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    高位胸段硬膜外阻滯對心房顫動自主神經(jīng)重構(gòu)的影響

    2017-01-07 03:48:22曹勇田曉燕張苒代玉川趙家琦安毅
    中國循環(huán)雜志 2016年12期
    關(guān)鍵詞:右心房心房房顫

    曹勇,田曉燕,張苒,代玉川,趙家琦,安毅

    高位胸段硬膜外阻滯對心房顫動自主神經(jīng)重構(gòu)的影響

    曹勇*,田曉燕,張苒,代玉川,趙家琦,安毅

    目的:觀察高位胸段硬膜外阻滯(HTEB)對長期右心耳快速起搏誘發(fā)心房顫動(房顫)犬心房自主神經(jīng)重構(gòu)的影響,并探討心房肌神經(jīng)生長因子(NGF)在心房自主神經(jīng)重構(gòu)中的作用。

    心房顫動;自主神經(jīng)重構(gòu);注射,硬膜外;利多卡因

    Methods: AF model was established by consistent rapid atrial pacing for 6 weeks. 18 experimental dogs were randomly divided into 3 groups: Sham group, the dogs had no pacing while received normal saline injection; Control group, the dogs had pacing and normal saline injection; HTEB group, the dogs had pacing and 0.5% lidocaine injection for HTEB. n=6 in each group. Atrial myocardium collagen volume fraction (CVF) was examined by Masson staining; sprouting of NGF related protein 43 (GAP43) and tyrosine hydroxylase (TH) were assessed by immunohistochemistry; protein expressions of NGF, GAP43 and TH were measured by Western blot analysis.

    Results: Compared with Sham group, HTEB group showed decreased CVF and sprouting of GAP43, TH, P<0.05; reduced protein expressions of NGF, GAP43 and TH, P<0.05-0.01. Compared with Sham group, HTEB group presented increased CVF and sprouting of GAP43, TH, P<0.05-0.01; elevated protein expressions of NGF, GAP43 and TH, P<0.05.

    Conclusion: Long-term rapid atrial pacing induced AF dog had inhomogeneous sprouting of atrial myocardial nerve which may cause autonomic nerve remodeling; NGF played the important role in such process. HTEB could effectively inhibit NGF up-regulation and suppress the autonomic nerve remodeling in experimental dogs.

    Key wordsAtrial fbrillation; Autonomic nerve remodeling; Injection, epidural; Lidocaine

    (Chinese Circulation Journal, 2016,31:1219.)

    心房顫動(房顫)的發(fā)生機制至今仍未明確,目前認(rèn)為房顫是多種機制共同作用的結(jié)果。心房重構(gòu)作為房顫的發(fā)生機制之一已經(jīng)獲得公認(rèn),房顫時心房重構(gòu)主要包括:電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和收縮功能重構(gòu)。新近研究表明,除上述三種重構(gòu)外,房顫時心房還存在“自主神經(jīng)重構(gòu)”,主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)纖維的顯著萌出及其不均一性分布[1]?!白灾魃窠?jīng)重構(gòu)”可通過多種機制觸發(fā)并維持房顫。因而,有人提出房顫發(fā)生的“自主神經(jīng)機制”。另外,研究發(fā)現(xiàn)[2],高位胸段硬膜外阻滯(HTEB)可通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、血管緊張素系統(tǒng)過度激活,抑制凋亡和氧化應(yīng)激,可用于治療頑固性心絞痛和擴張型心肌病,提示HTEB可能通過多種途徑影響房顫“自主神經(jīng)重構(gòu)”,抑制房顫的發(fā)生和維持。本研究旨在觀察HTEB對房顫犬心房“自主神經(jīng)重構(gòu)”的影響,并探討心房肌神經(jīng)生長因子(NGF)在心房自主神經(jīng)重構(gòu)中的作用。

    1 材料與方法

    實驗動物:2014-06至2015-06將18只成年健康雜種犬,雌雄不限,體重20~25 kg,由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)學(xué)院動物實驗室提供。犬隨機分入假手術(shù)組(n=6)、對照組(n=6)和HTEB組(n=6)。

    實驗動物準(zhǔn)備[3]及取材:主要包括麻醉、開胸手術(shù)、硬膜外腔置管術(shù),在術(shù)后恢復(fù)一周行心房快速起搏6周建立房顫犬模型。起搏6周后快速取出心臟、生理鹽水沖洗,切取左、右心房側(cè)壁心肌組織,固定包埋液氮速凍后-80℃存放。

