參麥開肺散對系統(tǒng)性硬化癥肺纖維化患者血清IL—6、TNF—α、TGF—β1水平的影響

李小佼　郭剛　成哲欣　李慧云　張海順　鐘起誠

【摘 要】目的：觀察參麥開肺散治療系統(tǒng)性硬化癥肺纖維化的臨床療效和對血清細胞因子白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的影響。方法：將60例系統(tǒng)性硬化癥肺纖維化患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。2組均給予醋酸潑尼松片、青霉胺片、維生素E軟膠囊等基礎(chǔ)治療，治療組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予參麥開肺散，對照組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予羅紅霉素、乙酰半胱氨酸泡騰片。2組均以12周為1個療程。觀察2組臨床療效及治療前后IL-6、TNF-α、TGF-β1指標變化情況。結(jié)果：治療組顯效19例，有效9例，無效2例，總有效率為93.30%；對照組顯效13例，有效8例，無效9例，總有效率為70.00%。2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。治療后，2組IL-6、TNF-α、TGF-β1指標均較治療前降低（P < 0.01），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.01）。結(jié)論：參麥開肺散組方嚴謹科學，具有較好的臨床療效，安全可靠。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性硬化癥；參麥開肺散；肺纖維化；白細胞介素-6；腫瘤壞死因子-α；轉(zhuǎn)化生長因子-β1

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical curative effect of Shenmai Kaifei San（參麥開肺散）

in the treatment of systemic sclerosis complicated by pulmonary fibrosis and its effect on the level of IL-6，

TNF-α and TGF-β1.Methods：Sixty cases of systemic sclerosis were randomly divided into a treatment group and a control group，30 cases in each.Both groups were given the initial treatment with prednisone acetate tablets，penicillamine tablets and vitamin E soft capsule，based on which the treatment group was given Shenmai Kaifei San and the control group was further treated with roxithromycin and acetylcysteine effervescent tablets.The 2 groups were treated for a course of 12 weeks.The clinical efficacy and the index changes of IL-6，TNF-α and TGF-β1 were observed before and after treatment in the 2 groups.Results：In the treatment group，19 cases were markedly effective，9 cases were effective，2 cases were ineffective，and the total effective rate was 93.30%；while in the control group，13 cases were markedly effective，8 cases were effective，9 cases were invalid，and the total effective rate was 70.00%.The difference was statistically significant between the two groups（P < 0.01）.After treatment，the indexes of IL-6，TNF-α and TGF-β1 in the 2 groups were lower than before treatment （P < 0.01），and the treatment group was better than the control group（P < 0.01）.Conclusion：The prescription of Shenmai Kaifei San is rigorous，scientific，clinically effective，safe and reliable.

【Keywords】 systemic sclerosis；Shenmai

Kaifei San（參麥開肺散）；pulmonary fibrosis；

IL-6；TNF-α；TGF-β1

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種不僅以皮膚真皮增生且表皮變硬增厚為表現(xiàn)，而且以內(nèi)臟器官廣泛的纖維組織增生導致肺臟、血管、消化道、腎臟、心臟等器官受損而引起全身性結(jié)締組織纖維化、硬化的自身免疫疾病。其病程較長，胸部是最常見的受累部位之一[1]。SSc的肺部改變主要是肺間質(zhì)性炎癥和纖維化，臨床主要表現(xiàn)是氣短、干咳、紫紺、乏力，繼而出現(xiàn)呼吸困難，活動耐受量降低等，病久則肺纖維化進行性加重，成為目前致死的主要原因[2]。因此，肺內(nèi)炎癥的消除和纖維化的抑制是SSc肺纖維化發(fā)病發(fā)展及有效轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵性因素。本研究觀察參麥開肺散治療30例SSc患者肺纖維化過程中，對患者炎癥因子的釋放產(chǎn)生癥狀及其治療效果，通過高分辨率CT（HRCT）觀察肺內(nèi)磨玻璃樣病變情況，并與對照組30例進行比較，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年3月至2014年3月在本院風濕免疫科門診就診的SSc肺纖維化患者60例，根據(jù)受試者進入研究時間先后順序進行編號，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。治療組男3例，女27例；年齡34～57歲，

平均（44.6±6.2）歲；病程0.5～11年，平均（3.9±

1.5）年。對照組男4例，女26例；年齡35～53歲，

平均（43.9±5.8）歲；病程0.4～11.5年，平均（3.7±1.6）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照美國風濕病學會（ACR）1980年制訂的SSc診斷標準[3]。主要標準：機體近端有硬皮病，即手指指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)或跖趾關(guān)節(jié)以上任何部位皮膚有對稱性增厚、變緊和浸潤，可累及整個肢體、臉部、頸部及軀干。次要標準：①手指指端皮膚硬化，僅限于手指；

