強直性脊柱炎合并低骨密度相關危險因素的研究進展

【摘 要】 強直性脊柱炎合并低骨密度的發(fā)生率高，可增加患者骨折、脊髓損傷、殘疾，甚至死亡的風險，嚴重影響強直性脊柱炎患者生活質量和疾病轉歸。通過整理國內外相關研究文獻，將強直性脊柱炎合并低骨密度的主要危險因素歸類為一般危險因素和強直性脊柱炎特定危險因素，并總結歸納了各危險因素作用于骨密度可能的發(fā)生機制，以期協(xié)助臨床早期防治和規(guī)范診療。針對以上危險因素，提出重視高危人群篩查、積極治療原發(fā)病、保護關節(jié)功能、加強患者自我管理意識等措施是降低強直性脊柱炎合并低骨密度發(fā)生率的必要舉措。

【關鍵詞】 強直性脊柱炎；骨質疏松癥；低骨密度；骨代謝；危險因素；研究進展；綜述

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性自身免疫性炎癥性疾病，以影響中軸骨骼為主，同時可見外周關節(jié)及其他器官受累，如皮膚、眼睛和胃腸道等［1］。我國AS的發(fā)病率約為0.3%，以青壯年男性為主，男女比例為7∶3［2］。國內臨床研究顯示，AS合并骨量減少（osteopenia，OT）及骨質疏松癥（osteoporosis，OP）發(fā)生率超60%［3］，

但由于AS合并低骨密度（low bone mineral density，LBMD）具有復雜多樣性、隱匿性、個體差異性等特征［4］，臨床對本病防治存在一定局限。因此，深入了解AS引起骨密度（bone mineral density，BMD）減低的高危因素，有助于臨床早期防治和規(guī)范診療，延緩發(fā)病時間，提高患者的生活質量?，F(xiàn)將AS合并LBMD主要危險因素的研究進展綜述如下。

1 一般危險因素

1.1 年齡與病程 年齡與病程是AS合并LBMD的危險因素。AS合并LBMD在疾病早期即可出現(xiàn)，但在各個年齡段的患病率不同，高齡AS患者合并LBMD的發(fā)生率明顯高于中青年患者。牛夢文等［5］將49例男性AS患者分為低年齡組（20～29歲）、中年齡組（30～39歲）、高年齡組（≥40歲），結果顯示，高年齡組全髖關節(jié)BMD低于中、低年齡組，表明全髖關節(jié)BMD與年齡呈負相關。病程也可增加AS合并LBMD風險。一項基于男性AS患者與同期健康對照組的臨床研究顯示，年齡與AS患者股骨頸、大轉子和全髖關節(jié)BMD呈負相關，病程與股骨頸和全髖關節(jié)BMD呈負相關［6］。年齡、病程與AS患者LBMD的關系，一方面，是由于人在40歲后骨量流失的普遍趨勢所致，可能與雌二醇（E2）、睪酮（T）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）等骨代謝相關的內分泌激素減少，以及骨髓基質細胞（BMSC）更多地分化成脂肪細胞而非成骨細胞（OB）有關［7］；另一方面，AS發(fā)病年齡通常在13～30歲，高峰年齡為20～30歲，年齡增長伴隨著病程的延長，疾病帶來的長期慢性炎癥、脊柱活動度下降等因素共同影響著AS患者BMD。

但有部分研究結果顯示，AS患者BMD與年齡、病程呈正相關［5，8］。這可能是因為隨著年齡的增長和疾病的發(fā)展，患者椎旁軟組織及韌帶發(fā)生廣泛鈣化，椎小關節(jié)骨性融合使雙能X線骨密度儀（DXA）探測值精確性降低，出現(xiàn)BMD值的假性升高。為避免腰椎骨質增生的干擾，有研究采用定量計算機斷層掃描（QCT）檢測65例AS患者髖關節(jié)BMD，結果顯示，髖關節(jié)低BMD與病程和髖關節(jié)受累程度有關［9］。因此，有學者指出，對于早期AS患者，DXA測定仍然是評估患者BMD最適宜的方法，但對病程較長及懷疑存在異位新骨形成的AS患者可考慮采用側向DXA、髖關節(jié)BMD或QCT、定量超聲法檢測BMD水平，以減少誤診、漏診的發(fā)生［10］。

