急性呼吸窘迫綜合征柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)：來自開胸肺活檢的啟示

孫耕耘

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急性呼吸窘迫綜合征柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)：來自開胸肺活檢的啟示

Berlin diagnostic standard of acute respiratory distresssyndrome: open lung biopsy revelation

孫耕耘

孫耕耘，教授、一級主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附院呼吸內(nèi)科主任。安徽省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人、首屆江淮名醫(yī)、中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會第一屆和第二屆常委，目前任安徽省醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會主任委員、安徽省呼吸病分會副主任委員、國家自然科學(xué)基金二審專家。任《中華肺部疾病雜志(電子版)》副總編和《臨床肺科雜志》副主編；《國際呼吸雜志》等5本醫(yī)學(xué)雜志編委。

長期開展急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的發(fā)病機(jī)制及惡性胸腔積液的臨床研究，參加并指導(dǎo)全省嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)及人高致病性禽流感的防治工作，獲得安徽省五四青年獎?wù)潞臀逡粍趧营務(wù)?。先后主?項國家自然科學(xué)基金項目、1項省優(yōu)秀青年科研基金。獲省科技進(jìn)步三等獎3項。發(fā)表論文100余篇，其中SCI論文18篇。編寫著作10余部，其中副主編4部。2003年創(chuàng)建安徽醫(yī)科大學(xué)急診醫(yī)學(xué)碩士點，2005年參與創(chuàng)建安徽醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)博士點，2012年參與創(chuàng)建并獲得衛(wèi)生部臨床醫(yī)學(xué)重點?？?。培養(yǎng)博士和碩士研究生50余名，已經(jīng)畢業(yè)35名，其中6人擔(dān)任科主任。榮獲安徽醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀研究生導(dǎo)師。

急性呼吸窘迫綜合征；肺活檢；診斷標(biāo)準(zhǔn)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是由多種病因引起的臨床危重癥，以急性、進(jìn)行性呼吸困難，頑固性低氧血癥及胸部X線顯示雙肺彌漫性浸潤為特征的一種病變[1-3]。病理基礎(chǔ)為彌漫性肺泡損傷 (diffuse alveolar damage, DAD)，以肺泡上皮細(xì)胞損傷和肺微血管通透性增高為特征，出現(xiàn)肺泡滲出液中富含蛋白質(zhì)的肺水腫、透明膜形成及炎癥細(xì)胞浸潤。

由于引起ARDS的原發(fā)病多達(dá)100余種，曾出現(xiàn)30多個ARDS的同義詞如休克肺、濕肺、肺透明膜病、出血性肺不張、毛細(xì)血管滲漏綜合征等[4]。Ashbaugh等[5]于1967首次提出ARDS的概念，當(dāng)時為了與新生兒呼吸窘迫綜合征區(qū)別，取名為成人呼吸窘迫綜合征。由于兒童也可出現(xiàn)類似病例，使用“成人”一詞欠妥當(dāng)，1994年美國胸科學(xué)會和歐洲重癥學(xué)會組織的美-歐共識會議(American-European Gonsensus Gonference, AECC)重新修訂了ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，采用急性呼吸窘迫綜合征取代成人呼吸窘迫綜合征。提出4條診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起?。虎诩毙苑螕p傷(acute lung injury, ALI)時PaO2/FiO2≤300 mmHg，ARDS時PaO2/FiO2≤200 mmHg；③胸部X線檢查示雙肺浸潤陰影；④肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)≤18 mmHg或臨床除外心源性肺水腫。

AEEC的診斷標(biāo)準(zhǔn)因簡便易行而獲得國際上的廣泛認(rèn)可，但臨床應(yīng)用過程中仍存在一些問題，如4項標(biāo)準(zhǔn)本身均不具有特異性；①急性起病，究竟是幾小時還是數(shù)天；②部分危重病患者易合并院內(nèi)肺炎，嚴(yán)重肺炎本身亦可致ARDS，故有時難鑒別；③當(dāng)存在ARDS危險因素時，肺浸潤影究竟是原發(fā)病合并肺炎抑或由于肺炎并發(fā)ARDS所致。我們通過尸檢發(fā)現(xiàn)[7]，有部分死亡患者生前雖符合ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但其肺臟病理卻表現(xiàn)為雙側(cè)肺炎伴多發(fā)膿腫、雙肺灶性出血等，缺乏ARDS的典型病理特征[7]。由此發(fā)現(xiàn)，符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者未必一定是具有典型DAD的ARDS。此外，部分ARDS患者可伴有心功能異常改變，若以肺毛細(xì)血管楔壓>18 mmHg排除ARDS診斷，可能會出現(xiàn)假陰性。