    實驗方法:(1)分組:假手術(shù)組:不起搏、硬膜外腔注射生理鹽水4 ml/次;對照組:起搏、硬膜外腔注射生理鹽水4 ml/次;HTEB組:起搏、硬膜外腔注射0.5%利多卡因4 ml/次。(2)各組犬心房肌纖維化程度測定:取各組犬心房肌石蠟組織切片、脫蠟后,固定于Bouin氏液,常規(guī)脫水包埋,行Masson膠原染色。用計算機圖像分析系統(tǒng)(Motic Images Advanced 3.0)進行膠原半定量分析。(3)免疫組化方法檢測心房肌自主神經(jīng)萌出:選取各組石蠟包埋的左、右房心肌組織行5 μm連續(xù)切片脫蠟、水化,3%過氧化氫孵育10 min阻斷內(nèi)源性過氧化物酶。滴加兔抗酪氨酸羥化酶(TH)多克隆抗體(1:600,英國Abcam公司)和兔抗神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43(GAP43)多克隆抗體(1:600,英國Abcam公司),磷酸鹽緩沖液(PBS,pH 7.4,0.01 mol/L)陰性對照,4℃孵育過夜,PBS沖洗后滴加羊抗兔-HRP二抗(北京中杉生物公司提供),37℃孵育20 min,二氨基聯(lián)苯胺顯色[4]。酪氨酸羥化酶(TH)標(biāo)志心臟交感神經(jīng)分布,神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43(GAP43)標(biāo)志再生神經(jīng)纖維。(4) 蛋白免疫印跡法測定犬心房肌神經(jīng)生長因子 (NGF)、酪氨酸羥化酶(TH)及GAP43蛋白表達:取液氮凍存心房肌組織500 mg,加入裂解液,冰浴勻漿,115g離心40 min。在生物分光光度計上比色分析對上清液進行蛋白測定。取蛋白質(zhì)行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠(SDS-PAGE)電泳,濕轉(zhuǎn)膜,BSA封閉后磷酸鹽吐溫緩沖液(PBST,pH 7.4,PBS液中加入0.05% Tween20)漂洗。加入兔抗NGF多克隆抗體(1:200 美國Santa Cruz公司)、兔抗TH多克隆抗體(1:200,英國Abcam公司)、兔抗GAP43多克隆抗體(1:400,英國Abcam公司)、小鼠抗GAPDH多克隆抗體(1:10000,上??党缮锕荆┮豢梗?℃過夜。TBST(pH 7.4,Tris緩沖液中加入0.05% Tween20)漂洗后,分別與堿性磷酸酶標(biāo)記的羊抗兔IgG及馬抗小鼠IgG(1:1000,北京中杉生物公司)二抗進行雜交,37℃平搖1 h。將濾膜用TBST搖動洗滌3次。NBT/BICP(四唑氮藍/5-溴-4-氯-3-吲哚磷酸鹽)顯色,應(yīng)用凝膠成像系統(tǒng)進行蛋白條帶光密度掃描分析。

    統(tǒng)計學(xué)方法:數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析,計量資料組間比較采用方差分析。 P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1各組犬心房肌纖維化程度(表1,圖1)

    HTEB組及假手術(shù)組犬左、右心房肌CVF值較對照組犬明顯降低(P<0.05~0.01)。且假手術(shù)組低于HTEB組(P<0.05),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。各組犬左、右心房肌CVF值無差異(P>0.05),假手術(shù)組心肌間質(zhì)中可見極少量膠原纖維散在分布,排列整齊,細(xì)胞形態(tài)規(guī)整;對照組膠原纖維彌漫性增生分布,膠原明顯增粗,肌絲排列紊亂松散,間質(zhì)明顯纖維化;HTEB組膠原纖維少量增生,膠原有所增粗,肌絲排列不規(guī)整,間質(zhì)可見部分纖維化。

    表1 Masson膠原染色三組犬左、右心房肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF值)比較(%,n=6,

    表1 Masson膠原染色三組犬左、右心房肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF值)比較(%,n=6,

