代謝組學在奶牛蹄葉炎研究中的應用前景

李亞娟，董書偉，王東升，張世棟，嚴作廷，楊志強，杜玉蘭，何寶祥

（1.廣西大學動物科技學院，南寧530005；2.中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所，農業(yè)部獸用藥物創(chuàng)制重點實驗室，甘肅省新獸藥工程重點實驗室，蘭州730050）

綜述與專論

代謝組學在奶牛蹄葉炎研究中的應用前景

李亞娟1，2，董書偉2，王東升2，張世棟2，嚴作廷2，楊志強2，杜玉蘭1，何寶祥1

（1.廣西大學動物科技學院，南寧530005；2.中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所，農業(yè)部獸用藥物創(chuàng)制重點實驗室，甘肅省新獸藥工程重點實驗室，蘭州730050）

代謝組學是研究生物體在內外源因素影響下，其內源性代謝物種類、數(shù)量變化規(guī)律的一門新興學科，在獸醫(yī)科研中應用也日益廣泛。蹄葉炎是影響奶牛養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的重要疾病之一，但其發(fā)病機理目前尚無定論，文章對代謝組學和奶牛蹄葉炎的研究現(xiàn)狀及其在奶牛蹄葉炎研究中的應用前景進行了探討。

代謝組學；奶牛；蹄葉炎

隨著奶牛養(yǎng)殖業(yè)的規(guī)?；图s化發(fā)展，一些對奶牛危害嚴重的傳染病已得到了有效控制，乳房炎、蹄病和繁殖系統(tǒng)疾病成為引起奶牛被迫過早淘汰的三大疾?。?］。近年來，我國每年因奶牛蹄病而過早淘汰的牛數(shù)占淘汰?？倲?shù)的15%～30%，造成高達2 250萬元的經濟損失［1］；2007年趙月蘭等［2］調查了河北省13個奶牛養(yǎng)殖場中的33 600頭奶牛，蹄病總發(fā)病率為14.60%；何勇軍等［3］報道了2005年廣州市奶牛場因蹄病被淘汰牛只占淘汰牛數(shù)的31.8%。由此可見，蹄病對奶牛養(yǎng)殖業(yè)危害嚴重。其中蹄葉炎是奶牛最為常見的一種蹄病，41%的蹄病是蹄葉炎，72%的奶牛至少有一個蹄發(fā)生過此?。?］。蹄葉炎會引起蹄部疼痛、運動障礙或慢性蹄變形［5］，還會導致蹄底潰瘍、白線病及蹄底出血等多種疾病，不但影響奶牛健康和動物福利，而且會降低飼料報酬。因此，有效防控奶牛蹄葉炎對奶業(yè)的健康發(fā)展有十分重要的經濟意義和價值［6］。

代謝組學是系統(tǒng)生物學的重要組成部分，是繼基因組學和蛋白質組學之后發(fā)展起來的一門新興學科。代謝組學主要通過發(fā)現(xiàn)內源性代謝物整體變化的軌跡來反映病理生理過程中所發(fā)生的一系列生物學事件，對整體代謝物進行系統(tǒng)分析有助于人們掌握代謝物在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的變化規(guī)律，對了解疾病的發(fā)病機理，開展早期診斷和臨床治療研究具有重要價值［7］。奶牛蹄葉炎是全身代謝紊亂的局部表現(xiàn)［8］，因此，代謝組學將可能是研究奶牛蹄葉炎的得力工具，通過揭示發(fā)病過程中內源性代謝物的變化規(guī)律，從而揭示其發(fā)病機制，為早期診斷和臨床治療提供新的依據(jù)。本文對代謝組學和奶牛蹄葉炎的研究近況及代謝組學在奶牛蹄葉炎方面的應用前景作一探討，為今后奶牛蹄葉炎的研究提供新的思路。

