基于TRPV1通路調(diào)控脊髓背角神經(jīng)元痛敏化探討《武威漢代醫(yī)簡(jiǎn)》之瘀方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性疼痛

【摘 要】 四肢關(guān)節(jié)疼痛是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首要癥狀，而炎癥誘導(dǎo)的脊髓背角神經(jīng)元痛敏化是導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性疼痛的重要原因。脊髓背角神經(jīng)元痛敏化與細(xì)胞內(nèi)外Ca2+濃度密切相關(guān)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)及受體表達(dá)，介導(dǎo)脊髓背角神經(jīng)元痛敏化。TRPV1通路可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度以減輕脊髓背角神經(jīng)元痛敏化，是緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性疼痛的重要靶點(diǎn)?！段渫h代醫(yī)簡(jiǎn)》之瘀方具有活血定痛、溫經(jīng)散寒的作用，前期研究顯示瘀方可緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛，現(xiàn)代藥理學(xué)亦證明瘀方的重要組分能靶向抑制TRPV1通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。基于此，從Ca2+依賴性TRPV1通路調(diào)控脊髓背角神經(jīng)元痛敏化的角度探討?zhàn)龇街委燁愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性疼痛，深入挖掘具有地域特色的古代醫(yī)簡(jiǎn)寶藏，為臨床運(yùn)用瘀方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；瘀方；《武威漢代醫(yī)簡(jiǎn)》；疼痛；鎮(zhèn)痛；TRPV1通路

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞為特征［1］。RA患者在全球總?cè)丝谥械谋壤s為1.0%。本病可以發(fā)生在任何年齡段，女性在45～54歲發(fā)病率最高，而男性隨年齡增加發(fā)病率上升，男女患病比例約為1∶3［1］。RA在我國(guó)的發(fā)病率為0.42%，致殘率高達(dá)61.3%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［2］。在RA發(fā)病過程中，免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量與炎癥反應(yīng)有關(guān)的炎性因子，通過一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)以介導(dǎo)關(guān)節(jié)滑膜炎癥，并且產(chǎn)生多種致痛性化學(xué)物質(zhì)，刺激關(guān)節(jié)滑膜的痛覺感受器，產(chǎn)生痛感［3］。RA導(dǎo)致的長(zhǎng)期關(guān)節(jié)疼痛使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁及失眠等不良情緒，甚至損害部分關(guān)節(jié)功能，導(dǎo)致殘疾［4］。因此，在控制RA病情進(jìn)展的基礎(chǔ)上，緩解關(guān)節(jié)疼痛癥狀對(duì)于減輕患者痛苦、提高生活質(zhì)量及改善預(yù)后等至關(guān)重要。

瘀方是《武威漢代醫(yī)簡(jiǎn)》所載方劑，具有活血定痛、溫經(jīng)散寒的功效。臨床研究顯示，瘀方具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛效果［5-6］。關(guān)節(jié)滑膜炎癥誘導(dǎo)的脊髓背角神經(jīng)元痛敏化是導(dǎo)致RA炎性疼痛的重要原因。瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（TRPV1）通道是一種配體門控的非選擇性陽(yáng)離子通道，通過調(diào)控Ca2+濃度廣泛參與各種炎性疼痛過程［7］?，F(xiàn)有證據(jù)表明，瘀方中川芎、桂枝、當(dāng)歸等中藥的重要組分能靶向抑制脊髓TRPV1發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)［8-10］。基于此，本文以TRPV1通路調(diào)控脊髓背角神經(jīng)元細(xì)胞Ca2+濃度為切入點(diǎn)，闡明瘀方治療RA疼痛，為瘀方治療RA提供可靠的理論依據(jù)。

1 脊髓背角神經(jīng)元痛敏化是導(dǎo)致RA炎性疼痛的重要原因

RA作為一種自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但其主要的病理改變是關(guān)節(jié)滑膜的炎癥反應(yīng)，常伴有持續(xù)性四肢關(guān)節(jié)疼痛，不僅限制局部關(guān)節(jié)活動(dòng)，甚至導(dǎo)致殘疾，還會(huì)給患者帶來焦慮、抑郁及失眠等不良的情緒體驗(yàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［11-12］。故關(guān)節(jié)炎性疼痛是RA治療中亟待解決的首要問題。

