冷刺激人體食道對咳嗽敏感性和氣道功能的影響

楊　業(yè)　賴克方　陳如沖　羅　煒　陳橋麗　薛永新　劉春麗

?

·論著·

冷刺激人體食道對咳嗽敏感性和氣道功能的影響

楊業(yè)1賴克方2陳如沖2羅煒2陳橋麗2薛永新2劉春麗2

目的通過比較正常人和慢性咳嗽患者冷刺激食道前后咳嗽敏感性、肺功能的變化來探討冷刺激與咳嗽的關系。方法對慢性咳嗽患者按慢性咳嗽病因診斷程序進行病因診斷，分為胃食管反流性咳嗽組(GERC組)和非胃食管反流性咳嗽組(非GERC組)，同時入選正常人作為對照。首先對所有受試者檢測肺通氣功能、氣道阻力和辣椒素咳嗽敏感性，間隔24 h后，受試者取坐位，記錄10 min內的咳嗽次數，再經鼻飼管灌注0 ℃生理鹽水300 ml，持續(xù)15 min。記錄刺激過程中和刺激結束后10 min內的咳嗽次數，刺激結束40 min后所有受試者需再次檢測肺通氣功能、氣道阻力和咳嗽敏感性。比較冷刺激前后咳嗽次數、咳嗽敏感性、肺通氣功能和氣道阻力的變化?？人悦舾行詸z測采用辣椒素定量吸入激發(fā)試驗，結果以誘發(fā)≥5次咳嗽的最低激發(fā)濃度的對數值(LgC5)表示。結果納入試驗的慢性咳嗽患者共17例，其中GERC 8例，非GERC 9例，同時納入正常人9例。三組受試者在年齡、性別、咳嗽病程上沒有顯著差異。冷刺激食道前GERC、非GERC和正常受試者的10 min咳嗽次數分別為4.5(0～20)、7(0～35)、0(0～2)，刺激食道后10 min的咳嗽次數分別為9(0～25)、11(0～70)、0(0～5)，刺激前后比較均無顯著變化(P>0.05)。冷刺激食道前GERC、非GERC和正常受試者的咳嗽敏感性(LgC5)分別為1.34(0.29～3.00)、3.00(1.19～3.00)、3.00(3.00～3.00)，刺激食道后咳嗽敏感性分別為1.50(0.59～3.00)、3.00(0.59～3.00)、3.00(2.70～3.0)，刺激前后比較均無顯著變化(P>0.05)。冷刺激食道后慢性咳嗽患者呼吸阻抗Zrs較刺激前顯著增高[3.75±0.91(cmH2O)·L-1·S-1vs. 3.46±0.78(cmH2O)·L-1·S-1,P<0.05]， 以GERC患者冷刺激后呼吸阻抗增高為主[3.94±1.04(cmH2O)·L-1·S-1vs. 3.44±0.83(cmH2O) ·L-1·S-1,P<0.05]。冷刺激食道前后GERC、非GERC和正常受試者的其它氣道阻力指標和肺通氣功能指標均無顯著變化(P>0.05)。結論冷刺激食道可以增高GERC患者的呼吸阻抗，但對咳嗽敏感性和肺通氣功能無明顯影響。

咳嗽;食道冷刺激;咳嗽敏感性;氣道阻力

在長期的生活實踐中，飲食因素誘發(fā)或加重咳嗽的說法由來已久，從傳統醫(yī)學的角度也有“形寒飲冷則傷肺”之說。臨床上的確可見部分患者的咳嗽與冷飲有密切關系，其中雖存在部分偶發(fā)因素或不科學成分，但冷飲與咳嗽是否存在內在聯系，這是一個懸而未決又令人感興趣的科學問題[1-3]。從胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough, GERC)的研究中我們得到一些啟示。國外臨床研究報道予胃食道反流性疾病(gastroesophageal reflux disease, GERD)合并慢性咳嗽或哮喘患者食道酸刺激，可增加辣椒素咳嗽敏感性[4-13]。我們既往的研究也顯示食管下段灌注鹽酸可以增高慢性咳嗽患者氣道阻力尤其是中央氣道阻力[14]。結合生活實踐我們推測，除了化學刺激，物理刺激食道也可能對咳嗽敏感性和氣道功能產生影響。因此，本研究通過予正常人和慢性咳嗽患者食道冷刺激，來探討其對咳嗽敏感性和氣道功能的影響。