1 代謝組學的研究進展

1.1 代謝組學的概念及研究內容

代謝組是1998年由Tweeddale等在研究大腸桿菌的代謝時首次提出的，其簡略定義為“代謝物整體”，并且指出代謝物組成分析能夠提供有關細胞代謝和調控的重要信息。代謝組學的概念由Nicholson等［9］于1999年首次提出，并將其定義為對生物系統(tǒng)因病理生理或基因改變等刺激所致動態(tài)多參數(shù)代謝應答的定量測定，并可用于動物生理、藥物毒理、基因表型、疾病診斷和系統(tǒng)生物學為基礎的功能基因組學等方面研究［10-11］。代謝組學主要研究在內外環(huán)境影響下生物體系（細胞、組織或器官或機體）所產生的所有代謝產物的變化。目前，代謝組學研究的主要層次有：①代謝組或代謝組學：代謝組指生物體對體系內、外因素做出動態(tài)應答的所有代謝物分子集合；代謝組學定義為對生命體系因環(huán)境刺激、病理生理擾動或基因改變等引起的體現(xiàn)為所有代謝物動態(tài)應答的系統(tǒng)性度量［12-13］。②代謝指紋分析：對樣品進行整體的定性分析，比較圖譜差異對樣品進行快速鑒別和分類，而不分析或測量具體組分［14］；③代謝輪廓（譜）分析：采用精確的分析方法，對特定代謝過程中的結構或性質相關的代謝物進行定量或半定量測定［15］。④代謝物靶標分析：對生物樣品中感興趣的代謝物，選擇特定的一個或多個進行定性或定量測定［7］；⑤代謝表型分析：在代謝組分析的基礎上，對產生代謝物的有關生物和細胞進行分類和鑒定［16］。

1.2 代謝組學的主要研究技術及分析流程

代謝組學分析的原則是：根據(jù)代謝物物理化學參數(shù)的差異，采用不同的儀器分析方法，盡量滿足高選擇性、高靈敏度、高通量、多維、動態(tài)、多參數(shù)的特點，盡可能多地分離鑒定出不同性質的代謝物的種類和數(shù)量。當前代謝組學常用的技術包括氣相色譜-質譜法（GC-MS）、高速液相色譜-質譜法（HPLC-MS和LC/MS/MS）、核磁共振波譜法（NMR）、傅里葉變換紅外光譜法（FT-IR）［7］。其中GC-MS技術、NMR技術以及LC-MS技術的應用較為核心，GC-MS具有較高的分辨度和靈敏度以及良好的重現(xiàn)性，并且具有相對較為完整的鑒定數(shù)據(jù)庫，但對物質的熱穩(wěn)定性和揮發(fā)性有一定要求［17-18］；NMR能夠在最接近生理的條件下進行試驗，實現(xiàn)對樣品的無破壞性、無偏向的檢測，具有良好的客觀性和重現(xiàn)性，避免了繁瑣的預處理，具有較高的通量和較低的單位樣品檢測成本，但是NMR平臺的分辨率和靈敏度相對較低［19］；LC-MS技術有較高的靈敏度和較寬的動態(tài)范圍，但目前尚無完整圖譜的數(shù)據(jù)庫可供參考，主要用于分析、分離和鑒定樣品中微量的藥物和代謝產物，彌補了GC-MS技術的不足［20］。

代謝組學分析流程通常包括生物樣品分析和數(shù)據(jù)處理兩大部分，生物樣品分析的目的是產生原始數(shù)據(jù)，包括樣品采集、樣品預處理、運用分析技術進行代謝物整體性分析；數(shù)據(jù)處理的目的是揭示在內外因素影響下代謝的整體性差異，全面了解機體的生理病理過程，篩選生物標記物，主要包括原始數(shù)據(jù)的獲得、數(shù)據(jù)預處理、統(tǒng)計學分析和生物信息學分析（詳見圖1）。