    注:HTEB:高位胸段硬膜外阻滯。與對照組比較*P<0.05**P<0.01;與假手術(shù)組比較△P<0.05

    部位 對照組 HTEB組 假手術(shù)組右心房 6.016±0.273 5.580±0.265* 3.422±0.256**△左心房 5.818±0.303 5.328±0.399* 3.262±0.169**△

    圖1 各組犬心房肌Masson膠原染色(×400)

    2.2各組犬心房肌神經(jīng)纖維萌出情況

    各組犬心房肌GAP43免疫組化染色 (圖2,圖3):與對照組犬相比,HTEB組和假手術(shù)組犬左、右心房肌GAP43陽性纖維密度顯著降低(P<0.01),且假手術(shù)組低于HTEB組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。假手術(shù)組左、右心房肌GAP43陽性纖維分布規(guī)整;對照組左、右心房肌GAP43陽性纖維顯著增生,排列明顯紊亂,呈高度不均一性分布,右心房較左心房GAP43陽性纖維增生更明顯(P<0.05); HTEB組左、右心房肌GAP43陽性纖維少量增生,呈不均一性分布,右心房GAP43陽性纖維增生更明顯(P<0.05)。

    圖2 免疫組化染色分析各組犬心房肌神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43(GAP43)陽性纖維密度

    圖3 各組犬心房肌神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43(GAP43) 免疫組化染色

    各組犬心房肌TH免疫組化染色(表2): 與對照組犬相比,假手術(shù)組犬左、右心房肌TH陽性纖維密度顯著降低(P<0.01),對照組犬左心房間TH陽性纖維密度顯著低于右心房(P<0.05);HTEB組犬左、右心房肌TH陽性纖維密度明顯低于對照組(P<0.05),但仍顯著高于假手術(shù)組(P<0.01);差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

    表2 免疫組化染色分析各組犬心房肌酪氨酸羥化酶(TH)陽性纖維密度(μm2/mm2 ,n, ±s)

    表2 免疫組化染色分析各組犬心房肌酪氨酸羥化酶(TH)陽性纖維密度(μm2/mm2 ,n, ±s)

    注:HTEB:高位胸段硬膜外阻滯。與對照組比較*P<0.05**P<0.01;與假手術(shù)組比較△△P<0.01;與同組右心房比較▲P<0.05

    部位 對照組 HTEB組 假手術(shù)組右心房 4514.2±293.7 4164.0±184.3*△△ 684.4±26.1**左心房 4166.8±339.3▲ 3928.1±143.4*△△ 651.0±38.2**

    各組犬心房肌NGF,GAP43和TH蛋白表達情況(表3):與對照組犬相比,假手術(shù)組犬左、右心房肌NGF 蛋白表達降低(P<0.01);對照組犬左心房心房肌NGF 蛋白表達較右心房降低(P<0.05);HTEB組犬左、右心房肌NGF蛋白表達較對照組降低(P<0.05),但仍高于假手術(shù)組(P<0.05);差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。與對照組犬相比,假手術(shù)組犬左、右心房肌GAP43蛋白表達降低(P<0.01);對照組犬左心房心房肌GAP43 蛋白表達較右心房降低(P<0.05);HTEB組犬左、右心房肌GAP43 蛋白表達較對照組降低(P<0.05),但仍高于假手術(shù)組(P<0.05);差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。與對照組犬相比,假手術(shù)組犬左、右心房肌TH蛋白表達降低(P<0.01);對照組犬左心房心房肌TH 蛋白表達較右心房降低(P<0.05);HTEB組犬左、右心房肌TH蛋白表達較對照組降低(P<0.05),但仍高于假手術(shù)組(P<0.01);差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

    表3 半定量分析各組犬心房肌蛋白含量(NGF/GAPDH光密度比值)(n=6,)

    表3 半定量分析各組犬心房肌蛋白含量(NGF/GAPDH光密度比值)(n=6,)

    注:GAPDH:甘油醛-3-磷酸脫氫酶;NGF:神經(jīng)生長因子;GAP43:神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43;TH:酪氨酸羥化酶。與對照組比較*P<0.05**P<0.01;與假手術(shù)組比較△P<0.05;與同組右心房比較▲P<0.05