1.2 性 別 性別是AS合并LBMD的危險因素。一項基于155例AS患者的研究顯示，男性AS患者OP、OT的發(fā)生率（71.04%）較女性（42.86%）更高，提出男性為AS發(fā)生LBMD的危險因素［11］。這可能與女性較男性發(fā)病年齡更晚、脊柱受累更少［12］、炎癥水平更低［13］有關，同時，與女性的雌激素水平較高對骨骼更具保護作用有關。在生物信息基因分析研究中，LI等［14］還發(fā)現(xiàn)，AS男性SBNO2和VPS13B以及樞紐基因MYD88和NCK1的異常表達可能直接或間接導致AS合并OP的發(fā)生。

1.3 體質量指數(shù)（BMI） BMI是AS患者發(fā)生OP和骨折的主要危險因素［15］。一項基于湖北地區(qū)的流行病學調查顯示，OP和骨質減少的患病率與BMI呈負相關［16］。在AS患者群體中，多項研究數(shù)據(jù)也證實了BMD與BMI呈正相關［8，17］。沃爾夫定律可以解釋LBMD增加骨質流失風險的作用，即骨的適應性生長，當個體BMI下降，導致骨骼所受的機械應力降低，使BMD也隨之減少［18］。此外，一項文獻綜述研究顯示，與非肥胖者相比，肥胖者的骨轉換標志物更低，脂肪組織中雌激素含量更高，導致骨皮質更厚且更致密，骨小梁數(shù)較高［19］。

1.4 絕 經(jīng) 絕經(jīng)與AS合并LBMD的患病風險有關。一項多中心、回顧性研究結果顯示，絕經(jīng)是AS患者發(fā)生LBMD的獨立危險因素［20］。絕經(jīng)對骨骼的作用機制復雜，既往研究認為，雌激素水平下降是絕經(jīng)導致骨質流失的主要原因［21］。雌激素可通過雌激素受體（ER）直接調控骨重塑，也可通過氧化應激及免疫炎癥反應間接調控骨重塑［22］。雌激素除對OB增殖有直接促進作用外，還可與ER結合激活下游信號通路，從而調控OB、破骨細胞（OC）的增殖及活性［23］。絕經(jīng)后女性體內雌激素水平不斷下降，使ER的表達及功能降低，骨重建處于失衡狀態(tài)，導致骨質流失。此外，動物實驗發(fā)現(xiàn)，在氧化應激條件下和OP大鼠中檢測到的核因子E2相關因子2（Nrf2）表達降低可導致OC形成增加［24］。而雌激素具有抗氧化性，缺乏可使體內蓄積更多的活性氧，并使抗氧化系統(tǒng)的有效性降低，從而促進破骨、抑制成骨，使骨穩(wěn)態(tài)失衡［25］。雌激素缺乏還可調節(jié)T細胞和B細胞的活化，促進白細胞介素（IL）-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的產(chǎn)生，誘發(fā)免疫反應，調控骨重塑［26］。以上研究表明，絕經(jīng)是AS患者合并LBMD的危險因素。

1.5 吸 煙 吸煙對AS患者LBMD的影響尚不清楚。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，吸煙史是AS患者骨量減低的危險因素［27］。有研究指出，吸煙可延長AS患者病程、增加疾病活動度、加重軀體功能惡化及放射學結構進展［28］，而這些不良后果均有可能促進患者骨質流失。其作用機制可能與煙草對成骨的抑制有關，有研究報道稱尼古丁可通過增加氧化應激、與煙堿型乙酰膽堿受體結合、抑制骨唾液酸蛋白基因表達等方式影響骨礦化過程［29］。也有回顧性研究顯示，吸煙與AS患者骨量異常發(fā)生率無關［30］。對于吸煙是否直接影響AS患者BMD仍有待進一步研究。

