)和B2組(繼續(xù)治療到96 w)。隨訪24 w。檢測(cè)患者治療前、治療中、隨訪中的丙型肝炎病毒(HCV)RNA水平，比較各組患者病毒學(xué)應(yīng)答率。結(jié)果 總的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率為85.09%?？共《局委熀驛組147例患者延遲病毒學(xué)應(yīng)答(DVR)、治療結(jié)束病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)、SVR比例均明顯高于B1組和B2組(P<0.01)。B1組和B2組抗病毒治療后無效應(yīng)答(pEVR)、DVR、ETVR、SVR比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。感染HCV基因6型患者SVR獲得率明顯高于感染HCV基因1、2、3型的患者(P<0.05)。IL28B基因型CC型患者SVR獲得率明顯高于非CC型?？焖俨《緦W(xué)應(yīng)答(RVR)、早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)、DVR對(duì)SVR的陽性預(yù)測(cè)率分別為92.93%、89.80%、85.71%；陰性預(yù)測(cè)率分別為27.42%、90.00%、100.00%。結(jié)論 中國(guó)老年RHC初治患者通過cEVR分組進(jìn)行個(gè)體化治療絕大部分可獲得cEVR。其中治療12 w未獲得cEVR的患者，可將治療延長(zhǎng)至72 w，但不必到96 w。治療12 w時(shí)患者仍未獲得EVR，應(yīng)當(dāng)停止治療，更換治療方案；獲得pEVR的患者可繼續(xù)治療到24 w；若仍未獲得DVR，應(yīng)停止治療，更換治療方案。

慢性丙型肝炎；干擾素α-2a；利巴韋林

慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是誘發(fā)肝硬化和肝癌的主要因素之一。在直接抗病毒藥物(DAA)研發(fā)上市之前，國(guó)際上治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)方案是聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)α聯(lián)合利巴韋林(RBV)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，不同HCV基因型感染的患者和HCV RNA水平均會(huì)影響Peg-IFNα/RBV的療效〔1〕。感染基因1/4型HCV或高病毒載量的患者為難治性丙型肝炎(RHC)。雖然2011年DAA被批準(zhǔn)上市，但目前DAA在中國(guó)及亞太地區(qū)尚未上市，本地區(qū)推薦治療方案仍為Peg-IFNα/RBV。同時(shí)，亞太地區(qū)感染IL28B基因型CC型患者比例高，該類型患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)的比率與DAA聯(lián)合Peg-IFNα/RBV治療方案之間無明顯差異〔2〕。我國(guó)大陸慢性丙型肝炎患者以HCV基因1b型感染為主，多為RHC，但I(xiàn)L28B基因型CC型比例高達(dá)85.6%〔3〕，因此仍將Peg-IFNα/RBV作為我國(guó)治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)方案。RHC患者由于SVR率普遍偏低，仍需要持續(xù)優(yōu)化治療方案；同時(shí)，老年RHC患者的藥物耐受性較差，對(duì)給藥方案的制定提出更高要求。本研究為中國(guó)大陸地區(qū)對(duì)老年RHC患者的前瞻性、開放性、多中心、隨機(jī)臨床研究，利用治療早、中期病毒應(yīng)答情況對(duì)療效的預(yù)測(cè)作用，建立老年RHC初治患者的優(yōu)化治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 遵守赫爾辛基宣言以及中國(guó)臨床試驗(yàn)研究的相關(guān)法律規(guī)定，研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。收集2013年1月至2015年12月來自12個(gè)臨床中心的老年RHC初次治療患者資料。入選患者年齡均≥60歲，處于肝功能代償期；基因1b型或高病毒載量；血常規(guī)正常，無其他類型肝炎和HIV感染。

