中性-淋巴比和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究

高惜惜　尤青海　孫耕耘

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·論著·

中性-淋巴比和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究

高惜惜尤青海孫耕耘

目的探討中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的相關(guān)性。方法回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2010年1月至2013年1月確診的Ⅲb期及Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者109例，根據(jù)首次化療前中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率及預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)，分為低中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率組(<2.97)和高中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率組(≥2.97)，低預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)組(<45.95)和高預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)組(≥45.95)。分析潛在的預(yù)后因素如中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)、性別、年齡、組織類型、轉(zhuǎn)移部位數(shù)、化療次數(shù)、化療方案等。結(jié)果多因素分析結(jié)果示：中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(無(wú)進(jìn)展生存期:P=0.015，總生存期:P=0.018)，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(無(wú)進(jìn)展生存期:P=0.012,總生存期:P=0.006)、年齡(無(wú)進(jìn)展生存期:P<0.001，總生存期:P<0.001)及化療次數(shù)(無(wú)進(jìn)展生存期:P<0.001，總生存期:P<0.001)是影響進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌 患者的獨(dú)立預(yù)后因素，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率≥2.97及預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)<45.95預(yù)示非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期或總生存期較短。結(jié)論中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)均是預(yù)測(cè)進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素,高的中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率及低的預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與患者預(yù)后差相關(guān)。

非小細(xì)胞肺癌；中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率；預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)；預(yù)后

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，發(fā)病率、病死率均居惡性腫瘤之首，且在我國(guó)的發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。目前尚缺乏對(duì)肺癌預(yù)后有較高敏感性和特異性的生物標(biāo)記物[2]。機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀況和營(yíng)養(yǎng)狀況與腫瘤患者的預(yù)后有著重要的關(guān)系。既往研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的進(jìn)展是腫瘤細(xì)胞與機(jī)體系統(tǒng)反應(yīng)(如炎癥、免疫等)的相互作用緊密相關(guān)[3]。中性-淋巴比(neutrophil-lymphocyte ration, NLR)指外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率，是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)(systemic inflammation response, SIR)的有效指標(biāo)之一，已被多項(xiàng)研究證實(shí)可以作為判斷包括肺癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤如乳腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌等預(yù)后的有效指標(biāo)[4-6]。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI)可反映患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，最初是用以評(píng)估外科患者的術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況、術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后的預(yù)后狀況[7]。有研究證實(shí)術(shù)前聯(lián)合檢測(cè)NLR及PNI與手術(shù)治療的早期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)預(yù)后具有相關(guān)性[8]。但迄今為止，聯(lián)合檢測(cè)NLR及PNI與接受化療的進(jìn)展期NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)化療前NLR及PNI，來(lái)探討其與進(jìn)展期NSCLC患者臨床病理特征、化療方案及預(yù)后的相關(guān)性及其臨床使用價(jià)值。

資料與方法

一、 臨床資料

回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月至2013年1月呼吸內(nèi)科收治的109例NSCLC患者。病例的納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18 歲以上；②經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC病理分期Ⅲb期或Ⅳ期，初治患者；③PS評(píng)分0～2分；④治療前1周內(nèi)均進(jìn)行體格檢查、血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查，確認(rèn)無(wú)化療禁忌，治療2 周內(nèi)均行胸部CT、MRI、ECT、B 超等檢查，確認(rèn)有可測(cè)量的客觀指標(biāo)用于療效評(píng)價(jià)；⑤至少接受4次正規(guī)化療，或未到4次因瘤而死的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前感染病史；②合并骨髓、血液系統(tǒng)或自身免疫性疾病；③近2 周內(nèi)攝入類固醇或非甾體類抗炎藥物；④使用靶向藥物治療患者；⑤近期接受輸血以及臨床資料不全者。

二、化療藥劑

順鉑(南京制藥廠有限公司，化療劑量75 mg/m2)； 卡鉑(山東齊魯制藥有限公司，劑量AUC=5)；洛鉑 (海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥公司，劑量30 mg/m2)；吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)，劑量1 250 mg/m2×d1，d8)；多西他賽(齊魯制藥有限公司，劑量75 mg/m2×d1)；培美曲塞，(齊魯制藥有限公司，劑量500 mg/m2×d1)，同時(shí)予以止吐護(hù)胃，補(bǔ)液等對(duì)癥支持處理。常用化療方案： 1)培美曲塞+鉑類； 2)多西他賽+鉑類；3)吉西他濱+鉑類。

三、療效評(píng)價(jià)

按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9](response evaluation criterion solid tumors, RECIST)將近期療效分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)。無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS):定義為從確診到腫瘤進(jìn)展或非瘤死亡的時(shí)間?？偵嫫?overall survival, OS) ：定義為從確診至因任何原因引起死亡的時(shí)間。