對象與方法

一、研究對象

1. 慢性咳嗽患者：本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，納入17例于廣州呼吸疾病研究所門診就診的慢性咳嗽患者，納入標準：①慢性咳嗽時間≥8周，以咳嗽為主要癥狀或唯一癥狀；②X線胸片檢查無明顯病變；③未服用血管緊張素轉化酶抑制劑；④病因診斷明確，為單一病因；⑤受試者自愿參加臨床研究，簽署知情同意書。

按慢性咳嗽病因診斷程序對納入患者進行病因診斷[4]，符合胃食管反流性咳嗽的患者歸為一組稱GERC組，排除GERC的慢性咳嗽患者單列一組，稱非GERC組。非GERC組包括嗜酸粒細胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis, EB)1例，變應性咳嗽(atopic cough, AC)4例，上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome, UACS)3例，支氣管擴張1例。記錄兩組患者的咳嗽病程和咳嗽積分，標準參見中國咳嗽指南[15]。

2. 正常人：納入標準為：①年齡≥18歲，并≤70歲；②非吸煙者；③自愿參加臨床研究，并配合相應檢查，簽署知情同意書。

二、研究方法

所有受試者簽署知情同意書當日檢測咳嗽敏感性、肺通氣功能和氣道阻力。間隔24 h后受試者取坐位， 記錄10 min內的咳嗽次數，經一側鼻腔插入6#鼻飼管，長度約42 cm，至食道中下段，經鼻飼管灌注0 ℃生理鹽水 300 ml，持續(xù)15 min，記錄灌注過程中和灌注結束后10 min內的咳嗽次數。 冷刺激結束40 min后重復檢測受試者的咳嗽敏感性、肺通氣功能和氣道阻力。比較冷刺激前后咳嗽次數、咳嗽敏感性、肺通氣功能和氣道阻力的變化。

1. 肺通氣功能測定: 采用德國 Jaeger MasterScreen系列肺功能儀檢測用力肺活量，指標包括用力肺活量(forced vital capacity, FVC)，第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)，最大呼氣中期流量(maximal midexpiratory flow, MMEF)。

2. 氣道阻力測定: 采用德國 Jaeger MasterScreen系列肺功能儀，用脈沖振蕩法(impulse oscillometry, IOS)測定氣道阻力。記錄IOS的呼吸阻抗(Zrs)、共振頻率(Fres)、5Hz時的呼吸阻力(R5)、20Hz時的呼吸阻力(R20)，計算R5-R20。

3. 咳嗽敏感性測定：采用辣椒素定量吸入咳嗽激發(fā)試驗，方法參考中國咳嗽指南推薦[4]。

三、統計學方法

結　　果

一、 一般情況

納入試驗的慢性咳嗽患者共17例，GERC 8例，非GERC 9例。同時納入正常人9例。一般情況見表1。3組受試者的年齡、性別沒有顯著差異。GERC和非GERC患者的咳嗽病程和咳嗽積分也沒有顯著差異。

二、 冷刺激前后咳嗽次數和咳嗽敏感性的變化

所有受試者都能較好的配合冷生理鹽水灌注食道。在冷刺激過程中，僅2例GERC患者咳嗽較多，分別為15次和24次，這2例患者在刺激前10 min的咳嗽次數分別為5次和8次；其余受試者都沒有咳嗽或少許咳嗽(≤6次)。冷刺激后10 min，僅有1例GERC患者的咳嗽次數較刺激前增高了6倍，其余受試者的咳嗽次數較冷刺激前減少或增加≤2倍。

