G試驗和GM試驗對侵襲性真菌病診斷價值的Meta分析

于書嫻　崔學范　馬　婷　賈亮亮　黃燕華　華　檬

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·論著·

G試驗和GM試驗對侵襲性真菌病診斷價值的Meta分析

于書嫻崔學范馬婷賈亮亮黃燕華華檬

目的探討血漿1,3-β-D葡聚糖(G試驗)和血清半乳甘露聚糖(GM試驗)單獨及聯(lián)合檢測對侵襲性真菌病(IFD)的診斷價值。 方法檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、萬方、維普、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，按照納入和排除標準篩選文獻，收集血漿G試驗和血清GM試驗用于IFD診斷的特征信息，通過Meta分析擬合SROC曲線，合并診斷效應量，比較G試驗和GM試驗對IFD的診斷效能。 結(jié)果本次Meta分析共納入13篇文獻，累計患者2 226例，其中IFD患者613例，非IFD患者1 613例。G試驗和GM單獨檢測的合并敏感度分別為0.74和0.65，合并特異度為0.85和0.86，合并的陽性似然比為4.13和5.36，合并的陰性似然比為0.35和0.39，合并診斷價值比為14.07和13.06，SROC曲線下面積為0.8757和0.8522。G試驗和GM試驗并聯(lián)和串聯(lián)檢測的合并敏感度分別為0.88和0.77，合并特異度為0.71和0.81，合并的陽性似然比為3.28和7.35，合并的陰性似然比為0.15和0.25，合并診斷價值比為17.73和64.32，SROC曲線面積為0.8777和0.9490。 結(jié)論G試驗和GM試驗對IFD具有診斷價值，單獨檢測時兩者診斷能力相似，G試驗敏感度更高，GM試驗特異度稍高；聯(lián)合檢測時對IFD的診斷能力較單獨檢測高，并聯(lián)時敏感度更高，串聯(lián)時特異度較高，二者聯(lián)合應用可使其應用價值進一步提高。

真菌感染；1,3-β-D葡聚糖；血清半乳甘露聚糖；Meta分析

侵襲性真菌病(invasive fungal disease, IFD)，系指在宿主免疫功能低下或缺陷時，由于條件致病性真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的疾病。IFD在血液病、惡性腫瘤、器官移植及長期應用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等患者中的發(fā)病率和病死率呈上升趨勢[1-2]。

由于缺乏特異的臨床表現(xiàn)且傳統(tǒng)診斷方法如組織病理、影像學、真菌培養(yǎng)、鏡檢等因有創(chuàng)、耗時長、敏感度差，難于滿足IFD的早期診斷及早期治療的需求。近年來，真菌抗原檢測方法如血漿1,3-β-D葡聚糖((1-3)-β-D-glucan)和血清半乳甘露聚糖(galactomannan, GM)，因其無創(chuàng)、敏感、特異等優(yōu)勢應用最廣，并已成為真菌感染早期診斷的標準之一。

G試驗和GM試驗對IFD的診斷價值哪個更有優(yōu)勢，尚未得到一致的認識；G試驗和GM試驗聯(lián)合檢測優(yōu)于單獨檢測，各研究結(jié)果較為一致，但并聯(lián)(一者為陽性結(jié)果為陽性)和串聯(lián)(二者均為陽性結(jié)果為陽性)檢測方法哪個診斷價值更高，目前無大樣本的多中心研究予以證明。本研究通過Meta分析，綜合評價G試驗和GM試驗單獨及聯(lián)合檢測對IFD的診斷價值，為臨床應用提供更有效的依據(jù)。

材料與方法

一、文獻檢索

檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、萬方、維普、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，收集2015年4月之前公開發(fā)表的G試驗與GM試驗對IFD診斷有關(guān)的文獻。使用的檢索詞包括：invasive fungal disease、 IFD、invasive fungal infection、IFI、invasive aspergillosis、Invasive aspergillus、invasive candidiasis、1,3-β-D-Glucan、BG、galactomannan、GM、真菌感染、侵襲性真菌感染、侵襲性曲霉菌感染、侵襲性念珠菌感染、1,3-β-D葡聚糖、血清半乳甘露聚糖等。檢索語言為英語與漢語。