圖1 代謝組學分析流程圖

1.3 代謝組學的主要研究進展

代謝組學是基因組學、轉錄組學和蛋白質組學的延伸，代謝物是生物系統(tǒng)生化過程調控的最終分子產物，可直觀而全面地反映生命活動的變化，因此，代謝組學成為研究生命體系功能變化的強有力手段［21］，被廣泛應用于基礎生命科學、疾病臨床診斷、藥物研發(fā)、營養(yǎng)科學、中醫(yī)藥研究等諸多領域。Raamsdonk等［22］利用FANCY（function analysisby co-responses in yeast）方法對野生型FY23及6種酵母突變體進行了研究，通過分析指數(shù)生長期的酵母代謝組，發(fā)現(xiàn)使用代謝組學的方法能對具有生物活性的相關基因進行分類，并且能正確區(qū)分性質相似但程度不同的表型突變。另外，通過比較健康和患病或疾病不同發(fā)展階段的機體代謝譜差異，尋找與疾病相關的生物標記物，開發(fā)疾病的早期診斷技術，為了解發(fā)病機制和臨床防治有重要作用。Fan等［23］通過使用13C作為示蹤劑，結合NMR和GC-MS方法，比較非小細胞肺癌患者的腫瘤組織與周邊非腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中初級代謝產物水平更高，乳酸鹽、丙氨酸等代謝物水平也有顯著差異，提示腫瘤組織有更為活躍的糖酵解和三羧酸循環(huán)過程。Nakayama等［24］利用GC-MS方法研究了手術后胃癌和結腸癌患者用5-氟尿嘧啶治療后尿中代謝物的變化，認為尿中嘧啶代謝產物可用來預測5-氟尿嘧啶對癌癥患者的治療反應。

在獸醫(yī)學研究中，代謝組學的應用也有可喜的進展。如Mifumi等［25］使用代謝組學的方法研究了犬口腔黑色素瘤，發(fā)現(xiàn)代謝物輪廓分析可有效區(qū)分和診斷犬口腔黑色素瘤，并可用于放射治療的預后評估。郭延生等［26］利用GC-MS技術發(fā)現(xiàn)，在奶牛熱應激過程中葡萄糖、α-亞麻酸、甘油、亞油酸、棕櫚酸、β-羥丁酸和甘氨膽酸鹽含量顯著降低，而乳酸含量顯著升高，說明熱應激促進了奶牛能量的負平衡，認為這8個內源性代謝物可作為奶牛熱應激的生物標記物。TianH等［27］利于NMR和LC-MS相結合的方法分析了奶牛熱應激的血漿代謝譜，發(fā)現(xiàn)葡萄糖和乳酸等13種差異代謝物作為熱應激的潛在標志物具有很好的特異性和敏感性。李影等［28］運用基于NMR的代謝組學方法研究奶牛不同類型酮病的血漿代謝圖譜，并結合多元統(tǒng)計分析方法（PCA和OPLS-DA），尋找潛在的生物標記物，結果發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型酮病、Ⅱ型酮病與健康對照的代謝圖譜差異明顯，Ⅱ型酮病與健康對照組之間存在丙氨酸、賴氨酸、β-羥丁酸、丙酮和乳酸等7種血漿差異代謝物，認為代謝組學方法可有效區(qū)分酮病與健康奶牛之間血漿差異性代謝物，為進一步探究奶牛酮病的發(fā)病機理和診斷與防治提供了新的方向。

綜上所述，代謝組學技術日趨成熟，已成為生物醫(yī)學領域重要的研究手段，在疾病研究領域有廣闊的應用前景，并且兩種或多種的代謝物分析方法相結合能鑒定出更多的分子，使得代謝譜更接近于真實，這將是今后代謝組學研究的新方向。