2 AS特定危險因素

2.1 紅細胞沉降率（ESR）和C反應蛋白（CRP） ESR和CRP可反映機體炎癥反應程度，已有研究表明，持續(xù)性炎癥與AS患者BMD降低顯著相

關［31］。有研究比較89例AS患者腰椎、股骨頸和全身BMD的差異發(fā)現(xiàn)，僅25.8%的患者腰椎和股骨頸BMD正常，而接受全身DXA測量的86例患者中有83.7%全身BMD正常，并指出AS患者骨量丟失主要發(fā)生在炎癥部位［32］。在AS發(fā)展過程中，患者免疫系統(tǒng)異?；罨纫訲細胞改變最為顯著，其中輔助性T細胞（Th17）明顯升高，調節(jié)性T細胞（Treg）呈低水平狀態(tài)，導致Th17/Treg比值增高，使IL-6、IL-17、TNF-α等炎性因子處于高表達水平，機體長時間處于促炎性反應狀態(tài)［33］。高表達的炎癥因子可直接促進核轉錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）的表達［34］，OPG/RANKL/RANK信號通路被激活，作用于OC導致骨吸收作用增強，骨形成相應地減少。此外，AS患者體內的炎癥因子還可以通過抑制Wnt/β-catenin信號通路，使骨形成減少，骨丟失增加［35］。

2.2 異常骨代謝指標 骨代謝指標是骨轉換過程中產(chǎn)生的一些代謝物，可反映骨代謝變化速率、OC和OB功能、骨轉化的頻率和速率。研究顯示，AS患者骨代謝指標水平明顯異常，且與患者疾病活動度密切相關，對檢測AS患者發(fā)生LBMD具有較高價值［36］。骨代謝指標主要分為3類：鈣磷代謝指標、骨形成指標和骨吸收指標。維生素D是鈣磷代謝指標之一，既可直接作用于骨細胞，也可通過控制腸道鈣磷吸收和腎臟對鈣的重吸收直接或間接影響骨礦化，還可以促進OB的分化和礦化［37］。ELOLEMY等［38］研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏在AS患者中普遍存在，且維生素D缺乏的AS患者腰椎和股骨部位的BMD和Z評分顯著降低，同時與活動性疾病、功能受損、影像學嚴重程度的風險增加有關。最近的研究表明，1，25-二羥基維生素D3［1，25（OH）2D3］可能通過TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，調節(jié)AS患者巨噬細胞的極化過程，從而改善疾病對骨的破壞作用［39］。除維生素D外，骨形成標志物水平降低與骨吸收標志物水平升高，也可作為預測AS合并LBMD的危險因素。有研究利用ELISA法測定Ⅰ-型膠原羧基末端肽（CTX-Ⅰ）與骨鈣素（BGP）在AS患者中繼發(fā)OP的變化，結果顯示，AS患者BGP明顯低于健康對照組，而CTX-Ⅰ顯著高于對照組，OP組更明顯，提示骨吸收增加與骨形成減少均可能是AS繼發(fā)OP的機制［40］。一項臨床研究顯示，血清CTX與LBMD、橋接和橋接聯(lián)合LBMD的存在顯著相關［41］。另有研究報道，與健康者相比，AS組患者血清CTX-Ⅰ、尿脫氧吡啶啉水平明顯升高，PTH、BGP水平明顯降低，且AS合并OP患者骨代謝指標異常改變較單純AS患者更為明顯［42］，表明較高的骨轉換與AS患者低BMD相關。

2.3 異常血尿酸（SUA）水平 SUA水平過低是AS合并LBMD的危險因素。一項回顧性研究顯示，SUA水平與AS患者腰椎、股骨粗隆的BMD呈正相關，SUA每降低78 mmol·L-1，發(fā)生腰椎和股骨粗隆OT的風險分別升高18%和17%。KANG等［43］將150例AS患者按SUA濃度分為3組（T1：1.8～4.9 mg·dL-1、T2：5.0～6.0 mg·dL-1、T3：6.0～9.1 mg·dL-1），在調整性別、年齡、BMI混雜因素后，結果顯示，SUA水平與LBMD獨立相關。生理濃度的SUA對骨的保護作用可能與其抗炎和抗氧化特性相關。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，生理濃度的SUA可抑制關節(jié)炎小鼠體內促炎細胞因子、趨化因子和軟骨破壞誘導酶的產(chǎn)生，并且這些累積效應還可減少滑膜組織中炎癥細胞的浸潤，從而防止軟骨損傷和骨侵蝕［44］。目前，已有研究表明，氧化應激是OP發(fā)生的潛在機制［45］。SUA作為一種強大的內源性抗氧化劑，可單獨清除過氧、單獨羥基和單線態(tài)氧自由基，發(fā)揮抗氧化應激的作用，從而抑制OC分化并促進OB活性，保護BMD；其次，尿酸還可以促進人骨髓間充質干細胞（hBMSCs）增殖和成骨分化，同時抑制hBMSCs的成脂分化［46］。所以，當SUA水平低下時，骨質流失的風險也有所增加。