    部位 對照組 HTEB組 假手術(shù)組NGF蛋白右心房 0.671±0.061 0.606±0.037*△ 0.537±0.027**左心房 0.618±0.029▲ 0.562±0.015*△ 0.497±0.045**GAP43蛋白右心房 0.686±0.034 0.626±0.034*△ 0.562±0.042**左心房 0.635±0.047▲ 0.585±0.020*△ 0.518±0.046**TH蛋白右心房 0.571±0.031 0.530±0.029**△ 0.124±0.007**左心房 0.536±0.031▲ 0.496±0.036**△ 0.111±0.010**

    3 討論

    本研究發(fā)現(xiàn)長期快速右心耳起搏建立的房顫犬模型,其心房肌NGF蛋白表達明顯增加,TH及GAP43蛋白表達明顯增加;心房肌存在顯著神經(jīng)纖維萌出,右心房神經(jīng)纖維萌出量顯著多于左心房,且萌出神經(jīng)纖維呈高度不均一性分布。HTEB可顯著降低房顫犬心房肌NGF蛋白表達上調(diào),抑制TH及GAP43蛋白表達上調(diào);顯著抑制心房肌神經(jīng)萌出及不均一性分布,阻止心房自主神經(jīng)重構(gòu)[5,6]。同時,房顫犬心房肌GAP43陽性纖維密度較TH 陽性纖維密度高[6],而TH陽性纖維密度未有顯著差別,提示房顫犬心房肌萌出神經(jīng)并非都是交感神經(jīng),可能也存在迷走神經(jīng)萌出。

    房顫時心房肌自主神經(jīng)萌出與NGF、TH、GAP43蛋白表達相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),NGF在心室神經(jīng)重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用,能夠觸發(fā)神經(jīng)纖維再生[7,8]。NGF通過高親和力酪氨酸激酶受體(TrKs,主要為TrKA)和低親和力受體P75NTR對神經(jīng)元的生長、分化和損傷后修復(fù)進行調(diào)節(jié)。TrKs轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般是“正性”信號,如維持神經(jīng)元的存活、生長;而P75NTR多表現(xiàn)抑制神經(jīng)生長作用。在衰竭心肌中存在去交感神經(jīng)支配,這與心室肌神經(jīng)細(xì)胞中TrKA表達的減少密切相關(guān)[9]。另外,Zhou等[7]研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死犬左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)NGF蛋白表達明顯增加,因此局部梗死的心室肌誘導(dǎo)NGF表達增加,通過軸漿運輸被逆轉(zhuǎn)運至左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié),觸發(fā)心臟神經(jīng)萌出。GAP43作用于神經(jīng)元觸發(fā)神經(jīng)末梢萌發(fā)[10]。在轉(zhuǎn)基因小鼠中GAP43過度表達將導(dǎo)致新的突觸形成及神經(jīng)萌處[11,12]。因此,可通過檢測心房肌NGF、TH、GAP43蛋白表達評估神經(jīng)纖維萌出情況。

    房顫時心房發(fā)生電、結(jié)構(gòu)、功能重構(gòu)導(dǎo)致局部神經(jīng)損傷。Gould等[12]的研究表明,慢性持續(xù)房顫患者心房肌交感神經(jīng)存在不均一性增加。然而,Gould等[12]研究并未發(fā)現(xiàn)NGF mRNA水平增加,可能是mRNA水平并不能代表蛋白表達情況。此外,本研究發(fā)現(xiàn)房顫心房肌GAP43及TH蛋白表達明顯增加,且右心房蛋白表達較左心房高。GAP43蛋白表達同NGF蛋白表達存在高度相關(guān)性,NGF在GAP43表達減少時不能誘發(fā)神經(jīng)萌出[13]。因此我們推測NGF可能通過上調(diào)GAP43表達來誘發(fā)心臟神經(jīng)萌出。然而,房顫心房肌神經(jīng)萌出的作用機制仍不清楚,需進一步研究來證實。