四、 資料收集

收集患者的臨床病理資料如性別、年齡、吸煙史、病理類型、臨床分期等，同時(shí)收集患者首次化療前一周內(nèi)的輔檢結(jié)果，如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血漿白蛋白、癌胚抗原(carcino embryonie antigen, CEA)、乳酸鹽脫氨酶(lactate dehydrogenase, LDH)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)等。NLR=外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。PNI計(jì)算公式[8]PNI 值=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L),根據(jù)首次化療前的NLR及PNI的分布特征進(jìn)行分組，NLR的分布為偏態(tài)(P<0.001)，依其中位數(shù)分為低NLR組(<2.97)和高NLR組(≥2.97)；PNI的分布為正態(tài)的(P=0.740)，依其均數(shù)分為低PNI組(<45.95)和高PNI組(≥45.95)[8]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)　　果

一、臨床病例特征及治療情況

隨訪至2015年12月31日,共有109例ⅢB期(20,18.3%)或Ⅳ期(89,81.7%)患者納入該研究?；颊吣挲g范圍波動(dòng)在37～89歲，患者的性別、吸煙史、TNM分期及病理類型分布等特征見(jiàn)表1。對(duì)所有納入治療的患者，其治療方案主要分為：培美曲塞+鉑類(17,15.6%)，多西他賽+鉑類(52，47.7%)以及吉西他濱+鉑類(40，36.7%)?；颊呋煷螖?shù)≤4次有45例(41.3%),化療5次有11例(10.1%)，化療次數(shù)≥6次有53例(48.6%)。截至隨訪日期止，109例患者死亡105例，存活4例。

表1　109例NSCLC臨床病理特征

二、NLR和PNI分析

本研究中NLR值范圍為0.67至10.99(均數(shù)：3.52，中位數(shù)：2.97)，NLR的中位數(shù)與患者性別(P=0.096)、年齡(P=0.760)、病理類型(P=0.249)、TNM分期(P=0.126)等無(wú)相關(guān)，而與患者是否吸煙，轉(zhuǎn)移部位等相關(guān)。本研究PNI的取值范圍波動(dòng)在32.20～61.55(均數(shù)：45.95，中位數(shù)：45.85)，較低PNI與患者性別為女性(P=0.027)，有吸煙史(P=0.010)，PS評(píng)分較差(P=0.010)等相關(guān)。本研究中NLR與PNI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.416,P<0.001)，見(jiàn)表2。

三、預(yù)后分析

該研究中患者的3年生存率為9.17%,其中位PFS為200 d(20,1127)，OS為397 d(20,1774)，通過(guò)COX單因素分析來(lái)探討各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)患者預(yù)后的影響，見(jiàn)表3，影響患者PFS或OS的可能因素有年齡(PFS,P=0.009)、TNM分期(OS,P=0.007)、轉(zhuǎn)移部位數(shù)(PFS,P=0.013;OS,P=0.004)、化療次數(shù)(PFS,<0.001;OS,P<0.001)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(PFS,P=0.013)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(OS,P=0.001)、白蛋白水平(PFS,P=0.024;OS,P=0.003)、NLR(PFS:P=0.010,OS:P=0.031)，PNI((PFS:P=0.018,OS:P=0.004)。為了排除各因素間相互影響,探討影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步做了COX多因素分析，見(jiàn)表4，NLR(PFS:P=0.015,OS:P=0.018)、PNI(PFS:P=0.012,OS:P=0.006)、年齡(PFS:P<0.001,OS:P<0.001)及化療次數(shù)(PFS:P<0.001,OS:P<0.001)均為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外Kaplan-Meier生存曲線也證實(shí)升高的NLR及較低的PNI預(yù)示著患者的預(yù)后較差，見(jiàn)圖1。

表2　依NLR和PNI分組后的臨床特征

圖1Kaplan-Meier生存曲線；注：A：NLR分組的PFS生存曲線，B：NLR分組的OS生存曲線，C：PNI分組的PFS生存曲線，D：PNI分組的OS生存曲線

討　　論

本研究中NLR的高低與患者是否吸煙、轉(zhuǎn)移部位數(shù)等相關(guān)，NLR高的患者轉(zhuǎn)移部位多，預(yù)后較差。越來(lái)越多的研究證實(shí)，慢性炎癥與腫瘤密切相關(guān)[10]，NLR作為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)(systeminc inflammatory response, SIR)的有效指標(biāo)之一，其升高反映中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高和/或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相對(duì)降低。腫瘤細(xì)胞可釋放髓樣生長(zhǎng)因子，促進(jìn)循環(huán)中增多的中性粒細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子[11]，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)[12]，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α),白介素等,這些細(xì)胞因子有助于腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，促進(jìn)腫瘤血管的生成和轉(zhuǎn)移。淋巴細(xì)胞尤其是T淋巴細(xì)胞，是腫瘤特異性免疫反應(yīng)的重要成分，其抗腫瘤的機(jī)制在于分泌細(xì)胞因子抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[13]，淋巴細(xì)胞降低，提示宿主的免疫機(jī)制異常，抗腫瘤免疫的能力下降，導(dǎo)致了患者較差的預(yù)后。因此NLR可反映機(jī)體抑制或促進(jìn)腫瘤的平衡能力，影響患者預(yù)后。

