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    中醫(yī)藥干預(yù)關(guān)節(jié)軟骨下骨血管新生治療骨關(guān)節(jié)炎的研究進展

    2024-12-03 00:00:00魏曉濤何志軍張玉昌劉濤王威威

    【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎是一種普遍的慢性關(guān)節(jié)疾病,其發(fā)病涉及關(guān)節(jié)軟骨退化、炎癥反應(yīng)及血管新生等多重因素。近年來,研究顯示關(guān)節(jié)軟骨下骨血管新生在骨關(guān)節(jié)炎進程中扮演關(guān)鍵角色。特別是在早期階段,軟骨下骨血管生成加速了關(guān)節(jié)軟骨鈣化和異常骨形成。相關(guān)細(xì)胞因子(如缺氧誘導(dǎo)因子1α和血管內(nèi)皮生長因子),與軟骨下骨血管生成緊密相關(guān),能調(diào)節(jié)這一過程,并抑制異常骨重塑及血管生成。中醫(yī)藥作為傳統(tǒng)療法,通過調(diào)整體內(nèi)氣血流通和活血化瘀等機制,對調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨下骨血管新生具有一定作用。綜述近年來中藥、針灸等中醫(yī)治療手段在骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用,以及其調(diào)控軟骨下骨血管生成的機制和臨床療效,旨在為深入理解骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制及開發(fā)更有效的治療方案提供借鑒和指導(dǎo)。

    【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;血管新生;關(guān)節(jié)軟骨下骨;中醫(yī)藥;研究進展;綜述

    骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種關(guān)節(jié)軟骨退行性炎癥疾病,隨著我國社會老齡化進程不斷加深,其發(fā)病率也在不斷攀升。據(jù)2019年數(shù)據(jù)顯示,我國OA患者已達(dá)1.33億,占國內(nèi)全因患病數(shù)的近10%,且不斷增加[1]。探索符合我國當(dāng)前國情的OA防治方案已成為緊迫任務(wù)。OA中晚期患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和活動范圍減小,最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形[2]。處于終末期的患者通常選擇關(guān)節(jié)置換作為終極治療手段[3]。既往研究證實,早期OA關(guān)節(jié)軟骨下骨環(huán)境及軟骨內(nèi)成骨的異常[4],以及新生血管在軟骨下骨的非鈣化區(qū)生成,加速OA的關(guān)節(jié)軟骨鈣化進展和骨贅形成[5]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)在此過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[6]。VEGF是血管生成的標(biāo)志性調(diào)節(jié)因子,在成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中產(chǎn)生,受到轉(zhuǎn)錄激活因子HIF-1α嚴(yán)格調(diào)控[7]。在OA早期階段,破骨細(xì)胞分泌大量血小板衍生生長因子BB型(PDGF-BB)誘導(dǎo)血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)信號傳導(dǎo),以促進新血管生成[8]。因此,通過調(diào)控HIF-1α、VEGF及PDGF-BB等血管生成因子干預(yù)血管生成可能是延緩早期OA進展的重要手段。近年來,許多學(xué)者運用中醫(yī)藥治療OA并進行了大量研究,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能夠調(diào)控HIF-1α、VEGF、PDGF-BB表達(dá),有效抑制軟骨下骨血管生成,起到治療OA的效果。本文對中醫(yī)藥調(diào)控HIF-1α、VEGF、PDGF-BB延緩OA的研究進展進行綜述,旨在為OA的診療提供新的思路。