    HTEB可改善房顫時心房肌自主神經(jīng)重構(gòu)。HTEB通過將麻醉平面控制在胸1-5脊髓階段,抑制心臟交感神經(jīng)節(jié)前纖維,致心交感張力減弱,副交感張力相對增強,減少心臟節(jié)律障礙發(fā)生[14]。因此,HTEB能減少腎上腺素誘發(fā)心律失常的發(fā)生,這與HTEB能夠延長心肌細(xì)胞動作電位時程(APD)、延長有效不應(yīng)期(AERP)密切相關(guān)[15]。研究發(fā)現(xiàn),局部血管緊張素II含量增加可促進組織NGF表達,促進神經(jīng)萌出。HTEA可抑制機體腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活[16],間接抑制NGF表達上調(diào)。本研究證實,HTEB組TH 、GAP43免疫組化染色陽性纖維密度較對照組明顯減少,但仍較假手術(shù)組增加,提示HTEB可顯著抑制房顫心房肌神經(jīng)萌出。同時,HTEB組NGF蛋白表達較對照組明顯減少,但仍較假手術(shù)組增加;HTEB組GAP43及TH蛋白表達較對照組明顯減少,但仍較假手術(shù)組增加。我們認(rèn)為可能通過抑制房顫心肌NGF表達上調(diào),抑制心臟神經(jīng)萌出及不均一分布。HTEB防治房顫發(fā)生的具體機制至今仍未明確,仍有待進一步研究[17]。

    本研究局限性:本研究只探討了房顫犬心房肌自主神經(jīng)重構(gòu)中交感神經(jīng)重構(gòu)的情況及其機制,未對房顫時心房肌迷走神經(jīng)重構(gòu)情況作研究分析。此外,心力衰竭可導(dǎo)致心房、心室自主神經(jīng)功能失調(diào)和自主神經(jīng)重構(gòu)[18],因此,研究中需注意排除合并心力衰竭的動物模型,減少心力衰竭對自主神經(jīng)重構(gòu)的干擾。

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    Impact of High Thoracic Epidural Blockade on Autonomic Nerve Remodeling in Experimental Dogs With Atrial Fibrillation

    CAO Yong**, TIAN Xiao-yan, ZHANG Ran, DAI Yu-chuan, ZHAO Jia-qi, AN Yi.
    Qingdao University Medical College, Qingdao (266000), Shandong, China Corresponding Author: AN Yi, Email: anyiqingdao@126.com

    Objective: To observe the impact of high thoracic epidural blockade (HTEB) on atrial autonomic nerve remodeling in dogs with atrial fbrillation (AF) induced by long-term rapid right atrial appendage pacing and to explore the efect of nerve growth factor (NGF) on atrial autonomic nerve remodeling.

    2016-03-08)

    (編輯:汪碧蓉)

    266000 山東省青島市,青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院 心內(nèi)科 (曹勇,安毅);濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 健康管理與社區(qū)服務(wù)中心(田曉燕),心內(nèi)科(張苒、代玉川、趙家琦)

    曹勇 主治醫(yī)師 博士 主要從事心房顫動等心血管相關(guān)疾病診治*現(xiàn)在山東省濟寧市,濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 心內(nèi)科工作**Now Working in Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Jining Medical College, Email:caoyong0419@163.com 通訊作者:安毅 Email:anyiqingdao@126.com

    R541

    A

    1000-3614(2016)12-1219-05

    10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.016

    方法:18只犬隨機分為假手術(shù)組、對照組和HTEB組。對照組和HTEB組犬給予持續(xù)快速心房起搏建立房顫模型,HTEB組給予硬膜外腔注射0.5%利多卡因行高位胸段硬膜外阻滯。通過Masson染色檢測犬心房肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)改變,免疫組化法測定犬心房肌神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43(GAP43)及酪氨酸羥化酶(TH)表達,蛋白免疫印跡法檢測犬心房肌NGF、GAP43及TH蛋白表達情況。

    結(jié)果:與對照組相比,右心耳快速起搏6周后,HTEB組犬心房肌CVF值顯著降低; GAP43及TH神經(jīng)萌出量顯著減少(P<0.05); NGF、GAP43及TH蛋白表達量顯著減少(P<0.05~0.01)。與假手術(shù)組比較,HTEB組犬心房肌CVF值顯著增加;GAP43及TH神經(jīng)萌出量顯著增加(P<0.05~0.01); NGF、GAP43及TH蛋白表達量顯著增加(P<0.05)。

    結(jié)論:長期右心耳快速起搏誘發(fā)犬房顫致心房肌神經(jīng)不均一萌出,誘發(fā)自主神經(jīng)重構(gòu),而NGF在其中發(fā)揮重要作用。HTEB可有效阻止房顫犬心房肌NGF表達上調(diào),減輕自主神經(jīng)重構(gòu)。

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