RA滑膜細(xì)胞能夠分泌多種炎性因子（如TNF-α、IL-1β、IL-17等），這些炎性細(xì)胞因子廣泛浸潤(rùn)于滑膜組織，相互影響不斷產(chǎn)生多種化學(xué)物質(zhì)激活關(guān)節(jié)滑膜傷害性感受器，造成關(guān)節(jié)滑膜痛覺過敏［13］，還能誘導(dǎo)滑膜及軟骨細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶和聚蛋白多糖酶等物質(zhì)，使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白多糖過度降解，促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟和活化，介導(dǎo)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，產(chǎn)生致痛性P物質(zhì)及谷氨酸等，導(dǎo)致局部關(guān)節(jié)腫脹疼痛［14］。同時(shí)研究表明，炎性因子不僅誘導(dǎo)病變關(guān)節(jié)滑膜組織痛覺超敏，還可將炎性信號(hào)傳導(dǎo)至脊髓中樞，導(dǎo)致脊髓背角傷害性神經(jīng)元興奮性提高及突觸可塑性長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）效應(yīng)，從而介導(dǎo)脊髓背角神經(jīng)元產(chǎn)生痛敏化［15］。其中，TNF-α不僅增加滑膜細(xì)胞感覺神經(jīng)元的敏感性和興奮性，而且誘導(dǎo)脊髓背角神經(jīng)元炎癥及超敏反應(yīng)，加劇疼痛反應(yīng)［16］，而TNF-α抑制劑可明顯降低RA熱敏痛和機(jī)械痛敏［17］。IL-1β大量存在于RA的滑膜組織中，作用于脊髓背角神經(jīng)元的中樞敏感受體，可引起機(jī)械和熱刺激的動(dòng)作電位產(chǎn)生，誘導(dǎo)炎性疼痛超敏反應(yīng)［18］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IL-17能通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）等細(xì)胞通路促進(jìn)多種炎性細(xì)胞因子分泌，還可以直接增加脊髓背角神經(jīng)元的敏感性和興奮性，在RA疼痛反應(yīng)中處于網(wǎng)絡(luò)中心位置［19］。因此，RA滑膜組織中炎性因子廣泛浸潤(rùn)，并將炎性刺激不斷傳入到脊髓背角神經(jīng)元，介導(dǎo)神經(jīng)元超敏化，以致于來自關(guān)節(jié)局部或遠(yuǎn)離關(guān)節(jié)部位的正常刺激也可引發(fā)劇烈疼痛，是形成RA疼痛的主要機(jī)制之一［20］。

以上研究表明，炎性因子在網(wǎng)絡(luò)化交織，刺激關(guān)節(jié)滑膜痛覺感受器的同時(shí)，誘發(fā)脊髓背角神經(jīng)元痛敏化，加劇疼痛反應(yīng)。因此，通過抑制脊髓背角神經(jīng)元痛敏化以緩解關(guān)節(jié)炎性疼痛在RA的治療中意義重大。

2 脊髓背角神經(jīng)元痛敏化與細(xì)胞內(nèi)外Ca2+濃度密切相關(guān)

脊髓背角神經(jīng)元在物理創(chuàng)傷、化學(xué)損害及炎癥浸潤(rùn)等因素的刺激下引起脊髓背角神經(jīng)元細(xì)胞Ca2+通道開放，釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)，從而介導(dǎo)脊髓背角神經(jīng)元產(chǎn)生痛覺過敏或超敏［21］。眾多研究表明，脊髓背角神經(jīng)元痛敏化是導(dǎo)致RA慢性疼痛的重要原因，RA模型大鼠關(guān)節(jié)滑膜中帶髓鞘的Aδ神經(jīng)纖維和無髓鞘的C類神經(jīng)纖維數(shù)目增加，這兩類神經(jīng)纖維在傷害性刺激下產(chǎn)生疼痛信號(hào)，并將神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)至脊髓背角神經(jīng)元的中央終末端，調(diào)控Ca2+通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度增加，釋放多種遞質(zhì)參與脊髓背角神經(jīng)元痛敏化的誘導(dǎo)和維持［22-23］。故Ca2+濃度對(duì)調(diào)節(jié)脊髓背角神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性和增強(qiáng)突觸可塑性至關(guān)重要。

