鹽酸二甲雙胍片聯合杞菊地黃丸治療氣陰兩虛型糖尿病視網膜病變的療效

王 琴

(貴州省黔西南州人民醫(yī)院眼科，貴州 興義 562400)

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鹽酸二甲雙胍片聯合杞菊地黃丸治療氣陰兩虛型糖尿病視網膜病變的療效

王 琴

(貴州省黔西南州人民醫(yī)院眼科，貴州 興義 562400)

目的 探討鹽酸二甲雙胍片聯合杞菊地黃丸治療氣陰兩虛型糖尿病視網膜病變(DR)的臨床療效。方法 氣陰兩虛型的2型糖尿病DR患者110例，應用隨機數表分為實驗組和對照組各55例，兩組患者均給予降壓、降脂治療，在此基礎上對照組皮下注射生物合成胰島素治療，實驗組給予鹽酸二甲雙胍片與杞菊地黃丸聯合治療；對比兩組治療前后相關生化指標水平、視網膜病變程度、低視力生活質量量表(CLVQOL)評分及中醫(yī)癥狀積分及治療有效率。結果 治療后兩組血壓、血脂、糖代謝相關指標均有所改善，但與治療前相比，對照組無統計學差異(P>0.05)，實驗組差異顯著(P<0.05)；治療后實驗組視力、眼底出血、微動脈瘤及黃斑水腫狀況均比治療前改善明顯(P<0.05)，而對照組幾乎無變化(P>0.05)；治療后實驗組療效指數及治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。結論 鹽酸二甲雙胍片聯合杞菊地黃丸治療氣陰兩虛型DR，能顯著改善患者視力，降低視網膜病變程度，維持血糖及其他生化指標穩(wěn)定，其療效明顯高于單純應用胰島素。

鹽酸二甲雙胍片；杞菊地黃丸；氣陰兩虛型；糖尿病視網膜病變

糖尿病性視網膜病變(DR)是由胰島素及細胞代謝異常導致眼組織、神經及血管微循環(huán)發(fā)生病變，造成眼視功能損壞，引發(fā)視力減退或失明；是糖尿病常見的并發(fā)癥之一〔1，2〕。歷代中醫(yī)辨證DR屬于“視瞻昏渺”、“暴盲”范疇，現代稱為“消渴目盲”，多以消渴病日久，陰虧液少，不能上承目絡，目睛失養(yǎng)；或陰虛燥熱，虛火上炎，灼傷目絡兼?zhèn)麣猓乱曃锬：?，甚則失明，故氣陰兩虛為其主要中醫(yī)病理特征〔3〕。本文選擇杞菊地黃丸聯合鹽酸二甲雙胍片治療氣陰兩虛型DR，考察臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2013年2月至2015年1月在我院住院治療的中醫(yī)診斷為氣陰兩虛型的2型糖尿病(T2DM)患者110例為研究對象，應用隨機數字表分為實驗組和對照組，各55例(110眼)。實驗組男35例，女20例，年齡32～68〔平均(46.8±15.7)〕歲，視力4.2～4.5，T2DM病程5～13年，DR病程8個月～8年；根據眼底檢查和眼底熒光血管造影(FFA)結果進行DR分期，單純期22例(40.0%)、增殖前期26例(47.27%)、增殖期7例(12.73%)。對照組男38例，女17例，年齡35～66〔平均(48.2±14.5)〕歲，視力3.9～4.6，T2DM病程5～12年，DR病程9個月～8年；DR分期為單純期20例(36.36%)、增殖前期27例(49.09%)、增殖期8例(14.55%)。兩組患者的性別、年齡及視力等一般資料均無統計學差異(P>0.05)。