    1 軟骨下骨血管生成是早期OA的重要病理因素

    血管生成在維持機體功能和發(fā)展上有著重要意義[9],同時在OA關(guān)節(jié)軟骨下骨異常骨重塑中同樣發(fā)揮著重大作用[10],血管生成在關(guān)節(jié)軟骨下骨區(qū)的增加與OA的發(fā)展和進展密切相關(guān)。正常關(guān)節(jié)軟骨營養(yǎng)不依靠血管供給[11],所以正常關(guān)節(jié)軟骨中并沒有血管分布[12]。隨著關(guān)節(jié)軟骨的退化和損傷,運輸細(xì)胞轉(zhuǎn)運功能異常,軟骨下骨與軟骨下層組織物質(zhì)交換障礙。軟骨下骨區(qū)的缺血缺氧狀態(tài)加重,促使血管生成因子表達(dá)增加,從而誘導(dǎo)軟骨下骨中血管生成[13],并阻止關(guān)節(jié)纖維軟骨形成瘢痕,從而加速骨重塑,導(dǎo)致骨性物質(zhì)向關(guān)節(jié)軟骨損傷部位修復(fù)生長[14]。這些新生血管會引起軟骨下骨區(qū)的血供增加,加速骨質(zhì)的改變和關(guān)節(jié)炎癥進展。當(dāng)新生血管穿透骨軟骨,達(dá)到非鈣化軟骨層時,會引起軟骨細(xì)胞病理性肥大和軟骨內(nèi)鈣化,進而形成增厚的軟骨鈣化層及關(guān)節(jié)軟骨的放射層和鈣化軟骨之間的潮線重合的現(xiàn)象[15]。新生血管的形成使得軟骨下骨區(qū)的環(huán)境發(fā)生改變,促進骨重塑過程[16]。血管生成可導(dǎo)致軟骨下骨異常增生和鈣化,加劇關(guān)節(jié)病理性改變,例如軟骨鈣化和骨贅的形成[17]。同時,OA作為全身微炎癥特性的關(guān)節(jié)疾病,誘導(dǎo)關(guān)節(jié)滑膜中產(chǎn)生促血管生成細(xì)胞因子,在一定程度上平衡關(guān)節(jié)炎癥環(huán)境,加速OA病理進展[18]。因此,血管生成導(dǎo)致OA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷。

    2 VEGF、HIF-1α、PDGF-BB等血管生成因子干預(yù)OA

    HIF-1α、VEGF、PDGF-BB均可在一定程度上調(diào)控軟骨下血管生成,通過抑制軟骨下骨的異常骨重塑和血管生成,延緩軟骨損傷、退變,減緩OA進展,但各有所側(cè)重。

    HIF-1α參與關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育和生存[19],是VEGF的重要調(diào)控因子。缺氧環(huán)境是軟骨下骨血管生成的主要誘導(dǎo)因素之一,也是誘導(dǎo)HIF-1α過表達(dá)的主要因素[20]。臨床資料顯示,缺氧條件下HIF表達(dá)增加,OA患者HIF-1α表達(dá)上調(diào),HIF-1α水平升高與OA發(fā)生有關(guān)[21]。在早期OA中,關(guān)節(jié)內(nèi)的微炎癥狀態(tài)可誘導(dǎo)HIF-1α集聚,并通過增強關(guān)節(jié)各組織中VEGF表達(dá),促進關(guān)節(jié)軟骨下骨血管生成[22]。

    VEGF是由成骨細(xì)胞或肥大軟骨細(xì)胞分泌的血管生成標(biāo)志性調(diào)節(jié)因子,它密切參與早期OA中異常的骨重塑和血管生成[23],通過與其受體結(jié)合,促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,從而誘導(dǎo)新血管的形成。OA關(guān)節(jié)軟骨中的肥大軟骨細(xì)胞通過分泌VEGF在骨膜軟骨內(nèi)骨化階段誘導(dǎo)血管生成細(xì)胞、破骨細(xì)胞募集,加速修復(fù)部位的軟骨吸收,并最終通過成骨細(xì)胞衍生的VEGF激活破骨細(xì)胞形成,進而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨完成骨重塑[24]。

