胸膜淀粉樣變32例薈萃分析

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胸膜淀粉樣變32例薈萃分析

余靜桑倩李慧張國俊

胸腔積液；淀粉樣變；診斷

淀粉樣變性(amyloidosis)是指一些特定的蛋白物質因蛋白代謝障礙而導致異常的纖維結構在某些器官的血管壁、網狀纖維或組織間沉著的過程。根據其分布特點可分為局限性和系統(tǒng)性兩種，臨床表現各異，但累及胸膜的淀粉樣變自1977 年美國麻薩諸塞總醫(yī)院首次提出相關病例報道后，至今國內外僅有數十例相關報道。胸膜淀粉樣變缺乏特異性的臨床表現、實驗室檢查及影像學特征，只能依靠病理組織活檢及特殊染色確診，故容易漏診、誤診。本研究將對在文獻中檢索到的31例患者，加上我院收治的1例共32例患者的病因、臨床特點、診治要點及預后進行分析，以提高對此病的認識及診斷率。

臨床資料

以“胸膜淀粉樣變”“胸腔積液”為檢索詞檢索萬方數據庫和中國期刊網全文數據庫(CNKI)，以“pleural amyloidosis”為檢索詞檢索PubMed數據庫,檢索時間為1994年1月至2015年7月, 剔除非相關文獻，共檢索到22篇文獻，包含31例患者。其中國內文獻9篇，17例患者[1-9]；國外文獻13篇，14例患者[10-22]。加上我院收治的1例胸膜淀粉樣變，共32例。其中 男23例，女9例，發(fā)病年齡30～88歲，平均60.4歲，其中30～40歲5例(15.6%)，40～50歲2例(6.2%)，50～60歲3例(9.4%)，60～90歲22例(68.8%)，見表1。

表1　32例胸膜淀粉樣變患者的臨床資料

結　　果

32例患者中，主要呼吸系統(tǒng)癥狀為咳嗽2例、胸悶6例、呼吸困難7例、胸痛1例，常見的全身表現有眼瞼及下肢水腫2例、消瘦2例、多關節(jié)疼痛1例，其中有1例無明顯癥狀。影像學主要表現為胸腔積液29例(90.6%)、胸膜彌漫性增厚2例(6.3%)或胸壁結節(jié)1例(3.1%)。引起胸腔積液的29例中，單側11例，雙側16例，部位尚不明確的2例，滲出液8例，漏出液12例，未明確性質9例。已明確積液性質的20例中，滲出液占40%，漏出液占60%。

淀粉樣物質對剛果紅具有嗜染性，因此胸膜淀粉樣變患者組織病理剛果紅染色呈陽性。一般通過經皮針胸膜活檢、胸腔鏡或外科手術取得胸膜組織標本。32例患者均依靠胸膜組織活檢確診，10例通過胸腔鏡取活檢，10例經皮針穿刺取活檢，1例通過外科手術取活檢，11例未明確提及活檢方法。

4例患者確診為繼發(fā)性淀粉樣變，其中3例患者原發(fā)病分別為肝炎+肝硬化、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎，1例未提及原發(fā)病變；經病理證實為原發(fā)性淀粉樣變的共22例，未明確分型的6例。

本病無明確的治療方法，以“胸腔積液”為表現形式的患者多行胸腔穿刺術抽液，并采取化療聯合抗感染、抗癆、利尿等對癥處理方法治療。部分頑固性胸腔積液的患者采取胸膜粘連術減少胸水生成。1例胸壁結節(jié)患者采取外科手術方法切除病灶。除此之外，還有少數患者采取放療或自體干細胞移植等方法，但整體治療有效率低，生存周期短。

討　　論

淀粉樣變性可發(fā)生于任何器官，包括皮膚、神經、肝臟、腎臟、心臟、肺臟、骨髓等，其中腎臟、心臟、肝臟及胃腸道為最常受累及部位，累及胸膜的較為少見。

目前發(fā)現的能引起淀粉樣變的人類淀粉樣纖維蛋白及其前體主要包括免疫球蛋白輕鏈(AL)、血清淀粉樣蛋白A(AA)、甲狀腺激素轉運蛋白(ATTR)、β2微球蛋白 (Aβ2M)等27種[23]。根據淀粉樣前體蛋白的不同，主要分為以下幾種類型：①原發(fā)性或免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性(AL型)；②繼發(fā)性或反應性系統(tǒng)性淀粉樣變性(AA型)；③家族性(遺傳性)系統(tǒng)性淀粉樣變性(ATTR型)；④老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性；⑤血液透析相關性淀粉樣變性。AA型大多發(fā)生于慢性炎癥之后，遺傳性淀粉樣變性也屬于此型，故臨床上主要區(qū)分AA型和AL型，其他類型在臨床上很少進行鑒別和區(qū)分。AL蛋白經高錳酸鉀處理后剛果紅染色呈陽性，而AA蛋白經高錳酸鉀處理后染色呈陰性。