1.2 選擇標準 糖尿病診斷標準參照中華糖尿病學會于1999年正式采用的診斷標準和分型〔4〕，參照1984年第三次全國眼科學術會議制定的DR分期標準對DR進行分期〔5〕，根據Sigelman提出的標準將糖尿病黃斑病變分為局部性黃斑水腫、彌漫性黃斑滲漏、缺血性黃斑變性和增殖性黃斑病變4期〔6〕。中醫(yī)診斷標準參照《中西醫(yī)結合內科學》〔7〕，分為氣陰兩虛和淤血內阻兩大類。臨床主癥包括：(1)視物不清楚；(2)雙目干澀；(3)口咽干，形體消瘦；(4)肢體出現麻木及疼痛等現象；(5)舌質暗或見瘀斑，苔薄白或少苔。次癥包括：(1)疲倦乏力，失眠多夢或心悸健忘；(2)五心煩熱或骨蒸潮熱；(3)心慌氣短，自汗或盜汗；(4)面色萎黃；(5)大便燥結；(6)脈沉細或細數。患者具備視物模糊癥狀加其他主癥2項，同時有兼癥1～2項，則歸屬為氣陰兩虛型。納入標準：(1)符合T2DM診斷標準；(2)符合DR分期診斷標準；(3)符合中醫(yī)氣陰兩虛、淤血內阻辯證標準；(4)年齡≥30歲，同意參與研究，并簽署知情同意書。排除標準：(1)1型糖尿病；(2)有嚴重影響視力的其他眼部病變；(3)有嚴重心血管系統及其他等影響患者生化指標的疾?。?4)有精神疾病或交流溝通有障礙的；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)伴有玻璃體積血且看不清眼底者。

1.3 治療方法 所有患者均于住院后采取常規(guī)降血糖治療，包括T2DM、DR相關知識教育，控制飲食及指導患者進行適量的運動，并對合并的其他疾病進行對癥治療。對照組患者給予合成胰島素注射液(預混30R，諾和靈，丹麥諾和諾德公司生產，產品批號DVC1021)皮下注射，根據病情給予不同的劑量。治療組患者給予口服鹽酸二甲雙胍片(深圳中聯制藥股份有限公司，產品批號1501075)0.25 g/次，3次/d；同時聯合杞菊地黃丸(濃縮丸，太極集團，產品批號14120038)，8丸/次，3次/d，兩組患者均給藥30 d為1個療程，3個療程連續(xù)治療后觀察療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 生化指標檢測 分別于治療前和治療3個療程后監(jiān)測兩組患者收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)，通過生化自動分析儀測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和空腹血糖(FPG)水平。糖化血紅蛋白(HbA1c)采用葡萄糖氧化酶法檢測；收集夜間8 h尿樣本，檢測尿微量蛋白(UAER)；同時檢測空腹胰島素(FINS)水平，計算胰島素敏感指數(ISI)和抵抗指數(HOMA-IR)，ISI=1/(FINS×FPG)，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.4.2 眼底病變檢測 由同一位資深眼科醫(yī)生分別于治療前后對所有患者雙眼進行視力、裂隙燈檢查，并于散瞳后檢查晶體及玻璃體；檢查眼底，觀察患者是否存在眼底出血及黃斑水腫等病變，并對患者進行眼底熒光素血管造影檢查(FFA)，同時確定是否進行視網膜激光光凝治療。

1.4.3 低視力生活質量量表(CLVQOL)評分和中醫(yī)癥狀積分 患者的生活質量標準參考CLVQOL〔8〕。CLVQOL量表主要內容包括遠視力、移動和光感、調節(jié)能力、讀和精細工作和日常生活能力4個方面，滿分100分。要求患者本人親自填寫，對于不便的患者采取口述、調查人員記錄方式填寫。問卷共發(fā)放110份，收回110份。參照衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導原則》〔9〕制定中醫(yī)癥狀評分表，治療前后各1次。癥狀分為輕、中、重三級，主癥對應評分依次計2、4、6分，次癥對應評分依次計1、2、3分。療效指數=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。

1.4.4 療效評定標準〔10〕顯效：臨床癥狀明顯改善，證候積分減少≥70%；視力提高≥3行或達到發(fā)病前水平；HbA1c值下降至6.2%以下，或下降超過治療前的30%；眼底病變(出血、滲出、微動脈瘤、黃斑和視網膜水腫)4項中有≥3項減輕。有效：證候積分減少≥50%；視力提高≥2行；HbA1c值下降超過治療前的10%，但未達到顯效標準；眼底病變(出血、滲出、微動脈瘤、黃斑和視網膜水腫)4項中有≥1項減輕；無效：證候積分減少<50%；視力無變化或下降；HbA1c值基本無變化；眼底病變無變化或加重。有效率=(顯效+有效)/(顯效+有效+無效)×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗。