二、文獻納入與排除準

納入標準：①研究類型為含有G試驗和GM試驗對IFD診斷價值的前瞻性或回顧性研究；②采用病理診斷為金標準，研究組為IFD、對照組為非IFD或其它病理類型；③文章提供了G試驗及GM試驗在各病例組的真陽性、真陰性、假陽性、假陰性例數(shù)或通過文章提供的數(shù)據(jù)可以計算；④每組患者病例數(shù)均>20。

排除標準：①對照組僅有正常人；②G試驗或GM試驗的檢測方法不是定量檢測；③不能有效提取四格表數(shù)據(jù)的；④重復性實驗中，發(fā)表較早或樣本量較小的文獻排除。

三、資料提取和質(zhì)量評價

由2名評價者獨立按照預先制定的納入排除標準篩選文獻，根據(jù)QUADAS量表的14個條目對納入文獻進行質(zhì)量評價(表1)，提取數(shù)據(jù)并交叉核對，意見不統(tǒng)一時協(xié)商解決或參考第三方意見[3]。缺乏的資料通過與作者聯(lián)系予以補充。提取的資料包括文獻基本信息、實驗設(shè)計及實驗原始數(shù)據(jù)(真陽性、假陽性、真陰性及假陰性的例數(shù))。

四、 統(tǒng)計學方法

采用Q檢驗分析納入研究之間是否存在異質(zhì)性，以I2估算分析異質(zhì)性的大小，<25%表示異質(zhì)性較小，25%～50%表示中度異質(zhì)性，>50%表示存在高度異質(zhì)性。若存在異質(zhì)性，則采用隨機效應模型對原始數(shù)據(jù)進行匯總處理，反之采用固定效應模型進行后續(xù)的Meta分析，各效應量均用95%CI表示。

結(jié)　　果

一、 檢索結(jié)果及納入文獻

通過設(shè)定的檢索詞進行初步檢索，共找到131篇文獻。閱讀文題和摘要排除113篇，初步納入文獻18篇。進一步閱讀全文，排除未達到納入標準的文獻5篇，重復文獻2篇，無法獲得所需全部原始數(shù)據(jù)的文獻3篇，最終納入文獻共13篇。文獻的納入過程，見圖1。

圖1選擇文獻流程圖

二、納入研究的基本特征和質(zhì)量評價

本研究共納入13篇文獻，累計患者病例2 226例，其中IFD 613例，非IFD 1 613例。各研究的研究設(shè)計見表1及表2(G試驗和GM試驗的檢測方法、cutoff值及真陽性、假陽性、假陰性、真陰性的例數(shù))。

三、 異質(zhì)性檢驗

以DOR作為效應量，分析G試驗和GM試驗的異質(zhì)性，Q檢驗顯示Cochran-Q分別為62.01和64.83，P均<0.05，I2分別為80.6%和81.5%；分析聯(lián)合檢測的異質(zhì)性，并聯(lián)和串聯(lián)的Q檢驗顯示Cochran-Q分別為57.95和23.63，P均<0.05，I2分別為87.9%和70.4%，納入的13篇研究文獻間均存在異質(zhì)性，故以下分析均選用隨機效應模型。

四、 Meta分析的結(jié)果

1. G試驗和GM試驗單獨檢測的結(jié)果：圖2是G試驗和GM診斷敏感度和特異度的森林圖，合并敏感度分別為0.74(0.71～0.77)和0.65(0.62～0.69)，合并特異度為0.85(0.83～0.87)和0.86(0.84～0.88)。此外，G試驗和GM試驗診斷IFD的合并陽性似然比為4.13(3.60～4.74)和5.36(4.51～6.36)，合并陰性似然比為0.35(0.31～0.39)和0.39(0.35～0.44)，合并診斷價值比DOR分別為14.07(11.03～17.96)和13.06(10.25-16.65)，數(shù)據(jù)見表3。圖3為G試驗和GM試驗診斷IFD的SROC曲線下面積AUC為0.8757和0.8522。