因此，需要重新審視ARDS的定義，2012年ARDS的柏林標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)運而生[8]，其診斷依據(jù)為：①具有高危因素在1周以內(nèi)起病、或新發(fā)、或惡化的呼吸癥狀；②雙肺模糊影不能完全由積液、肺葉塌陷或結(jié)節(jié)解釋；③關(guān)于肺水腫的起源，不能完全由心力衰竭或容量負(fù)荷過重解釋的呼吸衰竭；④氧合指數(shù)：輕度為PaO2/FiO2=201～300 mmHg，且PEEP或CPAP≤5 cmH2O，中度為PaO2/FiO2=101～200 mmHg，且呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure, PEEP)≥5 cmH2O，重度為PaO2/FiO2≤100 mmHg，且PEEP≥5 cmH2O。由此看出柏林標(biāo)準(zhǔn)并未否定AEEC標(biāo)準(zhǔn)，而是對其作了進(jìn)一步的修訂。不同于過去的專家共識，此次修改的依據(jù)是基于全球多個中心4 000多例ARDS患者臨床數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，如ARDS的嚴(yán)重程度分級就與機(jī)械通氣時間和病死率有較好的相關(guān)性。

柏林標(biāo)準(zhǔn)出臺后，陸續(xù)出現(xiàn)相關(guān)研究報道，有針對該標(biāo)準(zhǔn)制定過程中統(tǒng)計學(xué)方法問題、ARDS相關(guān)數(shù)據(jù)采集的時間點問題、接受機(jī)械通氣治療的參數(shù)設(shè)置不統(tǒng)一等問題，其中最引人注目的是針對ARDS患者的系列肺活檢及尸檢的病理報告研究。Thille等[9]利用近20年356例符合柏林定義的ARDS患者尸檢資料，對診斷標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度進(jìn)行驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅45%的患者有DAD，DAD與ARDS的嚴(yán)重程度呈明顯相關(guān)，輕度ARDS為12%，中度ARDS為40%，重度ARDS為58%。值得注意的是無DAD的197例患者卻符合ARDS柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)，有27例(14%)肺臟無任何病變，單純胸片表現(xiàn)的所謂“浸潤陰影”可能為肺不張或被誤判。該研究以DAD作為參考標(biāo)準(zhǔn)，ARDS柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度分別為89%和63%。然而實際上，DAD僅僅是ARDS的病理特征，并非其所特有。DAD還見于其他疾病如急性間質(zhì)性肺炎，結(jié)蹄組織病也可以引起DAD。綜合已發(fā)表的ARDS患者肺活檢資料，其病理改變除了DAD外，尚表現(xiàn)為肺炎、肺出血、嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、肺膿腫、癌浸潤、肺栓塞、隱源性機(jī)化性肺炎、藥物反應(yīng)等。不難看出ARDS的診斷依據(jù)仍然缺乏特異性。

盡管DAD并非ARDS所特有，但是通過肺活檢發(fā)現(xiàn)，有DAD的ARDS患者的病死率(71.9%)顯著高于無DAD的患者(41.5%)[10]。近期報道，對于未控制(nonresolving) 的83例ARDS患者進(jìn)行肺活檢，有58%的患者存在DAD，ARDS表現(xiàn)輕度、中度和重度分別為36%、59%和69%，統(tǒng)計學(xué)顯示三組間無顯著差異[11]。這提示未控制的ARDS患者的DAD發(fā)生率較高，也解釋了為何糖皮質(zhì)激素治療ARDS無效。

