雷公藤多苷片聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹系統(tǒng)評(píng)價(jià)

溫雯婷　黃晶晶　王鵬麗

摘要：目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)雷公藤多苷片（GTT）聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹（CIU）的有效性和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library中GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU的臨床隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)。2名研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選和資料提取后，按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入21篇文獻(xiàn)，2194例受試者。Meta分析顯示，與對(duì)照組比較，GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU可明顯提高有效率[RR=1.33，95%CI（1.26，1.40），P<0.000 01]、明顯降低復(fù)發(fā)率[RR=0.45，95%CI（0.33，0.62），P<0.000 01]，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU療效確切，且相對(duì)安全。臨床是否應(yīng)常規(guī)采用GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU，尚需通過大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：雷公藤多苷片；慢性蕁麻疹；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.10.012

中圖分類號(hào)：R275.982.4；R2-05 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）10-0046-05

Abstract： Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of glucoside tripterygium total （GTT） combined with antihistamine medicine for chronic idiopathic urticaria （CIU）. Methods All randomized or semi-randomized controlled trials （RCTs or semi-RCTs） of GTT in treating CIU were collected from CNKI， VIP， WanFang Data， CBM， Embase， PubMed and Cochrane Library clinical controlled trials database. After two researchers conducted screening and data extraction independently， the quality of the included literature research was evaluated according to the risk of bias tool described in the Cochrane Handbook version 5.1.0， and then RevMan 5.3 was used to undertake Meta analysis. Results A total of 21 articles about RCTs and semi-RCTs were obtained， including 2194 patients. Meta analysis indicated that GTT combined with antihistamine medicine treatment showed higher effective rates compared with the control group [RR=1.33， 95%CI （1.26， 1.40）， P<0.000 01]， with obviously lower recurrence rate [RR=0.45， 95%CI （0.33， 0.62）， P<0.000 01]. There was no statistical significance in adverse reactions. Conclusion GTT combined with antihistamine medicine for CIU has definite efficacy， and is relatively safe. Whether apply GTT combined with antihistamine medicine for CIU should be verified through randomized controlled trial with large-scale samples， multiple centers and high quality.

Key words： glucoside tripterygium total； chronic idiopathic urticaria； systematic review； Meta analysis

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)，臨床上特征性表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，可伴有血管性水腫。慢性蕁麻疹（CIU）是指風(fēng)團(tuán)每周至少發(fā)作2次，持續(xù)≥6周者。少數(shù)CIU患者也可表現(xiàn)為間歇性發(fā)作[1]。

雷公藤多苷片（GTT）的成分雷公藤多苷提取自雷公藤，具有祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒經(jīng)通絡(luò)等功效，用于風(fēng)濕熱瘀、毒邪阻滯所致的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、白塞病、麻風(fēng)反應(yīng)和自身免疫性肝炎等，具有免疫抑制、抗炎、抗生育等作用[2]。目前，已有較多采用GTT治療CIU的臨床試驗(yàn)，因此，本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)GTT治療CIU的療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library。以中文檢索詞“雷公藤多苷”“蕁麻疹”“慢性蕁麻疹”“隨機(jī)”、英文檢索詞“Tripterygium wilfordii”“Glucoside tripterygium total”“nettle-rash”“urticaria”“hives”“randomised controlled trail”進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間范圍均為建庫(kù)至2015年4月。檢索數(shù)據(jù)包含學(xué)位論文、會(huì)議論文等灰色文獻(xiàn)，對(duì)上述數(shù)據(jù)庫(kù)僅收載題錄而不能獲取全文的中文期刊輔以手工檢索。同時(shí)，追溯相關(guān)研究及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，盡量減少漏檢文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法，語種不限。②研究對(duì)象符合CIU診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者的病程、年齡、性別及種族等不限。③干預(yù)措施：對(duì)照組使用抗組胺藥，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用GTT。④療效指標(biāo)：有效率、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)記錄完全者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合CIU診斷標(biāo)準(zhǔn)或無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。②對(duì)照組也使用含雷公藤成分的中成藥、復(fù)方中成藥或中藥。③試驗(yàn)組和/或?qū)φ战M使用不明成分中藥制劑。④未設(shè)對(duì)照組，或試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，或統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)。⑤同一作者重復(fù)發(fā)表類似文獻(xiàn)者，只取最新的研究成果。⑥無法獲得結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)篩選與提取