②手指指端因缺血有凹陷性瘢痕和指墊組織萎縮甚至消失；③雙肺基底纖維化。具備主要標準或次要標準中兩條者即診斷成立。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第3輯》[4]及《絡病學》[5]，SSc歸為中醫(yī)痹證之“皮痹”范疇。主證：初起皮損水腫，逐漸萎縮變硬，自覺氣短乏力，四肢遠端發(fā)涼，嚴重者呼吸困難等。次證：舌質(zhì)淡，少津，脈細數(shù)或沉緊。關(guān)于SSc肺纖維化氣陰兩虛辨證標準，同樣參照文獻[4-5]。主證：氣短、咳嗽、咳痰、乏力等。次證：舌黯紅，少津，脈細數(shù)或澀。符合以上主證和次證者即可辨證屬中醫(yī)“氣陰兩虛”。

1.3 納入標準 ①符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)證型標準；②入組前3個月內(nèi)均無系統(tǒng)規(guī)范長期應用相關(guān)藥物史；③年齡18～65歲；④無嚴重心、腦、腎疾病，無并發(fā)嚴重感染；⑤患者知情同意并簽署知情同意書，并能自愿應用本藥物治療及接受觀察。

1.4 排除標準 ①SSc肺纖維化病程在3個月以下；②妊娠或哺乳期婦女；③吸煙、酗酒、過敏體質(zhì)者以及精神病患者；④有嚴重心、腦、腎疾病以及嚴重并發(fā)癥者；⑤病史資料缺失或不按療程按時服藥者。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 基礎(chǔ)治療 醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207），

0.25 mg·kg-1·d-1，每日1次，晨起頓服；青霉胺片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022286），每次0.125 g，每日3次，口服；維生素E軟膠囊（天津市中央藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020262），每次0.1 g，每日3次，口服。

2.1.2 對照組 在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予羅紅霉素片（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20053725），每次150 mg，每日2次，口服；乙酰半胱氨酸泡騰片（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國藥準字H20057334），每次600 mg，每日2次，口服。12周為1個療程。

2.1.3 治療組 在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予參麥開肺散（河北以嶺醫(yī)院，冀藥制字Z20050697，藥物組成：西洋參、麥冬、丹參、絞股藍、半枝蓮、地龍、杏仁、紫蘇子），每次5 g，每日3次，口服。12周為1個療程。

2.2 觀察指標

2.2.1 療效評定標準 采用尼莫地平評分法[6]，即：（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%。顯效：氣短、咳嗽等癥狀大部分消失，活動能力增強，70%≤相對記分 < 100%，HRCT磨玻璃樣病變減少，IL-6、TNF-α、TGF-β1指標較治療前明顯降低。有效：氣短、咳嗽等癥狀減輕，30%≤相對記分 < 70%，HRCT磨玻璃樣病變改善，IL-6、TNF-α、TGF-β1指標較治療前降低。無效：氣短、咳嗽等癥狀治療后較少變化或加重，相對記分 < 30%，HRCT磨玻璃樣病變、小葉間隔增多，特別是出現(xiàn)了蜂窩肺或肺動脈高壓跡象，肺功能惡化。

2.2.2 實驗室檢測指標 2組治療前后分別進行血、尿、便常規(guī)檢查及肝、腎功能等檢查，分別觀察血清細胞因子IL-6、TNF-α、TGF-β1變化情況。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SAS 6.12軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。

3.2 2組治療前后IL-6、TNF-α、TGF-β1指標比較 治療后，2組IL-6、TNF-α、TGF-β1指標較治療前均明顯降低（P < 0.01），且治療組降低情況明顯優(yōu)于對照組（P < 0.01）。見表2。

3.3 安全性評價 2組治療前后患者肝、腎功能，血、尿、糞常規(guī)無明顯異常，治療期間均無明顯不良反應。

4 討 論

SSc肺纖維化屬中醫(yī)學“肺痹”“肺痿”范疇，其主要病機是氣陰兩虛，肺熱葉焦，津血不足，絡虛失養(yǎng)而導致肺臟萎弱不用的病理狀態(tài)。肺痹與肺痿在一定條件下可以相互影響，肺痹強調(diào)邪實，為外邪痹阻，日久而入絡，肺絡失宣，則虛滯相加，絡虛不榮，肺萎不用，正所謂“絡虛則萎”。從現(xiàn)代醫(yī)學角度而論，本病發(fā)病率女性約為男性的4倍[7]，