Ca2+通道主要包括T型及N型，N型Ca2+通道位于脊髓背角淺層的初級(jí)感覺神經(jīng)元末梢，Ca2+增加時(shí)可調(diào)節(jié)神經(jīng)元末梢的去極化-神經(jīng)遞質(zhì)釋放偶聯(lián)，增加神經(jīng)元的放電頻率，提高脊髓背角神經(jīng)元的興奮性［24］。而T型Ca2+通道位于脊髓背角深層神經(jīng)元，屬于電壓門控的Ca2+通道（VGCCs），當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)至脊髓背角神經(jīng)元時(shí)，興奮神經(jīng)激肽1受體（NK1），磷酸化VGCCs通道，并協(xié)同激活谷氨酸受體（NMDA）形成NMDA-Ca2+通道復(fù)合體，易化脊髓背角神經(jīng)元I層的NK1陽(yáng)性細(xì)胞的電活動(dòng)，促進(jìn)大量神經(jīng)遞質(zhì)釋放及受體表

達(dá)［25］。谷氨酸是居于中心地位的促敏神經(jīng)遞質(zhì)，所有痛覺感受器里都含有谷氨酸成分［26］。脊髓背角神經(jīng)元及突觸小體中NMDA-Ca2+通道活性增加時(shí)，胞內(nèi)谷氨酸過度釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元突觸后膜NMDA受體上調(diào)，通過介導(dǎo)C類神經(jīng)纖維的末梢與脊髓背角的傷害性神經(jīng)元之間形成突觸膠質(zhì)連接，從而導(dǎo)致LTP效應(yīng)的出現(xiàn)，而LTP效應(yīng)則是脊髓中樞敏化的重要基礎(chǔ)［27］；其次，Ca2+通道開放時(shí)，P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、生長(zhǎng)抑素、降鈣素基因相關(guān)肽等在內(nèi)的神經(jīng)肽類物質(zhì)在脊髓背角神經(jīng)元釋放增加，參與脊髓中樞敏化的過程［28］；再次，胞內(nèi)Ca2+濃度的增加會(huì)進(jìn)一步引發(fā)蛋白激酶C（PKC）的活化，從而激活下游的轉(zhuǎn)錄因子，促使突觸后表達(dá)更多的NMDA和AMPA受體。因此，谷氨酸和天冬氨酸神經(jīng)遞質(zhì)之間形成了一個(gè)正反饋回路，而這種正反饋則是脊髓背角神經(jīng)元突觸可塑性LTP效應(yīng)形成的基礎(chǔ)［29］。

綜上，脊髓背角神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加時(shí)，釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)及受體，形成突觸可塑性長(zhǎng)時(shí)程易化LTP效應(yīng)，導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元過度興奮及突觸可塑性異?；钴S，是RA炎性疼痛的重要原因。因此，尋找新的靶點(diǎn)降低胞內(nèi)Ca2+濃度，從而減輕脊髓背角神經(jīng)元痛敏化對(duì)緩解RA疼痛至關(guān)重要。

