從腎-骨-髓-腦探析絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨痿的神經(jīng)機(jī)制

【摘 要】 《黃帝內(nèi)經(jīng)》“腎主骨生髓，髓充骨養(yǎng)腦”理論提出腎-骨-髓-腦之間在生理特性及病理特點(diǎn)方面內(nèi)存聯(lián)系。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬中醫(yī)學(xué)“骨痿”范疇，病變?cè)诠?，病位在腎，梳理國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，下丘腦-垂體-性腺軸和腎-骨-髓-腦間在不同層次存在共性，天癸竭、腎精枯，則生髓不足、骨失榮養(yǎng)，與絕經(jīng)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)對(duì)激素水平影響參與骨代謝過(guò)程相似，為解讀絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨痿形成的神經(jīng)機(jī)制提供了理論依據(jù)。通過(guò)初步探討腎-骨-髓-腦在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨痿形成過(guò)程的現(xiàn)代生物學(xué)理論基礎(chǔ)，豐富絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨痿形成的病因病機(jī)，進(jìn)一步詮釋腎-骨-髓-腦理論的科學(xué)內(nèi)涵，為防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供新的研究思路。

【關(guān)鍵詞】 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；腎-骨-髓-腦；骨痿；神經(jīng)機(jī)制

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteopor-osis，PMOP）是由于機(jī)體衰老、絕經(jīng)后雌激素水平下降引發(fā)骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，表現(xiàn)出骨量丟失、骨骼微結(jié)構(gòu)的破壞等特征，從而易發(fā)骨折的全身性骨骼疾?。?］。PMOP骨痿為腎虛髓虧，而髓能充于骨和腦，說(shuō)明骨與腦能夠通過(guò)髓進(jìn)行聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細(xì)胞和骨細(xì)胞表達(dá)的受體上有大量由骨骼組織和神經(jīng)調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)元引導(dǎo)因子附著［2-6］，表明神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)PMOP的調(diào)節(jié)作用和腎-骨-髓-腦之間聯(lián)系有相通之處，《黃帝內(nèi)經(jīng)》依據(jù)五行理論提出的腎骨髓腦一體論也提示四者存在緊密聯(lián)系。因此，本文基于“腎主骨生髓，髓充骨養(yǎng)腦”，從腎-骨-髓-腦角度，結(jié)合下丘腦-垂體-性腺軸探析PMOP骨痿形成的神經(jīng)機(jī)制，對(duì)其中西醫(yī)認(rèn)識(shí)進(jìn)行初步整理與探究。

1 腎-骨-髓-腦與腎虛骨痿的關(guān)系

1.1 腎-骨-髓-腦的生理功能 腎-骨-髓-腦理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，曰：“腎者……精之處也……其充在骨?！薄澳I生骨髓，在體為骨?！薄肮钦?，髓之府?！薄捌檎吣X也……髓者，骨之充也……志者骨之主也……夫涕之與泣者，譬如人之兄弟?！薄熬啥X髓。”“諸髓者皆屬于腦?！薄拔骞戎?，和合而為膏者，內(nèi)滲于骨空，補(bǔ)益腦髓?！狈謩e從腎精生髓、腎精充骨、骨髓養(yǎng)腦、腦髓化骨多層面解釋腎精維持骨分化形成和腦部的正常生理功能?！端貑?wèn)·上古天真論篇》曰：“女子七歲，腎氣盛……四七，筋骨堅(jiān)……丈夫八歲，腎氣實(shí)……四八，筋骨隆盛……?！北砻髂I在人體生長(zhǎng)發(fā)育中起重要作用，青壯年筋骨堅(jiān)勁皆因腎氣強(qiáng)盛，中老年筋縮骨枯皆因腎衰氣減?！鹅`蘭秘典論》曰：“腎者，作強(qiáng)之官。”也印證腎決定骨骼強(qiáng)弱及筋節(jié)靈活與否。在現(xiàn)代組織胚胎學(xué)中解釋腎與骨的發(fā)育同源，認(rèn)為腎與骨起于中胚層分化，間接說(shuō)明兩者存在相關(guān)性［7］?！叭耸忌?，先成精，精成而腦髓生?！奔茨X髓因腎精濡潤(rùn)滋養(yǎng)而生，腦髓起于頸后枕骨上注頭頂，髓足則“骨內(nèi)髓足則骨強(qiáng)”，才能化生充足氣血堅(jiān)實(shí)骨骼，由此看，腎、骨和腦賴以維系的中間物質(zhì)為髓液［8］。另外，中醫(yī)經(jīng)脈理論中也反映了腎-骨-髓-腦的相互聯(lián)系：“腎足少陰之脈……絡(luò)膀胱”“督脈者……上額交巔，上入絡(luò)腦……陽(yáng)脈之?！薄邦^為諸陽(yáng)之會(huì)”“膀胱足太陽(yáng)之脈……從顛入絡(luò)腦”，腎經(jīng)、膀胱經(jīng)與督脈相通，督脈是腎、腦和骨間運(yùn)轉(zhuǎn)的重要通道，才能將氣血循環(huán)傳輸于腎-骨-髓-腦之間［9］。