其致病原因復雜，復雜的炎性致病因素導致免疫功能調(diào)節(jié)紊亂、氧自由基損傷、膠原代謝失衡，導致肺泡基質(zhì)重建形成肺間質(zhì)纖維化，王艷勛等[8]報道，肺活檢顯示肺纖維化者高達70%～80%，成為SSc患者最主要的死亡原因。臨床主要表現(xiàn)為活動后氣短和久病后呼吸困難，氣短是最為突出的臨床表現(xiàn)，一般為進行性加重難以緩解，活動后或體位改變時均可引起癥狀加重，多伴有干咳少痰，或咯白色泡沫樣黏痰。

在絡病理論[9]的指導下，本研究小組探討SSc肺纖維化的中醫(yī)病機，氣陰兩虛是發(fā)病之本，毒瘀阻絡為主要病理環(huán)節(jié)，絡息成積是主要病理

歸轉(zhuǎn)，確立益氣養(yǎng)陰、解毒通絡、化痰消積的治療大法。參麥開肺散方中君藥西洋參補元氣益肺陰、清虛熱生津液，用于氣虛陰虧、虛熱煩倦之證候，對肺虛久咳導致肺內(nèi)炎癥可起到抑制作用，配麥冬可生津潤肺，增強患者免疫功能；絞股藍清熱化痰消炎，與丹參、杏仁共為臣藥，丹參活血涼血，杏仁止咳平喘，對患者虛勞失精、氣短乏力有顯著作用；半枝蓮清熱利濕、涼血解毒，佐絞股藍功效明顯；地龍通絡平喘、清熱利尿，蘇子降氣消痰止喘平喘，二藥合為使藥，可協(xié)助君臣藥物治療氣陰兩虛咳喘。其組方嚴謹，科學針對氣陰兩虛施藥，有效化瘀通絡，對臨床患者氣短、咳嗽、咯痰等癥狀有明顯緩解作用，并可提高患者免疫功能，達到臨床治療顯效狀態(tài)。

IL-6、TNF-α、TGF-β1是SSc肺纖維化發(fā)病最重要的血清細胞因子[10-11]，SSc肺部間質(zhì)性炎癥，甚至纖維化由輕至重的演變，它們自始至終參與了肺損傷的過程，最初肺實質(zhì)細胞炎癥浸潤及滲出，隨著病情持續(xù)進展，成纖維細胞不斷增加并分泌膠原，進而成纖維細胞逐漸增殖，使肺間質(zhì)膠原細胞外基質(zhì)合成增加，并在肺內(nèi)增量沉積，致使大量肺泡塌陷，最終形成蜂窩肺，如此反復損傷可引起IL-6、TNF-α、TGF-β1合成持續(xù)增加，導致肺基質(zhì)重建發(fā)生不可逆纖維化[12]。張文生等[13-14]研究表明，西洋參可促進血清蛋白合成，明顯提高機體免疫力，其中人參皂苷有明顯抗炎作用，麥冬生津養(yǎng)陰，對患者氣息不和以及炎癥消除有一定作用。丹參可提高機體血流速度，絞股藍可消炎解毒，兩藥合用減少局部血管痙攣及炎癥形成，能夠有效降低炎癥因子IL-6、TNF-α、TGF-β1在機體內(nèi)分泌，從而緩解患者肺纖維化。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率優(yōu)于對照組（P < 0.01）。治療后，IL-6、TNF-α、TGF-β1指標均較治療前降低（P < 0.01），治療組優(yōu)于對照組（P < 0.01）。治療組患者臨床癥狀改善明顯，這與IL-6、TNF-α、TGF-β1的表達明顯下降，有效減輕SSc肺纖維化進一步發(fā)展息息相關(guān)。說明參麥開肺散可明顯抑制肺組織中TNF-α、TGF-β1的分泌，降低IL-6、TNF-α、TGF-β1水平，抑制肺內(nèi)炎癥反應，發(fā)揮抗肺纖維化作用，明顯改善癥狀，對提高患者的生存質(zhì)量有一定的作用?；颊叻蝺?nèi)的炎癥病變即HRCT磨玻璃樣病變，與IL-6、TNF-α、TGF-β1水平表達增高呈正相關(guān)，磨玻璃樣病變越多，IL-6、TNF-α、TGF-β1分泌水平越高，久之會形成難愈的肺纖維病變。本研究對肺HRCT影像改變主要觀察肺磨玻璃樣病變，經(jīng)過合理治療，治療組10例肺內(nèi)磨玻璃樣病變在療程內(nèi)逆轉(zhuǎn)消失，僅4例遺留少量纖維化改變；對照組12例肺內(nèi)磨玻璃樣病在療程內(nèi)逆轉(zhuǎn)消失，11例遺留纖維化改變。李小佼等[15]曾研究發(fā)現(xiàn)，磨玻璃樣病變屬炎癥性改變，屬于可逆性病變，而對于小葉間隔增厚及蜂窩肺等病變，一般屬于不可逆病變。雖然對照組羅紅霉素聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片可減輕肺間質(zhì)改變患者肺內(nèi)炎癥情況，抑制炎癥因子的表達，減輕纖維化形成[16]，但治療組組方中以西洋參、麥冬、丹參等為主的藥物可以提高機體免疫力，抑制炎癥的產(chǎn)生，促進血液有效循環(huán)，對肺內(nèi)炎癥病變的消除有很好的治療效果，從而抑制IL-6、TNF-α、TGF-β1分泌，進一步降低肺纖維化的形成。至于肺內(nèi)已經(jīng)形成的小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、多灶性肺氣腫，甚至蜂窩肺等病變，HRCT觀察2組治療前后均沒有明顯變化，但患者經(jīng)過臨床治療后癥狀大有改善，且治療組優(yōu)于對照組。