2 結 果

2.1 兩組患者觀察指標比較 治療前兩組患者各生化指標均無統計學差異(均P>0.05)。實驗組治療后血壓、血脂、糖代謝相關指標均有明顯改善(P<0.05)；對照組治療后只有FPG比治療前顯著降低(t=3.016，P<0.05)，其余指標與治療前相比均無明顯變化(P>0.05)；治療后，兩組各生化指標均有統計學差異(均P<0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后視力以及視網膜病變程度比較 兩組患者治療前視力以及視網膜病變程度比較均無統計學差異(P>0.05)。治療后，實驗組普遍視力好轉，視力<4.3比例明顯減少(χ2=12.641，P<0.01)，視力>4.5明顯增多(χ2=10.523，P<0.05)，微動脈瘤和黃斑水腫比例與治療前相比顯著減少(χ2=14.713，13.157，均P<0.01)；而對照組治療前后視力狀況以及眼底出血、糖尿病失明比例與治療前無顯著差異(P>0.05)，微動脈瘤和黃斑水腫比例與治療前相比顯著減少(χ2=10.317，8.756，均P<0.05)。治療后兩組患者視力以及眼底出血、微動脈瘤、黃斑水腫和糖尿病失明的發(fā)生率均有統計學差異(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前后CLVQOL評分和中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，CLVQOL量表各方面單項評分以及總分無統計學差異(P>0.05)，治療后實驗組單項評分和總分均有所上升，對照組幾乎無變化；兩組4個方面評分以及總分差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組中醫(yī)癥狀積分治療前無統計學差異(P>0.05)，治療后實驗組中醫(yī)癥狀積分顯著下降(t=4.186，P<0.01)，對照組積分下降不明顯。實驗組療效指數為50.02%，明顯高于對照組的10.54%(t=4.189，P=0.007)。見表3。

表1 兩組患者生化指標的比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05；下表同

表2 兩組治療前后視力以及視網膜病變程度比較〔眼(%),n=110眼〕

表3 兩組治療前后CLVQOL評分和中醫(yī)癥狀積分比較±s)

2.4 兩組療效比較 實驗組50例(110眼)，顯效62眼(56.36%)，有效40眼(36.36%)，無效8眼(7.27%)，總有效率為92.73%；對照組50例(110眼)，其中顯效37眼(33.64%)，有效39眼(35.45%)，無效34眼(30.91%)，總有效率為68.18%。實驗組顯效率及總有效率高于對照組(χ2=13.218，1.536；P=0.003，0.074)。

3 討 論

DR發(fā)展過程中視網膜微血管及神經細胞病變是多因素相互協同的多階段、多途徑綜合過程。高血糖、多元醇途徑、糖基化終產物(AGEs)、甘油二酯激活蛋白激酶C系統、氧化應激和自由基、炎癥反應以及細胞因子和細胞凋亡機制等對DR的發(fā)展有著極其重要的作用〔11〕。高血糖是DR發(fā)生和發(fā)展的主要危險因素，可引發(fā)DR周細胞選擇性丟失、微血管瘤形成、內皮細胞增生以及新生血管形成等；還會導致醛糖還原酶活性增加，還原葡萄糖為山梨醇，而后者聚積使周細胞選擇性喪失，毛細血管收縮能力喪失，進而造成血循環(huán)發(fā)生障礙，視網膜血流量調節(jié)作用局部喪失。此外，其還可引起機體蛋白質、脂類和基因發(fā)生糖基化反應，導致在基底膜和細胞內堆積大量的AGEs；以及提高組織內甘油二酯含量，使蛋白激酶C系統活化，最終視網膜微血管內皮細胞功能降低，增加血管通透性，加厚基底膜，使周圍細胞損失，促使毛細血管微血管瘤的形成〔11〕。氧化應激和自由基過程是指葡萄糖自身氧化產生大量的活性氧族，易造成細胞通透性增加，DNA氧化受損，甚至細胞凋亡。同時有研究認為DR是一種慢性的炎癥病變過程，白細胞代謝停滯導致微血管無灌注，使視網膜產生缺血現象；細胞因子和細胞黏附分子水平偏高，增加毛細血管通透性，引起視網膜出現滲出、出血及黃斑水腫等病變，提高血管生成素生成量，加速視網膜新生血管的形成，對視力造成損傷〔12〕。