1.2 腎-骨-髓-腦的病理特點(diǎn) 《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“腎氣熱，……骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！薄熬珎麆t骨酸痿厥。”“腎者水也，而生于骨，腎不生則髓不能滿，故寒甚至骨也。”《脾胃論》曰：“腎者……今水不能勝火則骨枯而髓虛……發(fā)為骨痿?！薄妒?jì)總錄》曰：“蓋骨屬于腎，腎虛損，則髓竭骨枯……所以骨痿，肌膚損削而形羸瘦也。”《醫(yī)林改錯(cuò)》曰：“……所以小兒無(wú)記性者，腦髓未滿；高年無(wú)記性者，腦髓漸空。”即腎虛致骨髓乏源，則髓空骨軟。腎氣弱，骨骼的程序性發(fā)育因先天之精不足無(wú)法支撐所需的不斷充養(yǎng)條件而有所萎縮；腎精虧虛，骨髓生化無(wú)源則骨枯、骨痿；因諸髓通于腦，腎虧則髓減，而后髓海失濟(jì)，論證了腎-骨-髓-腦異常病變時(shí)相互牽連［10］。另命門(mén)之火根于腎精，腎精化先天之精及后天水谷之精以溫養(yǎng)天癸。隨年齡增長(zhǎng)，命門(mén)火衰，“女子七七天癸竭”，腎虛精虧則癸水枯竭，無(wú)法推動(dòng)腎氣上循腎經(jīng)、膀胱經(jīng)及督脈灌養(yǎng)腦髓，又骨失濡養(yǎng)則發(fā)骨痿，也恰論證了腎與神經(jīng)間存在一定聯(lián)系。由是，腎虛骨痿是PMOP的關(guān)鍵病機(jī)，腎虛是其發(fā)病之本，骨痿是其發(fā)病表現(xiàn)。

由此可知，腎-骨-髓-腦分析PMOP腎虛骨痿形成的中醫(yī)理論依據(jù)在于“腎主骨生髓，髓充骨匯腦”，其內(nèi)涵是對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸及腦神經(jīng)對(duì)骨骼代謝綜合調(diào)控功能的本質(zhì)體現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)將腎-骨-腦-髓從生理到病理上相互有機(jī)聯(lián)系，并與中醫(yī)理論中的整體觀相呼應(yīng)。

2 PMOP骨代謝失衡的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

雌激素為PMOP重要發(fā)病因素之一，正常生理功能下雌激素可通過(guò)多種方式包括促骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化、促成骨細(xì)胞增殖、抑制破骨細(xì)胞數(shù)量等參與骨代謝，這都需要經(jīng)過(guò)雌激素受體發(fā)揮骨形成-骨吸收耦聯(lián)的調(diào)控功能［11］。雌激素受體則廣泛分布在神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)中。骨骼是神經(jīng)系統(tǒng)作用的靶器官之一，其代謝活動(dòng)主要由外周神經(jīng)系統(tǒng)中交感神經(jīng)支配，也可被內(nèi)分泌影響，內(nèi)分泌又可受控于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。近年來(lái)研究證實(shí)，PMOP骨代謝可受中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控影響中老年女性骨骼穩(wěn)態(tài)［12-13］。