綜上所述，參麥開肺散具有益氣養(yǎng)陰、化痰解毒通絡、宣肺降氣之功效，通過降低炎癥因子IL-6、TNF-α、TGF-β1指標，改善患者呼吸道氣短、胸悶等癥狀，并且服藥療程中諸項安全性檢測指標未見異常，無毒副作用，表明參麥開肺散在治療SSc肺纖維化中諸藥搭配合理科學，藥性既平穩(wěn)又能達到理想治療效果，值得臨床醫(yī)生進一步推廣應用。

5 參考文獻

[1] 于慧敏，張鳳山.系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病機制研究進

展[J].中華風濕病學雜志，2005，9（6）：362-365.

[2] Takagi G，Miyamoto M，Tara S，et al.Therapeutic vascularangiogenesis for intractable macroangiopathy-related digital ulcer in patients with systemic sclerosis：a pilot study[J].Rheumatology（Oxford），2014，53（5）：854-859.

[3] Masi AT，Rodnan GP，Medsger TA，et al.Preliminary criteria for the classification of systemic（sclcroderma）[J].

Arthritis Rheum，1980，23（5）：581-590.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1997：82.

[5] 吳以嶺.絡病學[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2006：110.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：60-66.

[7] 中華醫(yī)學會風濕病學會.系統(tǒng)性硬化病診治指南（草案）[J].中華風濕病學雜志，2004，8（6）：377-379.

[8] 王艷勛，李振華.細胞因子網(wǎng)絡與特發(fā)性肺纖維

化[J].國際呼吸雜志，2010，30（16）：997-1001.

[9] 吳以嶺.絡病病機特點與病機變化[J].疑難病雜志，2004，3（5）：282-284.

[10] Tatler AL，Jenkins G.TGF-β activation and lung fibrosis[J].

Proc Am Thorac Soc，2012，9（3）：130.

[11] Keeley EC，Mehrad B，Strieter RM.The role of fibrocytes in fibrotic diseases of the lungs and heart[J].Fibrogenesis Tissue Repair，2011（4）：2.

[12] Reilkoff RA，Bucala R，Herzog EL.Fibrocytes：emerging effector cells in chronic inflammation[J].Nat Rev Immunol，2011，11（6）：427-435.

[13] 張文生，朱陵群，牛福齡.丹參素對缺糖缺氧損傷神經(jīng)細胞的保護作用[J].中草藥，2004，35（8）：921-924.

[14] Hill RP，Zaidi A，Mahmood J，et al.Investigations into the role of inflammation in normal tissue response to irradiation[J].Radiother Oncol，2011，101（1）：73-79.

[15] 李小佼，郭剛，張水艷，等.系統(tǒng)性硬化癥胸部CT診斷價值（60例分析）[J].放射學實踐，2014，29（7）：786-790.

[16] 李玲.肺間質(zhì)纖維化的治療及進展[J].臨床急診雜志，2010，11（5）：317-320.

收稿日期：2016-03-09；修回日期：2016-08-04