疑診為惡性胸膜間皮瘤的低分化肺腺癌一例

劉紹霞　鄭瑞娟　殷克勤　張國(guó)俊　李晟磊

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·病例報(bào)告·

疑診為惡性胸膜間皮瘤的低分化肺腺癌一例

劉紹霞鄭瑞娟殷克勤張國(guó)俊李晟磊

惡性胸膜間皮瘤;肺腺癌;免疫組化;鑒別診斷

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是一種胸部惡性腫瘤，來(lái)源于胸膜間皮細(xì)胞及胸膜下間質(zhì)組織，惡性程度高，較為少見，但近年來(lái)發(fā)生率有呈不斷上升趨勢(shì)[1-2]。在組織形態(tài)學(xué)上，MPM與腺癌細(xì)胞極為相似，常被誤診為肺腺癌，誤診率高達(dá)40%～50%[2]。

病例資料

患者，男，61歲，農(nóng)民，因“消瘦3月余”于2014年6月24日收入我院。2014年3月患者無(wú)誘因出現(xiàn)消瘦，伴乏力，偶有咳嗽、咳白痰，無(wú)發(fā)熱、胸悶、咯血。至鞏義市人民醫(yī)院就診，查空腹血糖為7.3 mmol/L，診斷為“2型糖尿病”，給予“二甲雙胍”降血糖治療。患者因“二甲雙胍”不良反應(yīng)而未服用，至鞏義市瑞康醫(yī)院行體檢，查胸部CT平掃提示：左肺門占位并阻塞性肺炎，左側(cè)胸腔積液。為進(jìn)一步明確診治，遂至我院。門診以“左肺門占位并阻塞性肺炎，左側(cè)胸腔積液”收入我科。自發(fā)病以來(lái)，患者精神差，飲食、睡眠及二便均無(wú)異常，3個(gè)月來(lái)體重減輕5 kg。入院后查血糖提示4.91 mmol/L，胸部增強(qiáng)CT掃描示左側(cè)胸腔積液(圖1)。胸腔積液中可見較多的淋巴細(xì)胞，另見中等量散在分布的核偏位細(xì)胞，部分細(xì)胞核大深染，呈異型性。CT引導(dǎo)下肺組織穿刺，病理診斷：第一次報(bào)告(2014.7.4)考慮低分化非小細(xì)胞肺癌，但需免疫組化協(xié)診；第二次報(bào)告(2014.8.7)免疫組化示C K5/6(-)、P63(-)、P40(-)、NapsinA(-) 、TTF-1(-) 、SP-A(-) 、CR(+)、CK(+)、Ki-67(30%+),診斷為惡性間皮瘤(圖2)；補(bǔ)做WT-1、CEA及Vimentin并結(jié)合上述免疫組化結(jié)果，第三次報(bào)告考慮低分化腺癌，免疫組化示W(wǎng)T-1(+)、CEA(+)、Vimentin(-)，但建議上級(jí)醫(yī)院會(huì)診。至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行病理切片病理學(xué)會(huì)診，結(jié)果提示惡性腫瘤，免疫組化CEA(+)、calretinin(-)、WT-1(-)、NapsinA(-)、TTF-1(-)、P63(-)、D2-40(-)、P40(-),傾向?yàn)榈头只侔＞芙^行EGFR基因檢測(cè)及再次會(huì)診，使用IHC增強(qiáng)行ALK測(cè)定提示陰性(圖3,4)，給予“培美曲塞二鈉+奈達(dá)鉑”方案化療。化療過程順利，患者無(wú)特殊不適。

圖1胸部增強(qiáng)CT肺窗(A)，縱膈窗(B)示左肺門占位并左側(cè)胸腔積液

圖2左下肺活檢病理示穿刺組織粘膜下可見散在或成小團(tuán)狀分布的異性細(xì)胞，核大，核漿比失調(diào)，染色質(zhì)粗 HE 染色高倍放大

圖3實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性對(duì)照結(jié)果

圖44ALK測(cè)定結(jié)果，與圖3染色相反，示ALK測(cè)定陰性

討　　論

以“惡性胸膜間皮瘤”并“肺腺癌”并“免疫組化”為主題，檢索到國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道共有14篇，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道有3篇。11篇就某個(gè)或某些抗體的敏感性及特異性進(jìn)行了研究。3篇從胸腔鏡或惡性胸水脫落細(xì)胞聯(lián)合免疫組化來(lái)確診惡性胸膜間皮瘤。2例石棉工人尸檢發(fā)現(xiàn)惡性胸膜間皮瘤[3]。1例胸膜結(jié)節(jié)樣增厚腺癌樣病理改變[4]。1例惡性胸膜間皮瘤誤診為肺癌胸膜轉(zhuǎn)移，但疑診為惡性胸膜間皮瘤的低分化肺腺癌相關(guān)文獻(xiàn)尚未報(bào)道[5]。