2 奶牛蹄葉炎研究現(xiàn)狀

2.1 奶牛蹄葉炎的概念及臨床癥狀

奶牛蹄葉炎是蹄壁真皮乳頭層和血管層發(fā)生的彌漫性、漿液性和無菌性炎癥［6］，通?？汕趾讉€指（趾），呈現(xiàn)局部或全身性癥候。根據(jù)病程，通常將奶牛蹄葉炎分為急性型和慢性型。急性蹄葉炎奶牛一般表現(xiàn)出較為明顯的臨床癥狀，體溫升高至40～41℃，食欲不振，精神不佳，產奶量下降。病牛指（趾）幾乎無外觀變化，行走困難，步態(tài)輕柔，站立時弓背，四肢收于腋下，嚴重時兩前肢交叉，指（趾）部疼痛明顯。發(fā)病早期病牛常出汗，肌肉震顫。慢性型蹄葉炎病牛多由急性病例轉變而來，一般無明顯全身癥狀，重癥患牛也會發(fā)生全身強直、跛行、弓背和前肢彎曲。病牛站立時蹄底負重不實，蹄球部負重，患指（趾）前緣彎曲，趾間彎曲，蹄輪向后下方延伸且彼此分離。蹄骨尖下移，其背側緣與地面角度加大，導致蹄骨對蹄底真皮的壓迫增加，形成角質缺損，使蹄底穿孔的危險增加，進而引起蹄葉炎。

2.2 奶牛蹄葉炎的發(fā)病原因

奶牛蹄葉炎的病因復雜，認為該病是由綜合因素引起的，包括營養(yǎng)、管理、疾病、年齡與生長發(fā)育、遺傳、季節(jié)、產犢等諸多因素［29］。隨著對奶牛蹄葉炎研究的逐漸深入，目前普遍認為乳酸、內毒素和組胺是誘發(fā)該病的主要因素［8，30］。在集約化的規(guī)模養(yǎng)殖中，為提高產奶量，飼養(yǎng)管理者往往會加大精料的供給，然而，過多采食精料，瘤胃異常發(fā)酵，可引起乳酸和組胺的大量產生，瘤胃內微生物釋放內毒素，這些因子會誘發(fā)蹄葉炎［31］。另外，環(huán)境衛(wèi)生也是本病發(fā)生的重要因素，圈舍衛(wèi)生條件差，糞便泥漿浸泡，異物刺激，以及長時間在堅硬或凹凸不平的地面上行走也會誘發(fā)本?。?2］；本病還會繼發(fā)于子宮內膜炎、酮病、乳房炎、胎衣不下等產后疾病［33］；初產母牛的蹄葉炎發(fā)病率較高,青年母牛和幼齡牛易患蹄葉炎。急性蹄葉炎常見于母牛第1次產犢時,青年母牛比成年母牛多見［29］。

2.3 奶牛蹄葉炎的發(fā)病機制

蹄葉炎的病因繁雜，發(fā)病機理目前也尚無定論。當前，國內外學者普遍認同：奶牛蹄葉炎發(fā)病是由于日糧中添加高能飼料太多，在瘤胃內過度發(fā)酵，引起乳酸升高，瘤胃內pH值降低，革蘭氏陽性細菌大量繁殖，而大部分革蘭氏陰性細菌崩解，釋放出內毒素，隨血液循環(huán)進入蹄部，作用于蹄底真皮毛細血管壁，引起蹄部的微循環(huán)障礙，繼而發(fā)生彌漫性血管內凝血和蹄組織缺氧；當瘤胃內pH值降低到4.5以下時，多種細菌會將組氨酸脫羧，產生高濃度的組胺，隨血液循環(huán)到達蹄部，作用于蹄真皮，引起毛細血管通透性增強，從而造成局部組織充血和血管損傷［34-35］，上述因素共同作用，最終引起奶牛發(fā)生蹄葉炎［36］。

Medina等［37］采用過度飼喂寡聚果糖的方法制造馬蹄葉炎的病理模型，并使用代謝組學的方法對血漿和蹄部間質層組織間隙液進行分析，發(fā)現(xiàn)蘋果酸、丙酮酸、烏頭酸、羥乙酸是導致健康組和對照組血漿代謝輪廓差異的主要因素，而能量代謝障礙只是局部地發(fā)生在層狀間質中，而在血漿中檢測不出來。Medina的研究對于進一步認識奶牛蹄葉炎發(fā)病機理有重要啟示，可能是某種有害物質干擾了肢蹄局部微循環(huán)，導致能量吸收障礙，而血液由于其自我穩(wěn)態(tài)調控，并未表現(xiàn)出明顯的能量代謝障礙。齊長明等［8］使用二磷酸組織胺皮下注射制造奶牛的蹄葉炎病理模型，蹄部位的真皮，尤其是蹄底和蹄球的真皮網狀層內,血管內存在大量血栓,小動脈數(shù)量增多,管壁變得十分肥厚,管腔變窄,有的動脈壁發(fā)生分離,這種小動脈的硬化和損傷非常普遍。引起血管損傷的物質可能為組織胺和內毒素,內毒素可以直接作用于血管,引起病變,而組織胺可以通過變態(tài)反應,間接引起血管的損害，通過這些有害物質作用于蹄真皮引發(fā)蹄葉炎。