比較冷刺激食道前后各組受試者的咳嗽次數和咳嗽敏感性無顯著變化(P>0.05)。若合并GERC和非GERC患者為慢性咳嗽患者，則可見慢性咳嗽患者冷刺激后的咳嗽次數較刺激前有增加趨勢(P=0.054)，見表2。

三、冷刺激前后肺通氣功能比較

冷刺激食道后GERC、非GERC患者和正常人FEV1、FVC、MMEF較刺激前無顯著變化，見表3。

表3　冷刺激前后肺通氣功能比較

四、冷刺激食道前后氣道阻力比較

冷刺激食道后慢性咳嗽患者的呼吸阻抗(Zrs)較刺激前顯著增高(P<0.05)，以GERC患者的Zrs增高為主(P<0.05)。同時可以看到慢性咳嗽患者，主要是GERC患者的R5和R20有增高趨勢。共振頻率(Fres)和外周氣道阻力(R5-R20)在冷刺激前后無顯著變化(P>0.05)，見表4。

表1　三組受試者的一般臨床情況

表2　冷刺激前后咳嗽次數和咳嗽敏感性比較

注：數據不符合正態(tài)分布用中位數(最小值，最大值)表示，統計分析采用配對樣本比較的符號秩和檢驗

表4　冷刺激食道前后氣道阻力比較

討　　論

本研究結果顯示單次予食道下段冷刺激可以增加慢性咳嗽患者，其中主要為GERC患者的呼吸阻抗(Zrs)，而且以氣道總阻力R5和中央氣道阻力R20增高為主。我們既往通過予慢性咳嗽患者食道酸刺激證實單純食管下段反流即可使氣道阻力增高，尤其是R20增高。哺乳動物的皮膚、內臟、黏膜等廣泛分布著各種類型的傷害感受器，在形態(tài)學上他們是初級感覺神經元的神經末梢。傷害感受器可感受多種刺激，并將這些刺激信號傳遞給中樞或通過軸索反射等通路，引起局部的病理生理改變。瞬時受體電位通道蛋白(transient receptor potential，TRP)是介導傷害刺激信號傳遞的起始環(huán)節(jié)，其中TRPA1(transient receptor potential ankyrin-1)屬于冷傷害受體[16]，溫度<15 ℃時激活。動物實驗證實，冷、熱、酸刺激豚鼠食道可以誘導氣道血漿滲出，這一過程主要通過非膽堿能非腎上腺素能神經(non adrenergicnon cholinergic, NANC)通路及其神經肽介導[17-18]。因此我們推測食道在冷刺激作用下，通過激活食道上的傷害感受器，產生神經沖動，傷害信號傳遞至中樞的同時經NANC通路傳遞至氣道，引起氣道阻力升高。我們也觀察到非GERC患者和正常人食道在接受冷刺激后呼吸阻抗沒有改變。我們推測一方面由于GERC患者食道本身可能存在局部炎癥或黏膜受損的情況，黏膜下受體或神經末梢更容易感受外界刺激；另一方面由于GERC患者容易出現一過性食管下端括約肌松弛，而冷刺激食道可以引起食道松弛和擴張[19]，反流更容易發(fā)生，誘發(fā)或加重氣道神經源性炎癥。

我們知道GER可以誘發(fā)咳嗽，但既往予慢性咳嗽患者所行的食道酸灌注實驗發(fā)現17例受試者中僅2例在酸灌注過程中出現劇烈咳嗽，1例咳嗽1次，其余受試者均未出現咳嗽[14]。比較灌酸前后的咳嗽敏感性，也無顯著性差異。本研究結果顯示冷刺激人體食道無顯著增加受試者咳嗽次數和咳嗽敏感性的作用，但冷刺激食道后，慢性咳嗽患者的咳嗽次數有增加趨勢。這兩個實驗均為急性實驗，單次冷或酸的刺激強度可能不夠，且我們冷刺激結束后的觀察時間較短，僅選擇在刺激結束40 min作為觀察點，如延長隨訪時間，增加觀察的時間間隔是否會有陽性結果尚不知。同時，我們觀察到有2例GERC在冷刺激過程中咳嗽明顯增多，1例GERC在冷刺激結束后咳嗽明顯增多，提示GERC患者對冷刺激的反應可能存在個體差異。