中醫(yī)研究認為：DR患者多陰虛燥熱，傷陰同時傷氣；陰津虧虛，氣無所化，而致氣陰兩虛，血行無力，瘀血阻滯，目絡瘀阻，引起血瘀及出血。氣陰兩虛型DR患者臨床可見神疲乏力，少氣懶言，自汗，咽干口燥，五心煩熱，盜汗，舌紅少津，舌體胖大有齒痕；肢體麻木疼痛，舌質紫暗，或有瘀斑；眼底可見視網膜靜脈擴張，微血管瘤，出血斑等〔13〕。目前臨床上多采取西藥控制治標，控制血糖水平，中藥之本，益氣養(yǎng)陰，活血明目。本研究選用鹽酸二甲雙胍片聯合杞菊地黃丸治療氣陰兩虛型DR患者，一方面雙胍類降糖藥是T2DM患者首選藥物之一，能通過抑制肝糖元異生而減少葡萄糖的來源，同時增強組織對葡萄糖的攝取和利用，增強胰島素敏感性，抑制胰高血糖素的釋放，對單純期和增殖早期DR有顯著療效〔14〕；另一方面杞菊地黃丸中君藥熟地黃滋陰養(yǎng)血、益腎填精力強，臣藥枸杞與菊花相配伍，補肝腎、明目力強，酒萸肉和山藥養(yǎng)陰益氣、補脾肺腎，牡丹皮、茯苓與澤瀉三藥相合，既泄肝腎之火，又健脾滲濕，多用于肝腎虧虛之眩暈耳鳴、視物昏花、羞明畏光〔15〕。

研究結果顯示常規(guī)治療相比，中藥杞菊地黃丸聯合鹽酸二甲雙胍片能更好地降低患者血糖值，減小胰島素抵抗力，增加敏感度。這可能是因為單純西藥只能控制氣陰兩虛型DR患者血糖值，而杞菊地黃丸中熟地滋陰養(yǎng)血、益精填髓，酒萸肉和山藥養(yǎng)陰益氣、補脾肺腎，改善氣陰兩虛狀態(tài)，提高抵抗力；同時菊花清熱、清肝明目。顯著改善患者視力及眼底病變，降低患者失明風險，提高患者生活質量，改善機體中醫(yī)體征。

1 楊凱博,胡悅東,劉 磊,等.眼軸長度與糖尿病性視網膜病變及其黃斑水腫相關研究〔J〕.中國實用眼科雜志,2015;33(5):517-22.

2 Whiting DR,Guariguata L,Weil C,etal.IDF diabetesat-las:global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,2011;94(3):311.

3 王柔鈞.糖尿病視網膜病變的中醫(yī)治療進展〔J〕.內蒙古中醫(yī)藥,2015;34(1):140-1.

4 趙昔良,葉益聰,張抒揚,等.美國糖尿病學會新版糖尿病診斷標準對擇期冠狀動脈造影患者糖代謝異常的篩查意義〔J〕.中華內科雜志,2015;54(4):302-6.

5 羅成仁.關于我國制定的糖尿病視網膜病變的分期標準〔J〕.中華眼底病雜志,1998;14(3):131.

6 汪 艷,任松森,鄒 慧,等.OCT 在糖尿病黃斑病變中的應用研究〔J〕.中國實驗診斷學,2015;19(10):1792-4.

7 余紹源.中西醫(yī)結合內科學〔M〕.上海:科學出版社,2008:671-87.

8 Idil A,Ozen M,Atak N,等.土耳其文版低視力生活質量量表的效度和信度研究〔J〕.國際眼科雜志,2011;11(11):1880-5.

9 李旋珠.對《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導原則》的思考〔J〕.光明中醫(yī),2009;24(5):801-3.

10 陳 陽,張麗華,封 敏,等.中西醫(yī)結合治療糖尿病視網膜病變82例臨床觀察〔J〕.實用臨床醫(yī)藥雜志,2015;19(11):180-1.

11 李志堅,劉 平,張 璐,等.糖尿病性視網膜病變早期mfERG的研究〔J〕.現代生物醫(yī)學進展,2007;7(10):1517-9.

12 劉曉佳,徐永敏,夏雪山,等.糖尿病視網膜病變的相關分子機制研究進展〔J〕.云南中醫(yī)中藥雜志,2014;35(10):78-82.

13 徐朝陽,劉光輝,劉 安,等.糖尿病視網膜病變患者中醫(yī)體質特征分析〔J〕.山西中醫(yī)學院學報,2013;14(5):41-3.

14 施 鵬,李婉湘.鹽酸二甲雙胍片對2型糖尿病神經病變患者氧化應激的作用〔J〕.中國實用神經疾病雜志,2014;17(8):19-21.

15 鄭 偉.杞菊地黃丸治療干眼癥臨床研究〔J〕.中醫(yī)學報,2014;29(7):1053-4.

〔2015-11-17修回〕

(編輯 袁左鳴)

王 琴(1977-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事視網膜疾病方面的研究。

R587

A

1005-9202(2016)19-4775-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.047