3 展望

在生物的生命活動中，任何病理或生理因素導致的機體生化功能的改變，最終均會引起代謝物比例或濃度的變化，從而在體液或組織中得到反映，因此，可以利用代謝組學的方法研究任一生命現(xiàn)象和過程。隨著分析化學技術和方法的發(fā)展和質譜儀的不斷更新?lián)Q代，代謝組學的檢測技術和數(shù)據(jù)庫不斷完善，分離和鑒定出的代謝物將會越來越多，將會更真實地反映機體內所有代謝物的變化，為尋找復雜疾病發(fā)生發(fā)展過程中的生物標記物和疾病的早期診斷與治療提供新的思路，也為將代謝組學技術推向更多領域的應用奠定了堅實的技術基礎。

盡管多年來國內外學者一直致力于研究奶牛蹄葉炎，但其病因和發(fā)病機理尚未明確定論。目前，對于奶牛蹄葉炎的研究往往關注某一單個因素，但在代謝層次上，系統(tǒng)而全面的研究尚未見報道，因此，奶牛發(fā)生蹄葉炎后：①其全身代謝發(fā)生了什么樣的變化？②發(fā)病時有哪些代謝途徑發(fā)生了改變？③主要有哪些代謝物發(fā)生了改變，在本病發(fā)生過程中起什么作用？這些問題還需要解答。代謝組學是組學時代的新興學科，系統(tǒng)生物學的重要組成部分。運用代謝組學的方法研究奶牛蹄葉炎發(fā)病后機體代謝整體的變化，結合生物信息學分析，找出相關的代謝途徑，為蹄葉炎的早期診斷與防治提供新的途徑。此外，國內外尚未見關于奶牛蹄葉炎代謝組學的報道，應用代謝組學的方法研究該病，可豐富和發(fā)展對奶牛蹄葉炎病因學和發(fā)病機理的認識，進一步提高奶牛營養(yǎng)代謝病的理論水平。因此，運用代謝組學的理論與技術研究奶牛蹄葉炎具有重要的理論價值與現(xiàn)實意義。

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Metabonomics and Its Application Prospect in Laminitis of Dairy Cow

Li Yajuan1，2，Dong Shuwei2，He Baoxiang1，et al
（1.College of Animal Science and Technology，Guangxi University，Nanning530005，China；2.Lanzhou Institute of Husbandry and Pharmaceutical Sciences of CAAS；Key Laboratory of Veterinary Pharmaceutical Development，Ministry of Agriculture；Key Laboratory of New Animal Drug Project，Gansu Province，Lanzhou 730050，China）

Metabonomics is a new science and technology in recent years which refers to research the species and amounts change of endogenous metabolites when the organism was affected by the alteration of genes or environment.And metabonomics was applied widely in veterinary.Laminitis is one of the serious diseases which can restrict the development of dairy industry，however，the etiology of laminitis remains unclear.This paper reviewed the main progress in metabonomics and laminitis in dairy cow，and the prospect of metabonomics application in research on laminitis in dairy cow.

laminitis；dairy cow；metabonomics

S823.7

A

2095-3887（2016）04-0049-05

10.3969/j.issn.2095-3887.2016.04.014

2016-04-22

國家自然科學青年基金項目（31302156）；甘肅省青年科技基金計劃（1506RJYA145）；中央級基本科研業(yè)務費項目（1610322014012）

李亞娟（1992-），女，碩士研究生。

董書偉（1980-），男，助理研究員，博士，主要從事奶牛疾病研究；何寶祥（1958-），教授，博士生導師，主要從事牛代謝疾病與分子生物學研究工作。