表3　COX單因素分析結(jié)果

注：NLR：中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率；PNI：預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)；CEA：癌胚抗原；LDH：乳酸鹽脫氫酸；CRP：C反應(yīng)蛋白

表4　COX多因素分析結(jié)果

注：NLR：中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率；PNI：預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)；CEA：癌胚抗原；LDH：乳酸鹽脫氫酸；CRP：C反應(yīng)蛋白

本研究提示PNI的高低與患者性別、PS評(píng)分等相關(guān)，化療前的營(yíng)養(yǎng)不良預(yù)示著患者較差的預(yù)后。PNI值基于患者血漿白蛋白水平及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)得出，其可反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PNI與多種腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，如胃癌、小細(xì)胞肺癌等[14-15]。對(duì)術(shù)前患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可明顯降低患者并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率[16]。但迄今為止，PNI與接受化療的進(jìn)展期NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系鮮有報(bào)道。癌癥患者的腫瘤組織過(guò)度增生，需大量消耗機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)，當(dāng)患者不能提供足夠的營(yíng)養(yǎng)時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)加快對(duì)機(jī)體的破壞。既往研究報(bào)道，40%～80% 的癌癥患者會(huì)發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，增加住院費(fèi)用及病死率，并對(duì)化療和放療的效果和耐受性都降低[17]，因此早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良并給予適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)治療是十分有必要的。

經(jīng)多因素分析，NLR高、PNI低、發(fā)病年齡小及化療次數(shù)少等均為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中有部分患者雖然化療次數(shù)未到達(dá)4次，但因腫瘤死亡，這部分患者的納入導(dǎo)致了化療次數(shù)少的患者預(yù)后較差的結(jié)果，使得本研究病例中NSCLC三年生存率較低。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)病年齡越小的患者預(yù)后越差，可能因?yàn)檩^年輕的患者，攜帶多通道致癌基因的可能性大，且腫瘤組織的分化程度較低，惡性程度較高，導(dǎo)致了較差的預(yù)后[18]。

綜上所述，NLR和PNI可分別反映患者的炎癥狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，且該兩項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)簡(jiǎn)易快速、價(jià)格低廉，可作為進(jìn)展期NSCLC患者預(yù)后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，在開(kāi)展化療前可據(jù)此進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充或指導(dǎo)治療時(shí)間。本研究為回顧性研究，存在不足如選擇偏倚、樣本量相對(duì)較小等。此外，本研究中截?cái)嘀祪H僅依據(jù)研究數(shù)據(jù)所設(shè)定，確切結(jié)論尚有待于大樣本、多中心、前瞻性研究，以進(jìn)一步證實(shí)NLR和PNI與NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)性，及確定合理的截?cái)嘀怠?/p>

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(本文編輯：王亞南)

高惜惜，尤青海，孫耕耘. 中性-淋巴比和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 125-130.

Correlationship between neutrophil to lymphocyte ratio and prognostic nutritional index with the prognosis of advanced non-small cell lung cancer patients

GaoXixi,YouQinghai,SunGengyun.

DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Anhui230022,ChinaCorrespondingauthor：SunGengyun,Email:sungengy@126.com

ObjectiveTo investigate the correlation between the neutrophil-lymphocyte ratio and prognostic nutritional index with the prognosis of patients with non-small cell lung cancer. MethodsA retrospective study of 109 stage ⅢB or Ⅳ non-small cell lung cancer patients was conducted that in the first affiliated hospital of Anhui medical university. According to the values of neutrophil-lymphocyte ratio and prognostic nutritional index before the first chemotherapy , patients were divided into low neutrophil-lymphocyte ratio(<2.97)group,high neutrophil-lymphocyte ratio(≥2.97)group, low prognostic nutritional index(<45.95)group,high prognostic nutritional index(≥45.95)group. The potential prognostic factors were analyzed such as neutrophil-lymphocyte ratio, prognostic nutritional index, age, gender, pathological type, chemotherapy regimens, etc. ResultA multivariate analysis demonstrated that neutrophil-lymphocyte ratio(progression free survival:P=0.015, overall survival:P=0.018), prognostic nutritional index(progression free survival:P=0.012, overall survival:P=0.006), age(progression free survival:P<0.001, overall survival:P<0.001)and the number of chemotherapy(progression free survival:P<0.001, overall survival:P<0.001) were independent prognosis factors of non-small cell lung cancer. Patients with neutrophil-lymphocyte ratio>2.97 and /or prognostic nutritional index<45.95 had significantly shorter progression free survival and overall survival. Conclusions Neutrophil-lymphocyte ratio and prognostic nutritional index are independent prognosis factors of non-small cell lung cancer. Higher neutrophil-lymphocyte ratio and lower prognostic nutritional index associate with patients a poor prognosis.

Non-small cell lung cancer;Neutrophil-lymphocyte ratio;Prognostic nutritional index;Prognostic

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.003

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目基金(2012·649)

230022 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

孫耕耘，Email: sungengy@126.com

R734.2

A

2016-02-23)