編制資料提取表，由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，使用自制資料提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，交叉核對(duì)，意見有分歧時(shí)通過討論或第3名研究者協(xié)助判斷。如果文中信息不全或者信息不清楚，與作者聯(lián)系獲取信息。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane Handbook 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：①隨機(jī)分配方法是否正確。②是否有分配隱藏方案。③對(duì)研究對(duì)象是否采用盲法。④結(jié)局指標(biāo)的評(píng)估是否采用盲法。⑤是否完整報(bào)告結(jié)果數(shù)據(jù)（即是否描述失訪、退出人數(shù)，是否進(jìn)行了意向性分析）。⑥是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果。⑦其他偏倚來源。由2名研究者按照以上條目對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）或“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）3個(gè)等級(jí)，若出現(xiàn)分歧通過討論或第3名研究者協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.10，I2≤50%時(shí)，表明組間無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P<0.10，I2>50%時(shí)，表明組間有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析。以95%為置信區(qū)間，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

1.6 結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.6.1 有效率 按4級(jí)評(píng)分及癥狀積分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為治愈、顯效、有效及無效，癥狀積分較治療前下降<30%為無效。有效率（%）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.6.2 復(fù)發(fā)率 患者經(jīng)治療后有效，一段時(shí)間后再次發(fā)病，為復(fù)發(fā)病例。復(fù)發(fā)率（%）=復(fù)發(fā)例數(shù)÷總例數(shù)×100%。

1.6.3 不良反應(yīng) 經(jīng)治療后藥物產(chǎn)生的與治療作用無關(guān)的結(jié)果。

1.6.4 其他 運(yùn)動(dòng)質(zhì)量、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)151篇，其中CNKI 110篇、VIP 11篇、萬方數(shù)據(jù)12篇、CBM 10篇、PubMed 5篇、Cochrane Library 3篇，經(jīng)閱讀文題、摘要及進(jìn)一步閱讀全文后，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，對(duì)照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)21篇，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)一般情況

納入21篇文獻(xiàn)共計(jì)受試者2194例，其中試驗(yàn)組1106例，對(duì)照組1088例。所有納入研究的試驗(yàn)組予GTT聯(lián)合抗組胺藥治療，對(duì)照組予同種抗組胺藥治療。其中9個(gè)研究[3-11]聯(lián)合地氯雷他定片，3個(gè)研究[12-14]聯(lián)合鹽酸非索非那定片，4個(gè)研究[15-18]聯(lián)合依巴斯汀片，2個(gè)研究[19-20]聯(lián)合咪唑斯汀片，3個(gè)研究[21-23]聯(lián)合西替利嗪片，療程14～84 d不等，其中14個(gè)研究[4，6-8，10-11，14-15，17-19，21-23]療程均為28 d。14個(gè)研究[4-5，7-11，13-17，20，23]采用4級(jí)評(píng)分法（LFS）+積分指數(shù)（SSRI）評(píng)價(jià)研究結(jié)果，2個(gè)研究[12，21]采用蕁麻疹活動(dòng)性評(píng)分（UAS）=瘙癢癥狀直觀模擬法（VAS）+LFS來評(píng)價(jià)研究結(jié)果，2個(gè)研究[19，22]采用LFS評(píng)價(jià)研究結(jié)果，3個(gè)研究[3，6，18]以癥狀測(cè)評(píng)研究結(jié)果。納入研究的基本資料見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，多數(shù)研究沒有明確報(bào)道隨機(jī)方法，僅1個(gè)研究[10]采用隨機(jī)數(shù)字表法分配，1個(gè)研究[12]說明用數(shù)字法分配，6個(gè)研究[4，8，11，19，21，23]提及按就診（或入院）順序分配，其余研究均未提及具體的隨機(jī)方案（僅有“隨機(jī)”字樣）；所有文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)分配方案的隱藏方法和盲法的實(shí)施方法；僅1個(gè)研究[5]采用意向性分析，1個(gè)研究[20]說明病例退出情況，所有研究未討論其他偏倚來源。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率 21個(gè)研究均比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率的差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.20，I2=20%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，GTT聯(lián)用抗組胺藥治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用抗組胺藥[RR=1.33，95%CI（1.26，1.40），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。漏斗圖分析結(jié)果顯示呈不對(duì)稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表，見圖2。

2.4.2 復(fù)發(fā)率 7個(gè)研究[4，8-10，19，21-22]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組的復(fù)發(fā)率，涉及試驗(yàn)組400例、對(duì)照組401例。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.11，I2=43%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，GTT與抗組胺藥聯(lián)用與單獨(dú)使用抗組胺藥相比可降低復(fù)發(fā)率[RR=0.45，95%CI（0.33，0.62），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

2.4.3 不良反應(yīng) 16個(gè)研究[4-8，11-15，17-19，21-23]提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，涉及試驗(yàn)組921例，對(duì)照組901例。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.99，I2=0%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，GTT與抗組胺藥聯(lián)用與單獨(dú)使用抗組胺藥相比沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[OR=1.12，95%CI（0.84，1.49），P=0.43]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