    巨噬細(xì)胞、非再吸收破骨細(xì)胞系細(xì)胞通過分泌PDGF-BB招募內(nèi)皮細(xì)胞和成骨前體細(xì)胞,使血管生成與成骨結(jié)合[25]。損傷的軟骨下骨中,參與骨重塑的破骨細(xì)胞數(shù)量激增并釋放大量的PDGF-BB,從而激活PDGFR-β信號傳導(dǎo)通路,促進軟骨下骨中新血管生成[26]。早期OA中,大量的PDGF-BB不僅促進軟骨下骨中異常血管生成,而且導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,引起關(guān)節(jié)軟骨應(yīng)力分布不均,使其在機械應(yīng)力下不能均衡受力,逐漸導(dǎo)致軟骨磨損并發(fā)生退變[8]。

    軟骨下骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及周圍細(xì)胞之間的相互作用對于血管生成的調(diào)控至關(guān)重要[27]。細(xì)胞間信號傳導(dǎo)和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)對于血管生成的過程起到關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用[27]。總之,軟骨下骨血管生成的調(diào)控機制涉及多個信號通路和因素的復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),對于維持關(guān)節(jié)組織的健康和功能至關(guān)重要。對這些調(diào)控機制的深入了解有助于發(fā)展新的治療策略和藥物,從而更好地干預(yù)相關(guān)疾病。

    3 中醫(yī)藥調(diào)控軟骨下骨血管生成干預(yù)OA研究進展

    3.1 中藥單體 方超[28]實驗發(fā)現(xiàn),三七提取物鄰酞酸二丁酯可抑制軟骨下骨H型血管CD31hiEmcnhi的表達(dá)和軟骨下骨H型血管增生,減少軟骨下骨血管管徑、數(shù)量及密度,達(dá)到抑制OA小鼠中破骨細(xì)胞介導(dǎo)的軟骨下骨異常血管增生,緩解關(guān)節(jié)疼痛。MA等[29]實驗發(fā)現(xiàn),雙氫青蒿素可降低關(guān)節(jié)軟骨VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)的表達(dá),同時通過減少白血病抑制因子降低對硬化蛋白的抑制,從而減弱異常骨重塑和抑制軟骨下骨血管生成。LI等[30]實驗發(fā)現(xiàn),青蒿琥酯作為一種抗瘧疾藥物,可下調(diào)OA小鼠軟骨下骨中VEGF和血管生成素-1表達(dá),抑制軟骨下骨CD31hiEmcnhi血管形成,調(diào)節(jié)RANKL-OPG系統(tǒng)抑制破骨細(xì)胞骨吸收,以減少異常的軟骨下骨重塑和關(guān)節(jié)軟骨退變。謝平金等[31]實驗發(fā)現(xiàn),川芎嗪抑制VEGF、Notch1蛋白表達(dá),改善軟骨組織空洞、雙重潮線現(xiàn)象,改善軟骨基質(zhì)流失,延緩早期OA進展。XIONG等[32]實驗發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇可抑制VEGF、血管生長素-1表達(dá)和CD31hiEmcnhi血管生成,并上調(diào)骨保護素和下調(diào)RANKL表達(dá),抑制軟骨增厚,抑制破骨細(xì)胞分化,從而延緩OA進展。WANG等[33]實驗發(fā)現(xiàn),甜菜堿可降低VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)表達(dá),抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,抑制活性氧產(chǎn)生和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路抑制體外破骨細(xì)胞形成,降低小梁模式因子、鈣化軟骨厚度和增加軟骨下骨板厚度,維持OA小鼠軟骨下骨微結(jié)構(gòu)。HUANG等[34]實驗發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷可抑制OA大鼠VEGF和HIF-1α表達(dá),促進成骨細(xì)胞增殖分化,抑制破骨細(xì)胞。同時,還可激活成骨細(xì)胞MAPK信號通路,促進成骨細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子Cbfa1表達(dá)。

    上述研究表明,不同藥物(如三七提取物中的鄰酞酸二丁酯、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、川芎嗪、白藜蘆醇、甜菜堿、淫羊藿苷等)均可抑制軟骨下骨異常血管增生,治療OA小鼠模型具有潛在效果。這些研究為開發(fā)治療OA新藥提供了理論基礎(chǔ)。