1.2 分組與治療方案 入選患者先統(tǒng)一給予標(biāo)準(zhǔn)劑量，Peg-IFNα-2a：180 μg，皮下注射，每周1次；RBV：1 000～1 200 mg/d，口服，連續(xù)治療12 w，篩選獲得完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(cEVR)的患者進(jìn)入A組，繼續(xù)給予標(biāo)準(zhǔn)治療到48 w；未獲得cEVR的患者進(jìn)入B組，中央隨機(jī)后得到隨機(jī)序列號(hào)和對(duì)應(yīng)的治療方案，按1∶1隨機(jī)入組到優(yōu)化方案1組(繼續(xù)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量治療到72 w，B1組)，優(yōu)化方案2組(繼續(xù)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量治療到96 w，B2組)。隨訪24 w。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) (1)分別于治療前和治療第4、12、24周、療程結(jié)束、停藥24 w時(shí)檢測(cè)血清HCV RNA水平，使用核酸定量檢測(cè)試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，HCV RNA<15 IU/ml為陰性。(2)HCV基因分型：采用Genotype 2.0LiPA基因分型法分型。(3)IL28B基因分型：使用iPLEX GOLD分型。根據(jù)HCV RNA載量評(píng)價(jià)抗病毒療效。RVR：治療4 w，HCV<15 IU/ml；延長(zhǎng)快速病毒應(yīng)答(eRVR)：治療4 w和12 w均得到完全應(yīng)答；早期病毒應(yīng)答(EVR)：治療12 w得到完全應(yīng)答(cEVR)，或HCV RNA值較基線值降低幅度≥2log(pEVR)；無效應(yīng)答：治療12 w后HCV RNA較基線值降低幅度<2log；延遲病毒學(xué)應(yīng)答(DVR)：治療12 w后得到pEVR，治療24 w后HCV RNA<15 IU/ml；治療結(jié)束病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)：治療結(jié)束時(shí)得到完全應(yīng)答；SVR：治療結(jié)束后停藥24 w隨訪時(shí)仍得到完全應(yīng)答；復(fù)發(fā)：治療結(jié)束時(shí)得到完全應(yīng)答，但停藥后HCV RNA又恢復(fù)陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SAS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)的組間比較進(jìn)行t或χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線資料 本次研究共入組225例，脫落64例(28.44%)，主要原因?yàn)榛颊卟辉咐^續(xù)參加研究、不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)原因。入組的225例患者中男121例，女104例；年齡60～73歲，平均64.52歲；HCV RNA平均水平為5.56×106IU/ml。225例患者中188例簽署了額外的知情同意書，接受IL28B基因型檢測(cè)，其中CC型152例(80.85%)。225例患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療12 w后，189例獲得cEVR的患者進(jìn)入A組，36例未獲得cEVR的患者隨機(jī)進(jìn)入B1組、B2組，每組18例。3組患者性別構(gòu)成、年齡、HCV RNA、血小板計(jì)數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；A組與B組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、HCV基因型、IL28B基因型之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)；但B1組和B2組以上指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1、表2。

表1 不同治療組患者基線資料±s)

與A組相比：1)P<0.01；下表同

表2 不同治療組患者IL28B基因型情況〔n(%)〕

2.2 不同治療組病毒應(yīng)答情況 符合方案集(PP集)的161例患者中99例(61.49%)獲得RVR，147例(91.30%)獲得cEVR，149(92.55%)獲得ETVR，137(85.09%)獲得SVR。147例獲得cEVR的患者進(jìn)入A組，未獲得cEVR的14例患者隨機(jī)進(jìn)入B1組和B2組?？共《局委熀驛組患者DVR、ETVR、SVR比例均明顯高于B1組和B2組(P<0.01)。B1組和B2組抗病毒治療后pEVR、DVR、ETVR、SVR比例之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 符合方案集不同治療組抗病毒治療后病毒學(xué)應(yīng)答情況〔n(%)〕

2.3 不用病毒和宿主基因型的SVR率比較 根據(jù)患者感染HCV基因型分析，感染HCV基因1型患者SVR獲得率為83.78%(155/185)。其中166例(89.73%)治療12 w后獲得cEVR，這部分患者SVR率為90.36%(150/166)。感染HCV基因2或3型患者SVR獲得率89.29%(25/28)；感染HCV基因6型患者SVR獲得率100%(12/12)。感染HCV基因6型患者SVR獲得率明顯高于感染HCV基因1、2、3型的患者(P<0.05)。根據(jù)患者IL28B基因型分析，CC型患者SVR獲得率90.19%(138/153)，明顯高于非CC型患者SVR獲得64.86%(24/37)。

2.4 治療中應(yīng)答情況對(duì)SVR的預(yù)測(cè)分析 治療4 w獲得RVR的99例患者中92例(92.93%)獲得SVR；12 w獲得cEVR的147例患者中132例(89.80%)獲得SVR；12 w獲得pEVR的7例患者中4例24 w獲得DVR，其中6例(85.71%)獲得SVR?？梢?，RVR的陽性預(yù)測(cè)值最高，其次為cEVR。

治療4 w未獲得RVR的62例患者中有45例(72.58%)獲得SVR，12 w為EVR的10例患者中只有1例(10.00%)獲得SVR；即RVR的陰性預(yù)測(cè)值僅為27.42%，而EVR的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)90.00%。pEVR患者中2例24 w未獲得DVR，且均未獲得SVR，即DVR的陰性預(yù)測(cè)值為100%。