淀粉樣變致病的分子機制是β-片層結構的纖維樣蛋白物質的形成與沉積，其本質是蛋白質構象異常，從而影響正常組織和細胞功能，最終導致組織器官的損傷。

目前，胸膜淀粉樣變發(fā)病機制尚未完全清楚, 主要是由于淀粉樣蛋白侵犯壁層胸膜，異質性前體蛋白與組織特異成分相互作用，造成淀粉樣物的特異性沉積，并累及間質，其周圍有漿細胞、淋巴細胞浸潤和巨噬細胞吞噬淀粉樣物質，因此可表現為彌漫性病變。在淀粉樣變中，由于大量的異常淀粉樣蛋白沉積，導致營養(yǎng)素的流動受阻，從而對細胞產生毒性作用。研究表明，在淀粉樣物質形成的早期階段，造成病理損傷的主要毒性物質為中間體 (如某些可溶的寡聚體)。寡聚體能導致細胞內離子濃度失調并影響細胞膜穩(wěn)定性，從而使細胞膜通透性升高。目前已證實至少有12種以上前體蛋白能夠在雙層脂質膜形成具有電子選擇性差、不可逆性、穿入膜內的“孔道”。同時，由于細胞膜通透性升高，造成細胞內鈣離子濃度增加、活性氧產生增加，進而導致細胞凋亡[24-25]。胸膜淀粉樣變主要以頑固性胸腔積液為表現形式，可能與此有關。

本病的臨床表現及影像學特征缺乏特異性，首發(fā)癥狀可以表現為呼吸系統(tǒng)癥狀，如咳嗽、胸悶、氣喘等，也可以全身水腫、惡心、腹脹、消瘦、多關節(jié)疼痛等肺外表現為首發(fā)癥狀。超過90%患者影像學以胸腔積液為典型表現形式，胸腔積液可以為單側或雙側，可以為滲出液或漏出液 ，一項回顧性研究發(fā)現約37%的為滲出液[26]。淀粉樣變引起胸腔積液的機制尚不明確，若為漏出液，考慮主要與以下有關：①異常蛋白沉積阻礙淋巴管回流以及肺血管內淀粉樣物質形成導致靜脈壓升高；②淀粉樣變累及心臟、肝臟、腎臟而引起充血性心力衰竭、低蛋白血癥等。若為滲出液，考慮為淀粉樣蛋白異常沉積，引起胸膜彌漫性炎癥所致。

該病僅依靠臨床表現及影像學特征無法確診，確診有賴于胸膜組織病理學及免疫組織化學染色。組織病理學檢查是胸膜淀粉樣變診斷的金標準。其病理特點包括：①剛果紅染色呈磚紅色，在偏光顯微鏡下顯示為蘋果綠雙折射；②在光鏡下，HE染色呈現為一片均質的弱嗜伊紅性物質；③電鏡下，呈排列紊亂的直徑為7～10 nm微細纖維；④X射線晶體衍射顯示構象為β-折疊[27]。就目前相關報道而言，國外通常采用胸腔鏡取活檢，國內則以經皮針胸膜穿刺取活檢為主。國內部分學者認為經皮穿刺胸膜活檢術是一種操作方便 、創(chuàng)傷少 、并發(fā)癥少的一種可重復多部位操作的特異性的檢查手段，容易被患者所接受[28]。內科胸腔鏡雖有其特有的優(yōu)勢，但較胸膜活檢而言，其創(chuàng)傷較大，操作較為復雜，該技術仍有其局限性。故對頑固性胸腔積液患者，應重視經皮針胸膜活檢的檢查，必要時可多次取組織行病理特殊染色除外特殊病因所致的胸腔積液，應避免其他創(chuàng)傷性較大的檢查方法。

淀粉樣變目前仍缺乏有效的治療方法，治療原則主要包括以下幾方面：①抑制淀粉樣蛋白的合成及其細胞外沉積；②減少引起淀粉樣物前體蛋白的合成；③促進已形成的淀粉樣蛋白的降解；④對癥支持治療。該病總體預后較差 ，據統(tǒng)計生存期大概為被診斷后的10～14個月，多數患者最終因心功能、腎功能衰竭而死亡[29]。Araoka等[30]也曾報道過1例AL型患者經透析、化療及腎移植后生存周期長達21年。治療措施主要包括激素治療、放化療、外科手術及自體干細胞移植等?；熓悄壳俺Ｓ玫闹委煹矸蹣幼兊氖侄沃?，方案包括硼替佐米+地塞米松(BD)方案 、馬法蘭+地塞米松(MD)方案 、長春新堿+阿霉素+地塞米松(VAD )方案、美發(fā)侖+強的松+秋水仙堿+二甲亞砜(DMSO)方案、沙利度胺 、雷那度胺等。近年來，隨著國內外聯合自體外周血干細胞移植技術的開展，明顯延長了 AL 型淀粉樣變性患者的生存周期，與化療相比，其具有完全緩解率高 、復發(fā)率低及生存期長等優(yōu)點[31]。同時，對于胸膜受累引起的頑固性胸腔積液的患者也可行胸膜固定術以緩解癥狀，提高生活質量。

綜上所述，胸膜淀粉樣變的實際發(fā)生率尚不清楚，其形成過程、淀粉樣物在胸膜特異性沉積并造成其損傷的分子機制等尚存在較多疑問，加上容易與腫瘤、炎癥、結核、心功能不全等疾病相混淆，因此，臨床上容易漏診、誤診。對于反復出現不明原因的頑固性胸腔積液，如排除腫瘤、結核、結締組織病及其他慢性炎癥，應考慮淀粉樣變性的可能性。同時，臨床工作者應積極對該病的分子機制進行探討和研究，探求新的治療藥物和手段，以改善患者的生存預后。

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(本文編輯：黃紅稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.018

450052 鄭州，鄭州大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學一科

張國俊，Email: zlgj-001@126.com

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