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)PMOP的骨量調(diào)節(jié) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，下丘腦是人體調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動(dòng)和組織生長(zhǎng)的高級(jí)調(diào)節(jié)中樞，它可通過(guò)調(diào)節(jié)垂體中的生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素、促卵泡刺激素、催產(chǎn)素或促腎上腺皮質(zhì)素分泌，與性腺軸、甲狀腺軸或腎上腺軸間溝通，釋放影響骨骼生長(zhǎng)和代謝的神經(jīng)肽和單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控成骨、破骨細(xì)胞功能和活性［13-16］。垂體分泌的生長(zhǎng)激素還可以被腎臟轉(zhuǎn)化為作用于成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的胰島素樣因子，從而增加膠原和硫酸軟骨素的合成和沉積，即中醫(yī)的“腎主骨生髓”［17］。在人體內(nèi)側(cè)基底下丘腦內(nèi)，雌激素受體α高度富集在下丘腦核團(tuán)中弓狀核和腹內(nèi)、外側(cè)區(qū)域，弓狀核作為下丘腦中與垂體聯(lián)系的最重要成分，又是最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌中樞，能夠合成大量與骨組織細(xì)胞生長(zhǎng)代謝相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)，通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到骨骼系統(tǒng)發(fā)揮作用［18-20］。下丘腦中其他核團(tuán)如室旁核、視上核、腹內(nèi)側(cè)核和背內(nèi)側(cè)核及其相應(yīng)表達(dá)的神經(jīng)元也能協(xié)調(diào)骨代謝［21］。

2.2 外周神經(jīng)參與調(diào)節(jié)PMOP骨代謝穩(wěn)態(tài) 除中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)外，還需要與外周交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)和感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)緊密聯(lián)系，共同協(xié)調(diào)骨量代謝。交感神經(jīng)主要釋放去甲腎上腺素，其在交感神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)活動(dòng)時(shí)有相應(yīng)受體，且廣泛存在于成骨、破骨細(xì)胞的細(xì)胞膜上。絕經(jīng)后女性的骨量丟失除了與雌激素水平下降有關(guān)以外，交感神經(jīng)或其受體活動(dòng)異常也可影響骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。骨骼中豐富的交感腎上腺素能神經(jīng)元表達(dá)酪氨酸羥化酶并促進(jìn)去甲腎上腺素的合成［22］。交感神經(jīng)通過(guò)瘦素5-羥色胺（5-HT）、神經(jīng)肽Y（NPY）等作用于β2-腎上腺素能受體，使其激活阻礙成骨分化；或通過(guò)骨形成蛋白（BMP）信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞分化；也可通過(guò)cAMP/蛋白激酶α信號(hào)通路增強(qiáng)骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)通路，從而加速成骨細(xì)胞分化。交感神經(jīng)系統(tǒng)可通過(guò)β2-腎上腺素能受體增加外周血單個(gè)核細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）/骨保護(hù)素（OPG）比值，促進(jìn)其向破骨細(xì)胞分化，增加骨吸收［23］。副交感神經(jīng)則作用于乙酰膽堿受體，通過(guò)含有乙酰膽堿和神經(jīng)肽血管活性腸肽（VIP）的膽堿能神經(jīng)元傳遞信號(hào)也可支配骨骼代謝。感覺(jué)神經(jīng)在骨骼生物學(xué)中也發(fā)揮著作用，感覺(jué)神經(jīng)支配的原肌球蛋白受體激酶A、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和信號(hào)素3A等神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)均可對(duì)骨量調(diào)控產(chǎn)生影響［22］。

2.3 PMOP腎-骨-髓-腦系統(tǒng)與神經(jīng)調(diào)控關(guān)系的探索 腎臟作為一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官，可通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝、1α羥化酶，或分泌BMP-7、促紅細(xì)胞生成素等，或參與調(diào)節(jié)OPG、硬骨素水平，多方式f96fd1e4add6b61c9ccc6bdcae7b0e6b多渠道影響骨骼的生成構(gòu)建及功能維持［24-25］。骨骼中的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞參與骨骼分化生長(zhǎng)的過(guò)程也是“腎精化髓生骨”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋?zhuān)?6-28］。此外，神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài)的骨形成-骨吸收耦聯(lián)機(jī)制調(diào)控與腎-骨-髓-腦功能網(wǎng)絡(luò)中“髓-腦”控骨有本質(zhì)聯(lián)系。PMOP發(fā)病是通過(guò)“腦-髓”影響中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)和骨組織中相關(guān)因子如NPY、5-HT、VIP、P物質(zhì)（SP）、降鈣素基因相關(guān)肽等神經(jīng)肽的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制成骨細(xì)胞活性從而妨礙骨形成，導(dǎo)致骨量和強(qiáng)度的損失［6，29］。骨內(nèi)代謝穩(wěn)態(tài)的維持依賴大腦精細(xì)的神經(jīng)環(huán)路信號(hào)調(diào)控，如前腦到下丘腦的γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)回路可用于調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失；大腦內(nèi)終紋床核-腹內(nèi)側(cè)下丘腦神經(jīng)環(huán)路可通過(guò)向下傳遞信號(hào)至孤立束核和外周交感神經(jīng)系統(tǒng)中的Vglut2神經(jīng)元調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失；腦內(nèi)穹窿下器官通過(guò)到室旁核的GABAergic神經(jīng)元投射可調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素水平影響骨量和骨代謝［30-31］。這些能夠通過(guò)腦內(nèi)神經(jīng)元刺激骨內(nèi)細(xì)胞代謝調(diào)控骨量代謝的發(fā)現(xiàn)正說(shuō)明PMOP腎-骨-髓-腦的科學(xué)性。