表1　納入文獻的基本特征

注：G試驗：1,3-β-D 葡聚糖；GM試驗：血清半乳甘露聚糖；chromogenic：比色法；ELISA：酶聯(lián)免疫吸附測定

表2　 納入研究中的G試驗、GM試驗及其并聯(lián)、串聯(lián)檢測的實驗數(shù)據(jù)

注：TP:真陽性；FP:假陽性；FN:假陰性；TN:真陰性；G：(1-3)-β-D-glucan 1,3-β-D葡聚糖；GM:galactomannan血清半乳甘露聚糖

表3　G試驗和GM試驗的合并敏感度、合并特異度、合并似然比

注：AUC：曲線下面積；CI: confidence interval可信區(qū)間

圖2G試驗和GM試驗敏感度、特異度森林圖

圖3G試驗和GM試驗的SROC曲線

2.G試驗和GM試驗聯(lián)合檢測的結(jié)果：圖4是G試驗和GM試驗并聯(lián)、串聯(lián)診斷敏感度和特異度的森林圖，合并敏感度分別為0.88(0.85～0.91)和0.77(0.72～0.81)，合并特異度為0.71(0.68～0.74)和0.81(0.79～0.84)。此外，G試驗和GM試驗并聯(lián)、串聯(lián)診斷IFD的合并陽性似然比分別為3.28(2.91～3.69)和7.35(5.74～9.42)，合并陰性似然比為0.15(0.11～0.19)和0.25(0.20～0.31)，合并診斷價值比DOR為17.73(12.67～24.82)和64.32(32.69～126.56)，數(shù)據(jù)見表3。圖5為G試驗和GM試驗聯(lián)合診斷IFD的SROC曲線下面積AUC為0.8777和0.9490。

圖4G試驗和GM試驗聯(lián)合檢測敏感度、特異度森林圖

五、研究間異質(zhì)性的來源分析

由G試驗和GM試驗單獨或聯(lián)合診斷IFD的SROC曲線可見(圖3，圖5)，各研究對應的點散在分布，不呈“肩臂狀”外觀，計算靈敏度對數(shù)與(1-特異性)對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)ρ，單獨檢測G試驗和GM試驗的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.291和-0.443，P均>0.05；并聯(lián)、串聯(lián)檢測的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0和0.071，P均>0.05，提示不存在閾值效應。

圖5G試驗和GM試驗聯(lián)合檢測的SROC曲線

六、敏感度分析

以每次減少1篇文獻的方法進行敏感性分析，計算的合并DOR及其95%CI，評估單個研究對本次Meta分析的影響，見表4。單獨檢測時，無論剔除哪篇文獻，剔除之后的合并DOR均未發(fā)生明顯變化，提示分析結(jié)果并未過分依賴于某個研究，結(jié)論穩(wěn)定；并聯(lián)檢測時剔除鄭罡[7]，DOR值明顯上升，提示分析結(jié)果可能會受該研究影響，結(jié)論較穩(wěn)定；串聯(lián)時剔除涂軍偉[5]、譚心娟[10]，DOR值上升，提示分析結(jié)果可能會受這2項影響，總體結(jié)論較穩(wěn)定。

七、發(fā)表偏倚

以DOR對數(shù)的標準誤(SE LogDOR)為縱坐標，以Log(DOR)為橫坐標，繪制DEEK漏斗圖，如圖6所示，G試驗和GM試驗單獨或聯(lián)合診斷IFD時的P>0.05，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。

討　　論

G試驗檢測的是一種廣泛存在于多種真菌細胞壁中的多糖成分1,3-β-D葡聚糖(除了接合菌和隱球菌)，它可以激活G因子，并激發(fā)凝血級聯(lián)反應，形成凝固蛋白后通過比色法或比濁法進行定量檢測[17-18]。在真菌感染過程中，1,3-β-D葡聚糖可釋放入血液及其他體液中，G試驗對侵襲性深部真菌感染的早期診斷有重大意義，可用于念珠菌屬、曲霉屬、毛孢子菌等所致侵襲性感染的診斷，局限性是不能確定菌種[19-21]。