2.4.4 運(yùn)動(dòng)質(zhì)量、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量 3個(gè)研究[9-11]采用了運(yùn)動(dòng)質(zhì)量和睡眠質(zhì)量評(píng)分，1個(gè)研究[11]進(jìn)行了皮膚病生活質(zhì)量調(diào)查（DLQI），因數(shù)據(jù)少且組間異質(zhì)性大，采用描述分析。CIU常反復(fù)發(fā)作，瘙癢癥狀明顯，容易影響患者日?；顒?dòng)及夜間睡眠。3個(gè)研究均表明，聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用抗組胺藥相比，可以提高運(yùn)動(dòng)質(zhì)量、睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量，減輕痛苦。

2.4.5 敏感性分析 由于納入文獻(xiàn)多為低質(zhì)量研究，所有研究未能詳細(xì)描述分配隱藏方法和盲法；且組間差異小，未進(jìn)行亞組分析，故未能依此進(jìn)行敏感性分析。

3 討論

CIU屬中醫(yī)學(xué)“癮疹”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，機(jī)體正氣虛弱，風(fēng)寒風(fēng)熱之邪搏于肌膚而發(fā)本病。此外，過食腥葷發(fā)物，素有蘊(yùn)熱可化熱動(dòng)風(fēng)；七情內(nèi)傷，沖任不調(diào)，氣血虛弱，又可發(fā)生血虛生風(fēng)、氣虛易感等病理變化，從而引起本病。有15%～20%的人一生中至少發(fā)作過1次蕁麻疹。按發(fā)病機(jī)理分類，蕁麻疹可分為變態(tài)反應(yīng)性和非變態(tài)反應(yīng)性2種，二者都與組胺釋放有關(guān)[24]，因此CIU的治療往往以抗組胺藥為主。但CIU病因難以明確、容易反復(fù)發(fā)作，而服用抗組胺藥也會(huì)有一定的不良反應(yīng)。

GTT有肝腎毒性、生殖系統(tǒng)毒性、免疫系統(tǒng)毒性和消化系統(tǒng)毒性等，其毒性大小與劑量成正比[25-26]，但在規(guī)定用量之內(nèi)，其不良反應(yīng)多在停藥后即可緩解或消失。已有研究對(duì)于減輕GTT的毒副作用有多種建議，如配伍用藥及加強(qiáng)預(yù)防等[27]，其中長(zhǎng)程小劑量用藥的建議，在本研究納入的21篇文獻(xiàn)中有所體現(xiàn)。

本研究結(jié)果表明，與單用抗組胺藥相比GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU能明顯提高有效率、明顯降低復(fù)發(fā)率。沒有足夠的證據(jù)表明GTT與抗組胺藥聯(lián)用會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。11個(gè)研究[4-5，7，11-15，19，22-23]提及不良反應(yīng)為胃腸不適，16個(gè)研究[4-7，10-15，17，19-23]提及乏力或嗜睡，10個(gè)研究[4-5，7，10-11，13，15，18，21，23]提及口干，5個(gè)研究[6，8，10-11，19]提及惡心，5個(gè)研究[10-11，18-19，21]提及頭痛或頭昏，5個(gè)研究[4，7-8，11，20]有女性出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)，4個(gè)[4，8，11，19]研究有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，但癥狀都較輕，尚可耐受，或停藥后即恢復(fù)。

本研究存在一定局限性，所納入的21篇文獻(xiàn)極少描述具體的隨機(jī)分配方法及隨機(jī)方案是否隱藏，沒有文獻(xiàn)提及盲法，只有2個(gè)研究具體描述退出/失訪，1個(gè)研究進(jìn)行意向性分析。6個(gè)研究明確說明以“就診順序”或“入院順序”為“隨機(jī)”方法，其實(shí)為半隨機(jī)試驗(yàn)而非隨機(jī)試驗(yàn)，根據(jù)Cochrane Handbook 5.1偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，半隨機(jī)試驗(yàn)的隨機(jī)方法應(yīng)評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。因此，可能存在選擇性偏倚和實(shí)施偏倚，也可能存在測(cè)量偏倚。另外，漏斗圖分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表，也可能與試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量較低等因素有關(guān)。

綜上，GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU相較于單獨(dú)使用抗組胺藥有其優(yōu)勢(shì)。在其他既能提高療效又能降低不良反應(yīng)率的替代藥物研發(fā)問世前，聯(lián)合用藥仍不失為相對(duì)較優(yōu)的一種治療方法。至于是否推薦臨床常規(guī)應(yīng)用GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU，還需要更多高質(zhì)量、前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)提供循證學(xué)依據(jù)，同時(shí)重視規(guī)范不良反應(yīng)與陰性結(jié)果的報(bào)道，以明確其療效。

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（收稿日期：2015-08-23）

（修回日期：2015-09-09；編輯：向宇雁）