    3.2 中藥復(fù)方 田雪梅等[35]研究發(fā)現(xiàn),祛寒逐風(fēng)合劑可抑制VEGF表達(dá),抑制軟骨異常血管再生,從而抑制骨重塑,同時還可減輕IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá),減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng),緩解疼痛,最終達(dá)到改善關(guān)節(jié)癥狀,防治OA的作用。許煒民[36]實驗發(fā)現(xiàn),溫經(jīng)通絡(luò)湯可抑制OA小鼠關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)的HIF-1α、VEGF、MMP-13表達(dá),從而發(fā)揮延緩OA病程的發(fā)展、防治OA的作用。梅求安等[37]實驗發(fā)現(xiàn),活血膝痹飲聯(lián)合內(nèi)熱針可降低OA患者血清中MMP-9、VEGF及血清炎性因子生長相關(guān)癌基因-1水平,抑制軟骨下骨異常血管生成、破骨細(xì)胞骨吸收能力和軟骨細(xì)胞凋亡,達(dá)到治療OA的作用。陳明等[38]研究發(fā)現(xiàn),散瘀止痛湯聯(lián)合針灸針刺患肢陽陵泉、足三里、膝陽關(guān)、內(nèi)外膝眼等穴位,可顯著降低OA患者關(guān)節(jié)滑液中VEGF和IL-1β水平,抑制軟骨下骨異常血管生成,減輕關(guān)節(jié)炎癥,改善膝關(guān)節(jié)功能障礙,防治OA。潘文俊等[39]實驗發(fā)現(xiàn),壯骨伸筋膠囊聯(lián)合低強度脈沖超聲波可降低OA患者IL-1β和VEGF水平,達(dá)到防治OA的目的。白永生等[40]研究發(fā)現(xiàn),補腎壯筋湯聯(lián)合X6j0/zASR2Z6pJPTfnsGSvKbdAWYkUOqnU1pdjss/JQ=溫針灸針刺OA患者外膝眼、足三里、陽陵泉等穴位,可下調(diào)VEGF、IL-8和TGF-β水平,抑制關(guān)節(jié)軟骨下骨異常血管再生,增強患肢活動能力,有效延緩OA進展。馬文等[41]研究發(fā)現(xiàn),祖師麻片聯(lián)合針灸針刺OA患者患肢膝陽關(guān)、內(nèi)膝眼、犢鼻等穴位,可顯著下調(diào)血管生成指標(biāo)VEGF和bFG表達(dá),抑制OA患者關(guān)節(jié)異常血管新生,同時減輕患者關(guān)節(jié)炎癥,緩解患肢疼痛,減輕患肢僵硬程度,增強患肢活動能力。

    上述臨床研究表明,中藥復(fù)方結(jié)合傳統(tǒng)西藥能夠有效治療OA。祛寒逐風(fēng)合劑、溫經(jīng)通絡(luò)湯、活血膝痹飲、散瘀止痛湯等中藥復(fù)方均顯示出抑制血管生成因子(如VEGF)表達(dá)的能力,從而減少軟骨異常血管再生、炎癥反應(yīng),緩解疼痛,并改善關(guān)節(jié)功能,延緩OA發(fā)展。這些研究為中西醫(yī)結(jié)合治療OA提供新的思路,有望在臨床上推廣應(yīng)用。

    3.3 針刺療法 謝林林等[42]實驗發(fā)現(xiàn),溫針灸針刺穴位(犢鼻、梁丘、血海)、謝氏點穴(犢鼻、梁丘、血海)及其聯(lián)合治療均可下調(diào)VEGF水平,抑制OA關(guān)節(jié)異常血管新生及骨重塑,同時下調(diào)關(guān)節(jié)滑液中TNF-α及MMP-1、MMP-13水平,減輕軟骨炎癥細(xì)胞的浸潤,減輕關(guān)節(jié)炎癥、疼痛,增加患肢活動范圍,提高生活質(zhì)量。林如意等[43]研究發(fā)現(xiàn),溫針灸針刺內(nèi)膝眼、外膝眼、陽陵泉、陰陵泉、梁丘等穴位,可下調(diào)血管生成指標(biāo)因子VEGF、Ang-1、成纖維細(xì)胞生長因子-2表達(dá),抑制關(guān)節(jié)軟骨中異常血管新生,減輕骨重塑,同時下調(diào)MMP-3、血清骨保護素、骨鈣素,減輕關(guān)節(jié)炎癥、改善骨代謝,達(dá)到提高關(guān)節(jié)痛閾值,減輕關(guān)節(jié)軟骨及滑膜炎癥水平、骨吸收的作用。