3 討 論

盡管丙肝DAA新藥的研發(fā)上市是RHC治療的一次飛躍，但由于其銷售范圍和昂貴價(jià)格，很大程度上制約了其使用。因此，目前我國(guó)對(duì)RHC治療仍以Peg-IFNα-2a/RBV為主。老年RHC患者由于對(duì)藥物耐受性較差，對(duì)給藥方案的制定提出更高要求。相關(guān)研究顯示，使用Peg-IFNα-2a/RBV治療RHC時(shí)，患者是否能夠獲得RVR、cEVR是預(yù)測(cè)療程結(jié)束后獲得SVR與否的重要指標(biāo)〔4〕。基于這一結(jié)論，本次研究對(duì)老年RHC初治患者的治療方案進(jìn)行優(yōu)化探索。根據(jù)cEVR為分組指標(biāo)，分為標(biāo)準(zhǔn)治療組、延長(zhǎng)治療組。結(jié)果顯示，經(jīng)優(yōu)化組合后，老年RHC初治患者給予Peg-IFNα-2a/RBV治療后SVR率明顯高于歐美RHC治療的SVR應(yīng)答率〔5〕，同時(shí)也明顯高于我國(guó)多數(shù)CHC治療的SVR應(yīng)答率〔6〕。以上說明本次治療方案對(duì)老年RHC初治患者療效理想。

本次研究中SVR應(yīng)答率高于歐美同類研究的原因可能與入選患者中絕大多數(shù)為IL28B CC基因型有關(guān)；而歐美RHC患者IL28B CC基因型比例低于60%〔7〕，因此SVR獲得率較低。

本次研究顯示，老年RHC初治患者接受Peg-IFNα-2a/RBV治療12 w時(shí)cEVR獲得率明顯高于相關(guān)研究的cEVR獲得率，由于cEVR患者比例高于試驗(yàn)預(yù)期，因此研究中進(jìn)入隨機(jī)分組的樣本量偏低，導(dǎo)致B1組和B2組樣本量較少。獲得cEVR患者最終得到SVR的比例也高于相關(guān)研究〔8〕，但對(duì)于未獲得cEVR的患者，治療72 w和96 w時(shí)的SVR獲得率無明顯差異，提示對(duì)于該類患者可將治療延長(zhǎng)至72 w，但不必到96 w。

本次研究中，獲得RVR和cEVR的患者治療結(jié)束后獲得SVR的比例均在90.00%左右，說明RVR和cEVR是SVR的重要預(yù)測(cè)因素。但RVR的陰性預(yù)測(cè)值僅為27.42%，提示治療4 w時(shí)應(yīng)答情況不能作為治療方案調(diào)整的重要依據(jù)。但EVR的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)90.00%，說明當(dāng)治療12 w時(shí)患者仍未獲得EVR，應(yīng)當(dāng)停止Peg-IFNα-2a/RBV治療，更換新的治療方案。對(duì)于獲得pEVR的患者，DVR的陽性預(yù)測(cè)值為85.71%，陰性預(yù)測(cè)值為100.00%，說明患者可繼續(xù)治療到24 w；若仍未獲得DVR，應(yīng)停止藥物，更換新的治療方案。

1 Sporea I,Sirli R,Bota S,etal.Comparative study concerning the value of acoustic radiation force impulse elastography (ARFI) in comparison with transient elastography (TE) for the assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C〔J〕.Ultrasound Med Biol,2012;38(8):1310-6.

2 Takayanagi T.Modeling chronic hepatitis B or C virus infection during antiviral therapy using an analogy to enzyme kinetics:long-term viral dynamics without rebound and oscillation〔J〕.Comp Biol Med,2013;43(12):2021-7.

3 Sporea I,Bota S,Peck-Radosavljevic M,etal.Acoustic radiation force impulse elastography for fibrosis evaluation in patients with chronic hepatitis C:an international multicenter study〔J〕.Eur J Radiol,2012;81(12):4112-8.

4 Bota S,Sporea I,Sirli R,etal.Factors which influence the accuracy of acoustic radiation force impulse (ARFI) elastography for the diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C〔J〕.Ultrasound Med Biol,2013;39(3):407-12.

5 王 瑤,孫亞臣,王愛平,等.HCV不同基因型對(duì)慢性丙型肝炎抗病毒治療療效的影響〔J〕.北華大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2016;17(4):524-6.

6 Fuller MJ,Callendret B,Zhu B,etal.Immunotherapy of chronic hepatitis C virus infection with antibodies against programmed cell death-1 (PD-1) 〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2013;110(37):15001-6.

7 Feng Q,Su JZ,Cai SW,etal.Lipidomic profiling of plasma in patients with chronic hepatitis C infection〔J〕.Anal Bioanal Chem,2014；406(2):555-64.

8 Hartwell D,Jones J,Baxter L,etal.Shortened peginterferon and ribavirin treatment for chronic hepatitis C〔J〕.Int J Tech Assess Health Care,2012;28(4):398-406.

〔2016-08-08修回〕

(編輯 曲 莉)

張 群(1976-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事病毒肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究。

蘇瑞霞(1984-)，女，碩士，醫(yī)師，主要從事病毒肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究。

R512.6+3

A

1005-9202(2016)19-4817-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.066