3 TRPV1通路是緩解RA炎性疼痛的重要靶點(diǎn)

TRPV1是一種配體門控的非選擇性陽(yáng)離子通道蛋白，屬于TRPV蛋白家族，具有6個(gè)疏水跨膜結(jié)構(gòu)，其中N端和C端分布在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，N端具有3個(gè)錨定蛋白結(jié)合位點(diǎn)，C末端含有TRP結(jié)構(gòu)域以及磷酸肌醇4，5-二磷酸（PIP2）和鈣調(diào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)［30］。TRPV1主要通過薄髓鞘的Aδ纖維和無髓鞘的C類纖維傳遞傷害性刺激，作為感知外界傷害性刺激的重要受體，TRPV1在初級(jí)感覺神經(jīng)元的小細(xì)胞上高度表達(dá)，，可以被多種刺激激活，如機(jī)械性、pH < 5.9的化學(xué)性刺激以及> 43 ℃的物理高溫刺激。而在炎性疼痛中，TRPV1還可以被TNF-α在內(nèi)的炎性因子及前炎癥介質(zhì)，如前列腺素、緩激肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等直接激活或間接增敏［31］。因此，TRPV1是感受外界傷害性刺激，傳遞疼痛信號(hào)的重要離子通道蛋白，抑制TRPV1或者使該通道脫敏可以達(dá)到緩解和阻斷疼痛信號(hào)感受和傳導(dǎo)的效果。目前，針對(duì)TRPV1的藥物研究與開發(fā)已取得了一些進(jìn)展，能夠激活TRPV1的中藥研究也增多，這為疼痛性疾病的治療開辟了廣闊的前景［32］。TRPV1的激活主要是通過胞內(nèi)點(diǎn)磷酸化及PIP2磷脂膜分解抑制過程而實(shí)現(xiàn)的。TRPV1在細(xì)胞內(nèi)存在多個(gè)磷酸化位點(diǎn)，組胺、前列腺素等多種Gs蛋白聯(lián)受體（GPCR）刺激腺苷酸環(huán)化酶（AC）及cAMP，導(dǎo)致cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）激活，而PKA可在多個(gè)位點(diǎn)直接磷酸化TRPV1通道，釋放大量Ca2+；同時(shí)，GPCR激活亦可導(dǎo)致磷脂酶-C（PLC）的激活，將質(zhì)膜相關(guān)PIP2降解為1，2-二酰基甘油（DAG）和1，4，5-肌醇三磷酸（IP3），而IP3增加導(dǎo)致Ca2+從細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存中釋放，Ca2+和DAG都激活PKC，PKC磷酸化TRPV1通道并介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流；除上述途徑外，TRPV1還通過與電壓依賴性鈣通道結(jié)合，激活由促炎介質(zhì)引起的細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2+釋放，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，Ca2+與TRPV1相關(guān)的鈣調(diào)蛋白Ⅱ結(jié)合直接磷酸化TRPV1［33］。

以上研究提示，TRPV1通路異常激活導(dǎo)致胞外Ca2+內(nèi)流，介導(dǎo)脊髓背角神經(jīng)元痛敏化，抑制TRPV1通路，調(diào)控Ca2+內(nèi)流，減輕脊髓背角神經(jīng)元痛敏化，從而緩解RA疼痛。

4 《武威漢代醫(yī)簡(jiǎn)》之瘀方治療RA炎性疼痛

4.1 瘀是RA疼痛的重要原因 清代醫(yī)家在痹證病因病機(jī)的論述中更加重視瘀血。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》云：“痹者，閉而不通之謂也，正氣為邪所阻，臟腑經(jīng)絡(luò)不能暢達(dá)，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風(fēng)寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)，致濕痰濁血流注凝澀而得之?！笨梢姳宰C必夾瘀血，瘀血是RA發(fā)病的重要因素。葉天士在《葉選醫(yī)衡》中亦有“痹者，閉也，皮肉筋骨為風(fēng)寒濕氣雜感，血脈閉塞而不流通”的論述。他指出瘀血是RA的重要病理基礎(chǔ)，貫穿疾病始終。唐容川在《血證論》中指出：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則周身作痛，以其堵塞氣之往來，故滯礙而痛，所謂痛則不通也?！边@與王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中提出的“瘀血致痹”觀點(diǎn)不謀而合，即“痹證有瘀血說”。外邪侵襲或正氣虛弱等均可導(dǎo)致血行瘀滯，血瘀而致經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，痹阻關(guān)節(jié)筋骨，以致關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)不利。這也是RA疼痛的重要原因。