然而，尿酸（UA）在生理病理中具有“雙刃劍”特性，生理濃度的SUA具有抗炎、抗氧化作用，當UA水平過高時則成為促氧化劑和促炎激動劑［47］，也可能增加AS合并LBMD風險。一項病例對照研究結果顯示，高濃度SUA與OB、Ⅰ型前膠原N端前肽（PⅠNP）等骨形成指標呈負相關，與骨吸收指標β-Ⅰ型膠原C端肽呈正相關，證實高濃度UA對骨質流失的促進作用［48］。研究發(fā)現(xiàn)，UA在降解過程中會產(chǎn)生細胞內自由基，并與NADPH氧化酶相互作用增強超氧化物，超氧化物與UA誘導的炎性因子一起刺激OC骨吸收并抑制OB骨形成［49］。此外，在高尿酸血癥大鼠中，UA可直接抑制腎近端腎小管中1α-羥化酶的表達，使1，25（OH）2D濃度降低［50］，維生素D不足可誘發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥，從而加重骨質流失。

2.4 高AS相關量表評分 AS相關量表是根據(jù)患者臨床癥狀、炎癥指標、影像學檢查、活動能力等方面進行評分，是對AS患者病情評估的重要指標之一，常被納入AS合并LBMD的危險因素分析。瑞典的一項研究顯示，AS患者BMD降低與改良Stoke AS脊柱評分（mSASSS）、Bath強直性脊柱炎計量指數(shù)（BASMI）相關［51］，但與Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）、強直性脊柱炎疾病活動度評分（ASDAS）、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）及Bath強直性脊柱炎患者總體評分（BAS-G）無關。而一項國內臨床研究顯示，BASFI、ASDAS、mSASSS等是男性AS患者LBMD發(fā)生的危險因素［52］。AS相關量表評分與患者病情活動度及炎癥指標關系密切，而高疾病活動度、高炎癥狀態(tài)等不利因素對患者BMD均存在負面影響，所以AS相關量表評分常為患者合并LBMD的危險因素。但由于AS相關量表評分均由患者軀體癥狀感受評分計算而成，其主觀色彩較重，干擾因素較多，故其與AS患者BMD的相關性尚存爭議。

2.5 脊柱活動度受限 脊柱活動受限增加了AS合并LBMD的患病風險。在AS疾病發(fā)展進程中，韌帶鈣化、新骨形成可導致橋接，從而影響脊柱活動度。既往研究已證實廣泛的韌帶骨贅形成、脊柱運動受限與OP之間的關聯(lián)［53］。疾病造成的持續(xù)慢性炎癥刺激外周關節(jié)、肌肉附著點及韌帶形成骨贅，使脊柱活動度受限，晚期可發(fā)展到像“竹節(jié)”一樣無法彎曲，脊柱活動受限相應減少了骨骼受到的機械應力刺激。機械應力刺激可通過Wnt、cAMP/PKA/Atf4、OPG/RANKL/RANK等信號軸逐級傳遞［54］，影響OC及OB的分化、凋亡；還可以提高G蛋白偶聯(lián)受體、IL-2、干擾素等保護性因子的表達水平，抑制骨吸收，促進骨形成，從而調控骨代謝的正向平衡。AS后期階段，發(fā)生脊柱強直，韌帶鈣化，將限制脊柱運動功能，脊柱長時間處于靜息狀態(tài)，骨骼受到的應力負荷降低，體內合成脂聯(lián)素、鳶尾素等相關細胞因子減少，BMP/Smads、OPG/RANK/RANKL、Wnt/β-catenin等信號通路受到的有效刺激也相應減少，骨吸收大于骨形成，導致骨質流失［55］。在一項為期2年的隨訪研究中，研究者采用QCT檢測韌帶骨贅與椎體BMD、骨強度的關聯(lián)，結果顯示，韌帶骨贅與總椎體強度、小梁強度、皮質強度呈高度負相關［53］，表明AS患者脊柱活動受限對BMD及骨強度的危害。