另外，我們的研究結果顯示予食道冷刺激對肺通氣功能沒有影響，關于食道冷刺激對肺通氣功能的作用尚未查到國內外相關文獻報道。但關于酸刺激食道對肺通氣功能的作用， Wu等[5]的臨床研究報道，予哮喘患者食管下段灌注鹽酸對FVC、FEV1無顯著影響。Schan 等[20]的研究結果也顯示予哮喘患者、胃食管反流患者和正常人食道灌酸對FEV1、FVC、FEV1/FVC沒有影響。

綜上所述，冷刺激食道可以增高慢性咳嗽患者，主要是GERC患者的呼吸阻抗，但對咳嗽敏感性和肺通氣功能無明顯影響。

1鄭鳳霞. 慢性咳嗽的臨床診斷及治療進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2015, 8(6): 786-787.

2劉湘, 劉禹, 高瞻, 等. 胃食管反流相關性咳嗽患者存在中性粒細胞性氣道炎癥[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2015, 8(2): 174-178.

3龍舟, 唐咸軍, 黃贊勝, 等. 慢性鼻炎/鼻竇炎、胃食道反流與咳嗽高敏感性[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2010, 3(6): 408-411.

4Javorkova N, Varechova S, Pecova R, et al. Acidification of the oesophagus acutely increases the cough sensitivity in patients with gastro-oesophageal reflux and chronic cough[J]. Neurogastroenterol Motil, 2008, 20(2): 119-124.

5Wu DN, Yamauchi K, Kobayashi H, et al. Effects of esophageal acid perfusion on cough responsiveness in patients with bronchial asthma[J]. Chest, 2002, 122(2): 505-509.

6Jiang H, Mao B. There are still problems in establishing a diagnosis of gastroesophageal reflux-related chroniccough[J]. Chest, 2014, 146(1): e32.

7Gawron AJ, Kahrilas PJ, Pandolfino JE. Chronic cough: a gastroenterology perspective[J]. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg, 2013, 21(6): 523-529.

8Adamko DJ, Majaesic CM, Skappak C, et al. [A pilot trial on the treatment of gastroesophageal reflux-related cough in infants][J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi, 2012, 14(5): 321-327.

9Bingol Boz A, Aydn F, Celmeli F, et al. Does gastroesophageal reflux scintigraphy correlate with clinical findings in children with chroniccough?[J]. Nucl Med Commun, 2009, 30(10): 802-806.

10Baldi F, Cappiello R, Cavoli C, et al. Proton pump inhibitor treatment of patients with gastroesophageal reflux-related chronic cough: a comparison between two different daily doses of lansoprazole[J]. World J Gastroenterol, 2006, 12(1): 82-88.

11Allen CJ, Anvari M. Does laparoscopic fundoplication provide long-term control of gastroesophageal reflux relatedcough?[J]. Surg Endosc, 2004, 18(4): 633-637.

12Fontana GA, Pistolesi M. Cough. 3: chronic cough and gastro-oesophageal reflux[J]. Thorax, 2003, 58(12): 1092-1095.

13Kastelik JA, Jackson W, Davies TW, et al. Measurement of gastric emptying in gastroesophageal reflux-related chronic cough[J]. Chest, 2002, 122(6): 2038-2041.

14劉春麗, 陳如沖, 姚衛(wèi)明, 等. 食管內灌酸對慢性咳嗽患者氣道阻力與咳嗽敏感性的影響[J]. 國際呼吸雜志, 2008, 28(2): 65-68.

15中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南(2009版)[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2009, 32(6): 407-413.

16Story GM, Peier AM, Reeve AJ, et al. ANKTM1, a TRP-like channel expressed in nociceptive neurons, is activated by cold temperatures[J]. Cell, 2003, 112(6): 819-829.