    中醫(yī)針刺特定穴位可有效調(diào)節(jié)血管生成因子(如VEGF)水平,從而抑制關(guān)節(jié)炎癥和異常血管新生,減輕骨重塑,降低關(guān)節(jié)炎痛,擴大關(guān)節(jié)活動范圍,提升患者的生活質(zhì)量。這些研究為中醫(yī)針刺治療OA提供有益的證據(jù)支持。

    4 小結(jié)與展望

    綜上,血管生成細(xì)胞因子HIF-1α、VEGF、PDGF-BB均可在一定程度上調(diào)控軟骨下血管生成,抑制軟骨下骨的異常骨重塑和血管生成,延緩軟骨損傷、退變,減緩OA進展,但各有所側(cè)重和不同。HIF-1α作為VEGF上游調(diào)控因子,側(cè)重于通過增強下游VEGF的表達(dá)達(dá)到促進關(guān)節(jié)軟骨下骨血管生成的作用;VEGF側(cè)重于誘導(dǎo)血管生成細(xì)胞、破骨細(xì)胞募集,加速修復(fù)部位的軟骨吸收,并激活破骨細(xì)胞,加速完成骨重塑;PDGF-BB側(cè)重于通過激活PDGFR-β信號通路,募集內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞,使血管生成與成骨結(jié)合,同時增加破骨細(xì)胞數(shù)量,參與骨重塑。

    OA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“骨痹”范疇,中醫(yī)藥作為OA綜合治療方案的一部分,與西醫(yī)治療相結(jié)合,起到協(xié)同作用。對于某些無法耐受西藥治療或?qū)κ中g(shù)不適應(yīng)的患者,中醫(yī)藥提供了一種可供選擇的治療途徑,滿足了患者個性化治療需求。同時,中醫(yī)藥強調(diào)整體調(diào)理和預(yù)防,通過調(diào)整體質(zhì)、增強體質(zhì)抵抗力等方法,可以延緩疾病的進展,提高患者的生活質(zhì)量。但在臨床治療OA過程中并未發(fā)現(xiàn)可有效逆轉(zhuǎn)病理進展的方式,這與OA發(fā)病機制尚不明確有關(guān)。盡管當(dāng)前許多研究表明,中醫(yī)藥治療OA具有潛力,但大多數(shù)研究仍停留在動物模型或臨床小樣本研究階段,缺乏大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量、隨機對照的臨床試驗支持。此外,盡管有一些研究探索了中醫(yī)藥干預(yù)關(guān)節(jié)軟骨下骨血管新生的可能機制,但關(guān)于中醫(yī)藥對血管生成途徑的具體影響機制尚不清楚,需要進一步深入的基礎(chǔ)研究來闡明。未來應(yīng)加強在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下開展相關(guān)大樣本、高質(zhì)量、多中心的研究,加強中醫(yī)藥對OA相關(guān)作用機制研究,進一步研究中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)血管生成、抑制骨重塑、減輕關(guān)節(jié)炎癥等方面的作用機制,并充分利用分子生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理組學(xué)等新興技術(shù),與當(dāng)前腸道微生態(tài)、鐵死亡等相關(guān)熱點理論相結(jié)合,積極探索闡明OA相關(guān)的生理病理機制,有助于深刻認(rèn)識OA,從而尋找逆轉(zhuǎn)OA進程的有效途徑。

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    收稿日期:2024-03-15;修回日期:2024-05-08

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