2.6 髖關節(jié)受累 髖關節(jié)受累與AS合并LBMD的患病風險增加相關。髖關節(jié)受累在AS患者中較常見，發(fā)生率為19%～36%，髖關節(jié)受累會增加AS疾病活動度評分和功能指數(shù)，導致身體整體功能下降，是AS患者致殘的主要原因［56］。WANG等［31］納入504例AS患者與106例性別和年齡匹配的健康志愿者，結果顯示，髖關節(jié)受累是AS患者骨質流失的危險因素。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，髖關節(jié)受累不僅與AS患者全髖關節(jié)的低BMD密切相關，且與股骨頸BMD降低的風險有關，這表明髖關節(jié)炎癥和由此產(chǎn)生的活動限制可能會加速AS患者BMD的喪失［57］。綜上，髖關節(jié)受累與低BMD之間的關系，一方面，可以用髖關節(jié)的局部炎癥來解釋；另一方面，對于髖關節(jié)受累的AS患者，早期疼痛和晚期髖關節(jié)強直會降低患者的活動度，從而進一步加重骨質流失。

2.7 糖皮質激素（GC） GC的使用也可增加AS繼發(fā)OP的患病風險。韓國的一項多中心、回顧性研究表明，GC的使用與AS患者OP患病率增加和OP性骨折的高風險相關［58］。AS使用GC治療可以快速緩解疼痛，控制炎癥，抗新骨形成，改善患者生活質量［59］；但GC過量對OB、OC和骨細胞均產(chǎn)生不利影響，最終可誘發(fā)GC性OP。對于OB，過量的GC會干擾經(jīng)典的BMP通路并抑制Wnt蛋白的產(chǎn)生，導致間充質干細胞向脂肪細胞而非OB分化［60］，從而抑制骨形成。GC過量對OC的影響主要包括增強OC生成、延長壽命和成熟OC數(shù)量來增加RANKL/OPG比率，以及減少OC凋亡，從而促進骨吸收［61］。此外，骨重塑依賴于機械和激素信號傳導，過量的GC可以促進骨細胞和OB快速凋亡，破壞骨穩(wěn)態(tài)，促使OP發(fā)生［62］。

3 小結與展望

通過對AS合并LBMD的相關文獻進行較為全面、深入的總結，本文將AS合并LBMD的危險因素歸納為一般危險因素和AS特定危險因素，主要包括年齡、病程、絕經(jīng)、性別、BMI、ESR、CRP、異常骨代謝指標、異常SUA濃度、高AS相關量表評分、脊柱活動度受限、髖關節(jié)受累和糖皮質激素。上述危險因素作用于AS患者的發(fā)生機制復雜，目前尚未能完全闡明，主要與免疫炎癥、氧化應激、激素失調、基因及信號通路改變、機械應力刺激等有關。針對以上危險因素，提出重視高危人群篩查、積極治療原發(fā)病、保護關節(jié)功能、加強患者自我管理意識等措施是降低AS合并LBMD發(fā)生率的必要舉措。

AS患者發(fā)生OT或OP的影響因素是多元化的，除上述危險因素外，過量飲酒、營養(yǎng)失衡、體力活動、糖尿病、甲狀腺功能亢進，及其他影響骨代謝的藥物等可能是AS合并LBMD的危險因素；但目前這些因素對AS患者BMD的影響證據(jù)尚不充分，機制仍不清楚，故未納入到本次討論。未來可在前期研究基礎上填補以上空白，開展大樣本、多中心的研究，提供更高質量的循證醫(yī)學證據(jù)，以進一步指導臨床診療。此外，AS合并LBMD的危險因素具有復雜多樣性，多種因素交互疊加共同破壞了AS患者骨代謝平衡。然而，當前大多數(shù)研究傾向于關注單獨危險因素，而忽略了各因素之間的交互作用。未來可進一步深入研究這些因素之間的相互作用機制，探討多個因素之間的協(xié)同效應。目前，AS合并LBMD的早期診斷仍然存在挑戰(zhàn)和限制，例如診斷手段的局限性、危險因素作用的復雜性等。因此，為了更準確地預測患者是否會發(fā)展為合并LBMD的情況，未來的研究可以著眼于構建全面且有效的AS合并LBMD的臨床預測模型，以提供更好的醫(yī)學指導和個性化治療選擇。

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收稿日期：2024-03-20；修回日期：2024-05-11