MPM 主要分為上皮樣 、肉瘤樣 和雙向性[2]。 其中上皮樣MPM是 由上皮樣間皮細(xì)胞形成小管 、腺泡 、 乳頭或片狀的不典型生長(zhǎng) , 與肺腺癌的形態(tài)學(xué)變化極為相似 , 鑒別較為困難[1-2]。 常規(guī)光鏡檢查較為困難，電鏡或者免疫組化是目前可確診的方法。雖免疫組化是最常用的診斷方法， 但對(duì)間皮瘤完全敏感或者是特異的單獨(dú)一種抗體，迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)，而是使用幾組抗體的綜合診斷。對(duì)于MPM和肺腺癌的鑒別診斷，推薦應(yīng)用兼有敏感性和特異性的一組抗體。

鈣網(wǎng)膜蛋白(calretinin)在正常間皮細(xì) 胞與間皮瘤中均有表達(dá)，陽(yáng)性者為彌漫性細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)染色。calretinin在 惡性上皮樣間皮瘤中的敏感性為 92.0%～100.0%，與肺腺癌鑒別診斷中的特異性為91.3%～98.0%[6-7]。WT-1是一種分布于核內(nèi)的DNA蛋白，在上皮性間皮瘤中表達(dá)，對(duì)于MPM鑒別診斷具有重要診斷價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，WT-1 的敏感性為75% , 特異性100%[8]。CK5/6為低分子質(zhì)量角蛋白，在正常間皮細(xì)胞、肌上皮、鱗狀上皮和尿路上皮及其相應(yīng)的腫瘤中表達(dá)。CK5/6在MPM中敏感性和特異性分別為83%、85%，臨床上常用CK5/6來(lái)鑒別MPM與肺腺癌[9]。

波形蛋白(Vimentin)是一種胞漿蛋白，主要分布于間質(zhì)細(xì)胞及其來(lái)源的腫瘤。大部分間皮瘤表達(dá)Vimentin，尤其是肉瘤樣間皮瘤和分化差的雙相性間皮瘤，而在分化差的肺腺癌中也可有少數(shù)表達(dá)[10]。就傳統(tǒng)抗體而言，Vimentin在間皮瘤與肺腺癌的鑒別診斷中仍具有價(jià)值。D2-40在上皮型惡性間皮瘤陽(yáng)性表達(dá)率在 85%～100%之間[11-13]。因而在臨床上D2-40可用來(lái)診斷以及鑒別診斷MPM。

癌胚抗原(CEA)常表達(dá)于腺癌, 而一般不在MPM中表 達(dá)。研究表明，90%以上的肺腺癌CEA表達(dá)為陽(yáng)性，而在MPM中幾乎無(wú)表達(dá) CEA[14-15]。故而多認(rèn)為CEA 是區(qū)別上皮型惡性間皮瘤與腺癌較理想的標(biāo)志物。TTF-1是一種核蛋白，存在于胎兒 肺組織和成人Ⅱ型肺泡上皮 , 僅表達(dá)于肺腺癌與甲狀腺原發(fā)性癌[16-17]。TTF-1陽(yáng)性 , 排除甲狀腺來(lái)源后即可確定為肺來(lái)源的腫瘤。細(xì)胞角蛋白抗CK,在 MPM和腺癌中陽(yáng)性率都較高，因此在MPM與腺癌的鑒別診斷中,單純使用 CK 的應(yīng)用價(jià)值不大。

最新國(guó)外文獻(xiàn)表明， GLUT-1可用于鑒別MPM與生長(zhǎng)活躍的間皮組織， GLUT-1 敏感性和特異性分別是85%與100%[18]。p16基因是新近被克隆出來(lái)的一個(gè)的抑癌基因,是目前腫瘤研究的熱點(diǎn)。P16基因的缺失在鑒別肉瘤樣間皮瘤和纖維性胸膜炎具有實(shí)用性[19]。

綜上所述，免疫組化檢測(cè)是目前鑒別MPM與肺腺癌的重要手段。Vimentin也可在分化差的肺腺癌以及肺鱗癌中表達(dá)，而CEA在MPM中恒定陰性。肺穿刺定位不精確而未活檢到癌性組織時(shí)，Calretinin測(cè)定可出現(xiàn)假陰性。其中，TTF-1、NapinA、SPA、CEA、CK對(duì)肺腺癌的診斷具有重要意義。CK、CK5/6、calretinin、WT-1、D2-40以及Vimentin作為一組目前常用的抗體，而GLUT-1和P16基因的缺失是最近研究的熱點(diǎn)，均具有較高的敏感性與特異性，對(duì)于MPM的診斷及鑒別診斷有重要的應(yīng)用價(jià)值。

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(本文編輯：黃紅稷)

劉紹霞，鄭瑞娟，殷克勤，等. 疑診為惡性胸膜間皮瘤的低分化肺腺癌一例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 221-213.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.029

450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

劉紹霞，Email: 1143862111@qq.com

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2015-06-21)