ARDS屬于急性呼吸衰竭，對于該類危重癥患者開展肺活檢是否會增加患者病死率，Libhy等[12]為此專門進(jìn)行了Meta分析。在1 205例ARDS患者中，通過肺活檢使得84%的患者獲得了明確診斷，使73%的患者治療方案被更改，住院病死率為43%。肺活檢的并發(fā)癥為22%，因并發(fā)癥而導(dǎo)致患者死亡者較罕見。由于缺乏前瞻性隨機(jī)對照研究，目前尚不能證實肺活檢可以提高ARDS患者的生存率。

ARDS不是一種具體的疾病，嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等不同病因均可以誘發(fā)，其具有的異質(zhì)性不言而喻，但過去注重強調(diào)ARDS是一種具有相似發(fā)病機(jī)制、病理變化、病理生理及臨床表現(xiàn)的綜合征。在開展ARDS的診斷與治療的研究過程中，習(xí)慣將ARDS作為一個整體來看待，而不是針對不同的表型開展相關(guān)研究，這也許可以解釋近50年來的大量研究一直未能發(fā)現(xiàn)診斷ARDS的特異性生物標(biāo)記物和有效治療藥物的原因。而開胸肺活檢給我們的最大提示是ARDS可能存在不同的表型，以DAD為主要表現(xiàn)的ARDS和以肺炎為主要病理表現(xiàn)的ARDS,二者的發(fā)病機(jī)制和病理生理改變可能存在差異?；谏鲜鏊悸?，Calfee等[13]將ARDS患者分為直接損傷組(肺炎、誤吸)和間接損傷組(肺外膿毒癥)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前組的血漿表面活性物質(zhì)D(反映上皮細(xì)胞損傷的生物標(biāo)記物)顯著高于后者；而 促血管生成素-2(反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷的生物標(biāo)記物)顯著低于后者。作者認(rèn)為，相對于間接損傷者，直接損傷所致ARDS患者的分子表型應(yīng)當(dāng)以更嚴(yán)重的肺泡上皮細(xì)胞損傷和較輕的內(nèi)皮細(xì)胞損傷為特征。而針對不同表型開展相應(yīng)的診斷及藥物靶向治療可能是今后ARDS的研究方向之一。

1馬李杰, 李王平, 金發(fā)光. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2013， 6(1)： 65-68.

2施卉, 任成山. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2013， 6(4)： 350-355.

3宋旸, 蔣昊翔, 張永紅, 等. 急性呼吸窘迫綜合征藥物研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 769-772.

4毛寶齡. 急性呼吸窘迫綜合征[M]//毛寶齡, 錢桂生. 呼吸衰竭, 第1版. 上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社, 2005： 194-219.

5Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, et al. Acute respiratory distress in adults[J]. Lancet, 1967, 2(7511): 319-323.

6Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. The American European Consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1994, 149(3 Pt1): 818-824.

7孫耕耘, 錢桂生, 趙志強, 等. 急性呼吸窘迫綜合征兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較研究[J].中國實用內(nèi)科雜志, 1997, 10：587-588.

8ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition[J]. JAMA, 2012, 307: 2526-2533.

9Thille AW, Esteban A, Fernández-Segoviano P, et al. Comparison of the Berlin definition for the acute respiratory distress syndrome with autopsy[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(7): 761-767.

10Kao KC, Hu HC, Chang CH, et al. Diffuse alveolar damage associated mortality in selected acute respiratory distress syndrome patients with open lung biopsy[J]. Crit Care, 2015, 19: 228.

11Guerin C, Bayle F, Leray V, et al. Open lung biopsy in nonresolving ARDS frequently identifies diffuse alveolar damage regardless of these verity stage and may have implications for patient management[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(2): 222-230.

12Libby LJ, Gelbman BD, Altork NK, et al. Surgical sung biopsy in adult respiratory distress syndrome: a meta-analysis[J]. Ann Thorac Surg, 2014, 98(4): 1254-1260.

13Calfee CS, Janz DR, Bernard GR, et al. Distinct molecular phenotypes of direct vs indirect ARDS in single-center and multicenter studies[J]. Chest, 2015, 147(6): 1539-1548.

(本文編輯：張大春)

孫耕耘. 急性呼吸窘迫綜合征柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)：來自開胸肺活檢的啟示[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 117-119.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.001

國家自然科學(xué)基金資助項目(81370170)

230022 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

R563

A

2016-02-23)