3 基于腎-骨-髓-腦對(duì)PMOP的中醫(yī)防治研究

腎虛為骨痿之本，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》曰：“形不足者，溫之以氣。精不足者，補(bǔ)之以味?！薄峨y經(jīng)》曰：“損其腎者益其精。”提示骨痿應(yīng)從腎論治，補(bǔ)腎益髓以壯骨。古代補(bǔ)腎益髓經(jīng)方對(duì)骨痿治療要義可大致分為4個(gè)方面：滋陰補(bǔ)陽(yáng)之藥如補(bǔ)骨脂、熟地黃等行和煦之法陰陽(yáng)兼補(bǔ)，血肉之品如鹿茸、和車(chē)等溫督脈，加人參、黃芪、當(dāng)歸等溫通上下調(diào)理氣血，輔以燥烈之品如附子通經(jīng)隧［32］。另現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎法可通過(guò)腎-腦-靶腺軸調(diào)節(jié)激素、神經(jīng)肽等物質(zhì)在防治PMOP中起作用。其中，淫羊藿中黃酮類(lèi)化合物與補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)中類(lèi)雌激素化合物通過(guò)雌激素受體介導(dǎo)機(jī)制、PI3K-AKT、Wnt/β-catenin、BMP/Smads等信號(hào)通路介導(dǎo)機(jī)制調(diào)節(jié)雌激素受體介導(dǎo)骨形成-骨吸收耦聯(lián)［33-35］。青娥丸、二至丸對(duì)骨微結(jié)構(gòu)、骨生物力學(xué)的改善也是通過(guò)發(fā)揮類(lèi)雌激素樣作用［36-37］。補(bǔ)腎壯骨方通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素水平改善骨密度與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸相關(guān)［38］。左歸丸可通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)肽SP及NK-1的表達(dá)或調(diào)控下丘腦神經(jīng)肽及食欲素參與骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，右歸丸也是通過(guò)調(diào)節(jié)NPY、VIP改善PMOP［39-40］。此外，中醫(yī)傳統(tǒng)療法如針刺、灸療、穴位貼敷、傳統(tǒng)功法（八段錦、五禽戲等）均可通過(guò)經(jīng)絡(luò)循行在不同程度上緩解PMOP的癥狀，改善骨代謝［41］。其中，針刺的作用與交感神經(jīng)受刺激后反應(yīng)有共通性［42］；針刺中穴位埋線治療原理與神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)［43］。

4 小 結(jié)

綜上，腎虛骨痿為PMOP之要，腎-骨-髓-腦則是其在神經(jīng)-內(nèi)分泌-靶腺軸-骨功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)生病變時(shí)關(guān)鍵體現(xiàn)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)軸。從腎-骨-髓-腦解析“腎主骨生髓，髓充骨養(yǎng)腦”理論，以神經(jīng)-內(nèi)分泌-性腺軸-骨功能網(wǎng)絡(luò)為切入點(diǎn)，結(jié)合中西醫(yī)的認(rèn)識(shí)，印證腎骨髓腦一體論的科學(xué)性，進(jìn)一步探析PMOP腎虛骨痿與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制的本質(zhì)聯(lián)系。以腎-骨-髓-腦深入研究PMOP，有利于中西醫(yī)的融合聯(lián)系，提高現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)剖析中醫(yī)奧妙研究手段利用，也能從多層面挖掘PMOP研究的潛在靶點(diǎn)，有助于為整體觀為防治PMOP提供更多的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)論據(jù)。

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收稿日期：2024-03-26；修回日期：2024-05-11