4.2 瘀方具有顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng) 《武威漢代醫(yī)簡(jiǎn)》成書于東漢年間，1972年出土于甘肅省武威市，是迄今所發(fā)現(xiàn)的比較豐富而完整的漢代原始醫(yī)藥文獻(xiàn)，反映兩漢時(shí)期的醫(yī)學(xué)水平蘊(yùn)藏了寶貴的中醫(yī)藥文化資源。瘀方是《武威漢代醫(yī)簡(jiǎn)·治百病方》的第五首方劑。方中當(dāng)歸補(bǔ)血活血、通經(jīng)止痛，《本草綱目》謂其：“治頭痛，心腹諸痛……治癰疽，排膿止痛，和血補(bǔ)血?！贝ㄜ鹤叨皇?，既能行散，又入血分，有活血行氣、通散瘀血之效。《本草正》言：“川芎其性善散，又走肝經(jīng)，氣中之血藥也?！睔w、芎均屬血藥，二藥組方，名為“佛手散”，臨床用于治療各種瘀證，合為君藥。牡丹皮活血消瘀、清熱涼血。漏蘆清散瘀結(jié)、舒筋通絡(luò)，《本草經(jīng)疏》有：“漏蘆，苦能下泄，咸能軟堅(jiān)，寒能除熱，寒而通利之藥也。”二藥合為臣藥。佐藥虻蟲為蟲類峻藥，破血逐瘀、搜剔筋脈。臨床上常以土鱉蟲代替虻蟲，其效較虻蟲更佳且價(jià)廉。少佐以辛熱之桂枝、蜀椒，一方面使瘀血得熱而行；另一方面，桂枝和蜀椒還能溫通經(jīng)脈，散寒除濕［34］。全方以活血化瘀類藥物為基礎(chǔ)，配伍溫經(jīng)通脈的藥物，通補(bǔ)兼施，具有活血定痛、溫經(jīng)散寒的作用。臨床觀察顯示，瘀方對(duì)痰瘀痹阻型RA療效肯定，不僅降低患者紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平，抑制炎癥反應(yīng)，還可減少關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、降低疼痛視覺模擬評(píng)分法評(píng)分，具有顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)［35］。

4.3 瘀方中重要組分能靶向抑制脊髓TRPV1發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng) 現(xiàn)代藥理研究亦證實(shí)，川芎的主要成分川芎嗪可下調(diào)RA患者脊髓中TRPV1的表達(dá)，從而起到緩解疼痛的作用［10］。桂枝中的主要成分肉桂醛是TRPA1和TRPV1的特異性拮抗劑，可使脊髓TRPV1通道脫敏而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果［11］。當(dāng)歸揮發(fā)油可緩解多種炎性物質(zhì)引起的急性毛細(xì)血管通透性及組織水腫，減輕RA慢性炎性損傷，并通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的代謝而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［12］。漏蘆提取物具有一定的抗炎、鎮(zhèn)痛、耐缺氧作用，研究發(fā)現(xiàn)，漏蘆乙醇提取物能降低毛細(xì)血管通透性，抑制腫脹，并能顯著抑制炎性肉芽腫的形成［36］。因此，瘀方中川芎、桂枝、當(dāng)歸等中藥的重要組分能靶向抑制脊髓TRPV1發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

5 小 結(jié)

綜上所述，RA發(fā)病機(jī)制雖尚未完全明確，但諸多研究表明，持續(xù)性的炎癥反應(yīng)是RA的主要病理基礎(chǔ)，四肢關(guān)節(jié)疼痛是RA典型及首要臨床癥狀，其中，炎癥誘導(dǎo)的脊髓背角神經(jīng)元痛敏化在RA疼痛反應(yīng)中扮演重要角色，而TRPV1信號(hào)通路調(diào)控脊髓背角神經(jīng)元痛敏化是抑制RA炎性疼痛的內(nèi)源性關(guān)鍵機(jī)制。結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，瘀方中川芎、桂枝、當(dāng)歸、漏蘆等中藥的重要組分能靶向抑制脊髓背角神經(jīng)元TRPV1而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，因此瘀方治療RA的鎮(zhèn)痛機(jī)制與其抑制TRPV1信號(hào)通路活性而調(diào)控脊髓背角神經(jīng)元痛敏化密切相關(guān)。但本研究在理論層面缺乏相關(guān)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，未來可從實(shí)驗(yàn)角度深層次地解析瘀方治療RA的鎮(zhèn)痛機(jī)制。

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收稿日期：2024-01-27；修回日期：2024-03-19