17肖煥, 賴克方, 鄭燕冰, 等. 冷刺激豚鼠食道誘導氣道血漿滲出及非腎上腺素能非堿膽能神經的作用[J]. 國際呼吸雜志, 2010, 30: 780-783.

18鄭燕冰, 賴克方, 陳如沖, 等. 熱、酸刺激豚鼠食管誘導氣道血漿滲出及其機制探討[J]. 國際呼吸雜志, 2009, 29: 1281-1284.

19Ott DJ, Gelfand DW. Pain from swallowing cold liquids[J]. JAMA. 1982, 247: 1406-1407.

20Schan CA, Harding SM, Haile JM, et al. Gastroesophageal reflux-induced bronchoconstriction. An intraesophageal acid infusion study using state-of-the-art technology[J]. Chest, 1994, 106(3): 731-737.

(本文編輯：王亞南)

楊業(yè)，賴克方，陳如沖，等. 冷刺激人體食道對咳嗽敏感性和氣道功能的影響[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 154-158.

Effects of esophageal cold perfusion on cough reflex sensitivity and lung function

YangYe1,LaiKefang2,ChenRuchong2,LuoWei2,ChenQiaoli2,XueYongxing2,LiuChunli2.

1SichuanCancerHospital,Chengdu610041,China;2StateKeyLaboratoryofRespiratoryDisease,GuangzhouInstituteofRespiratoryDisease,FirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,ChinaCorrespondingauthor：LaiKefang,Email:klai@163.com

ObjectiveIt is considered traditionally that drinking cold water may cause or increase cough. The effect of esophageal cold instillation on cough reflex sensitivity and lung function was assessed in patients with chronic cough and healthy subjects. MethodsA total of 17 patients with chronic cough were enrolled in present study, including 8 patients with gastroesophageal reflux cough (GERC), 9 patients without gastroesophageal reflux (NGERC), and 9 healthy subjects as control. Esophageal instillation was performed in all subjects with 0 ℃ normal saline(300 ml,15 min) through a nasal feeding tube. Airway resistance, lung ventilation functions and cough reflex sensitivity were measured 24 h before and 40 min after cold instillation. The cough numbers was recorded for 10 min before and after perfusion. The cough reflex sensitivity was measured by capsaicin challenge test and expressed as logarithm values of the concentration inducing 5 or more coughs. ResultsThe frequency of cough in GERC, NGERC and healthy subjects was 4.5(0-20), 7(0-35), 0(0-2) before cold instillation and 9(0-25),11(0-70), 0(0-5) after instillation, which showed no difference in before and after instillation (P>0.05). The cough reflex sensitivity in GERC, NGERC and healthy subjects was 1.34(0.29-3.00), 3.00(1.19-3.00), 3.00(3.00-3.00) before cold instillation and 1.50(0.29-3.00), 3.00(0.59-3.00), 3.00(2.70-3.00) after instillation, which revealed no significant difference (P>0.05). Esophageal cold water instillation increased the Zrs(total resistance of the respiratory system) in patients with chronic cough[3.75±0.91(cmH2O) ·L-1·S-1vs. 3.46±0.78 (cmH2O)·L-1·S-1,P<0.05], especially in patients with GERC[3.94±1.04(cmH2O) ·L-1·S-1vs. 3.44±0.83 (cmH2O)·L-1·S-1,P<0.05]. The other airway resistance and lung ventilation function showed no significant difference in before and after cold instillation (P>0.05). Conclusioncold stimulation on esophagus increases total resistance of the respiratory tract in patients with chronic cough, especially in patients with GERC, but no changes were observed either in the cough sensitivity or lung ventilation function.

Cough;Intra-esophageal cold stimulation;Cough reflex sensitivity;Airway resistance

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.009

國家科技支撐計劃基金項目(2012BAI05B01)

四川省腫瘤醫(yī)院1呼吸疾病國家重點實驗室 廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 廣州呼吸疾病研究所2

賴克方，Email: klai@163.com

R563

A

2015-06-12)