圖6G試驗和GM試驗的漏斗圖

GM試驗檢測的是半乳甘露聚糖，因曲霉菌特有的細胞壁多糖成分是β(1-5)呋喃半乳糖殘基，菌絲生長時，半乳甘露聚糖從薄弱的菌絲頂端釋放，是最早釋放的抗原。GM釋放量與菌量成正比，因此可以反映感染程度。主要適用于侵襲性曲霉菌感染的早期診斷，通過ELISA進行定量測量，美國FAD推薦敏感閾值為0.5 ng/ml[22]。

表4　各研究對Meta分析結(jié)果的敏感度分析[診斷價值比(95%CI)]

G試驗和GM試驗都存在假陽性和假陰性的情況。G試驗已知的假陽性有[23-25]：①靜脈制劑中含有葡聚糖，如白蛋白、免疫球蛋白、血液制品或凝血因子等；②醫(yī)療材料中含有葡聚糖，如血透時應用的纖維素膜、紗布等；③鏈球菌敗血癥患者[26]；④多糖類的抗癌藥物等。而假陰性可能是淺部真菌感染或定制時，1,3-β-D葡聚糖未被釋放出來使體液中的量不增高，故其血漿檢測呈陰性[27]。GM試驗已知的假陽性有：①使用半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦；②食用污染的谷類及牛奶等高蛋白食物；③某些葡萄糖酸鹽制劑；④自身免疫性肝病、新生兒和兒童等[7，28-31]。其假陰性與取材時間、病情嚴重程度、體內(nèi)分解代謝、試驗最低限度等有關(guān)。臨床上，大多數(shù)時候造成G試驗和GM試驗假陽性、假陰性的原因不明，兩者聯(lián)合檢測可在一定程度上提高血清學檢查的敏感性或特異性，文獻報道，聯(lián)合檢測可明顯降低假陽性或假陰性[8,32]。

本研究對納入的13篇研究文獻進行Meta分析，包括呼吸、血液、腫瘤、ICU、風濕免疫、感染等科室，通過合并診斷效應量、擬合SROC曲線比較G試驗和GM試驗對IFD的診斷效能，通過分析研究間異質(zhì)性及其來源查找可能影響研究結(jié)果的因素，最后通過敏感度分析和檢測發(fā)表偏倚評估本次Meta分析的可信度。

本次評價結(jié)果顯示，G試驗和GM試驗的合并DOR分別為14.07和13.06，提示二者均與IFD有明顯的相關(guān)性，且G試驗的相關(guān)性稍高，用于診斷IFD時，G試驗的敏感性優(yōu)于GM試驗，特異性相似，這與國外有關(guān)研究結(jié)果趨勢一致[33]。并聯(lián)和串聯(lián)的合并DOR分別為17.73和64.32，提示聯(lián)合檢測時與IFD有更明顯的相關(guān)性，且串聯(lián)檢測的相關(guān)性更高，并聯(lián)的敏感性優(yōu)于串聯(lián)，串聯(lián)的特異性優(yōu)于并聯(lián)。

SROC曲線的AUC值是反映診斷性試驗的準確性大小，≤0.5時全無價值，0.5～0.7時診斷的準確性較低，0.7～0.9時診斷的準確性中度，0.9以上時有較高的準確性，越接近1診斷效果越好。本研究提示，G試驗和GM試驗單獨檢測時的AUC值分別為0.8757和0.8522，并聯(lián)和串聯(lián)時的AUC值分別為0.8777和0.9490。單獨檢測時，G試驗和GM試驗診斷效果相似；聯(lián)合檢測比單獨檢測有較高的診斷效果，且串聯(lián)時診斷效果最好。

本研究納入的研究文獻間存在高度異質(zhì)性。經(jīng)Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗，異質(zhì)性與閾值效應無關(guān)。因此我們進一步做Meta回歸，探尋G試驗和GM試驗異質(zhì)性的可能來源。結(jié)果顯示，發(fā)表年限、樣本量、研究類型、患者的選擇是否隨機、是否采用盲法均不是異質(zhì)性的來源，說明試驗設(shè)計的差異不會造成研究結(jié)果的明顯變化。由于納入的研究G試驗檢測方法均為比色法，GM試驗均為ELISA，因此方法學上也無法解釋異質(zhì)性。種族或許是異質(zhì)性的來源，但納入的文獻均未詳細報告納入人群的種族，因此本次研究無法進行分析。

本次Meta分析的局限性：①檢索的文獻不全面，局限在已發(fā)表的研究，可能漏檢一些灰色文獻(未公開發(fā)表的研究，如會議論文無法獲取)，檢索語種局限于中文和英文，本文中文較多，可能導致納入的研究受國別和地域的限制；②納入研究的局限性，G試驗和GM試驗作為診斷性試驗，均未報告是否采用盲法檢測，存在測量偏倚的可能性。

總之，GM試驗和G試驗檢測的物質(zhì)不同，代謝規(guī)律、影響因素也有差異，二者雖不能互相取代，確可取長補短，聯(lián)合應用可明顯提高對侵襲性真菌感染的診斷能力。本研究中聯(lián)合試驗靈敏度可以達到0.88，特異度可達到0.81，AUC可達到0.9490。因此，可采取聯(lián)合檢測以提高檢出率、降低誤診率及漏診率，并結(jié)合病原學診斷、臨床診斷及其他實驗診斷技術(shù)以作出準確的判斷，改善患者預后，提高生存率及治愈率。

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(本文編輯：黃紅稷)

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Diagnostic value of (1-3)-β-D-glucan and galactomannan for invasive fungal disease: a Meta-analysis

Yushuxian,Cuixuefan,Mating,Jialiangliang,Huangyanhua,Huameng.

Thefirstaffiliatedhospitalofnanjingmedicaluniversity,Nanjing210029,ChinaCorrespondingauthor：Cuixuefan,Email:xuefancui@163.com

ObjectiveTo evaluate and compare the diagnostic value of (1-3)-β-D-glucan and galactomannan in IFD by Meta-analysis. MethodsAll the English and Chinese literatures for differential diagnosis of (1-3)-β-D-glucan and galactomannan in IFD were collected by searching Pubmed, Embase, Cochrane Library, Wanfang, Whipple, CNKI databae. Sensitivity, specificity, likelihood ratio and diagnostic odds ratio were pooled using random-effect model. Summary receiver operating characteristic curve analysis was used to evaluate the diagnostic value of (1-3)-β-D-glucan and galactomannan. ResultsAll 13 studies were included in the Meta-analysis, with a total of 2226 cases. The pooled sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, negative likelihood ratio, diagnostic odds ratio and SROC curve of (1-3)-β-D-glucan in the diagnosis of IFD were 0.74, 0.85, 4.13, 0.35, 14.07 and 0.8757, and those of galactomannan were 0.65, 0.86, 5.36, 0.39, 13.06 and 0,8522 respectively. The parallel and series in the diagnosis of IFD were 0.88, 071, 3.28, 0.15, 17.73, 0.8777 and 0.77, 0.81, 7.35, 0.25, 64.32, 0.9490. ConclusionsCompared to (1-3)-β-D-glucan, galactomannan has higher specificity, lower sensitivity and similar discrimination ability in the diagnosis of IFD. The combination of them has higher discrimination ability, higher sensitivity in series and higher specificity in parallel.

Fungal infection;(1-3)-β-D-glucan;Galactomannan;Meta-analysis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.011

江蘇省呼吸病臨床醫(yī)學研究中心基金資助項目(BL2012012)江蘇省高校優(yōu)勢學科基金資助項目(PDPA)

210029 江蘇，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

崔學范，Email: xuefancui@163.com

R563

A

2015-05-27)