Boceprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療基因1型慢性丙型肝炎療效及安全性Meta分析*

張琳，竇志華，秦剛，陳宇鋒

Boceprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療基因1型慢性丙型肝炎療效及安全性Meta分析*

張琳，竇志華，秦剛，陳宇鋒

目的系統(tǒng)評價Boceprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療基因1型慢性丙型肝炎的療效及安全性。方法應(yīng)用計算機(jī)檢索Medline、CENTRAL和EMBASE數(shù)據(jù)庫中關(guān)于Boceprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林三聯(lián)療法與聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林二聯(lián)療法治療基因1型慢性丙型肝炎患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）。應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。主要結(jié)局指標(biāo)為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）、不良反應(yīng)事件發(fā)生率，次要結(jié)局指標(biāo)為快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）和復(fù)發(fā)率。結(jié)果納入4個RCTs，共2211例患者。無論初治或經(jīng)治患者，三聯(lián)療法均能顯著提高患者SVR［初治患者：64.08%（737/1150）對42.20%（176/417），OR=0.34，95%CI（0.27，0.42），P＜0.00001；經(jīng)治患者：63.02%（288/457）對21.09%（31/147），OR=0.16，95%CI（0.10，0.24），P＜0.00001］；三聯(lián)療法復(fù)發(fā)率顯著低于二聯(lián)療法［11.33%（115/1015）對24.00%（66/275），OR=2.69，95%CI（1.90，3.81），P＜0.00001］；在獲得RVR方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義［72.11%（843/1169）對51.861%（265/511），OR=0.48，95%CI（0.13，1.78），P=0.28］；三聯(lián)療法顯示出了較高的嚴(yán)重貧血發(fā)生率［3.98%（64/1607）對1.46%（9/614），OR=0.33，95%CI（0.16，0.68），P=0.003］、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率［10.45%（168/1607）對7.33%（45/614），OR=0.66，95%CI（0.48，0.90），P=0.01］和因不良反應(yīng)事件導(dǎo)致停藥的發(fā)生率［12.49%（109/873）對5.18%（13/251），OR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］。結(jié)論Boceprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林能顯著提高基因1型慢性丙型肝炎初治或經(jīng)治患者的SVR，減少復(fù)發(fā)率，但可能增加了嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。受納入研究的數(shù)量限制，上述結(jié)論尚待開展更多高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。

慢性丙型肝炎；基因1型；Boceprevir；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率；隨機(jī)對照試驗(yàn)；Meta分析

我國丙型肝炎發(fā)病數(shù)量從2004年的39381例增加到2011年的73872例，8年間增加約1倍［1～3］。HCV感染者罹患肝硬化、終末期肝病和原發(fā)性肝癌風(fēng)險明顯高于非感染人群［4］。在過去10年里，基于聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林的48周治療方案被推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療方案（standard of care，SOC）［5，6］。該療法治療HCV 2型和3型病毒感染者，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）可達(dá)到80%［7］，而治療基因1型感染者的SVR較低，僅為39.6%～46%［7～9］。2011年第一代直接抗病毒藥物（DAAs），NS3-4A絲氨酸蛋白酶抑制劑Boceprevir和Telaprevir經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。同年，美國肝病研究協(xié)會（AASLD）及時更新發(fā)布了《基因1型慢性丙型肝炎病毒感染治療指南》，正式將蛋白酶抑制劑（PI）Boceprevir和Telaprevir納入一線用藥，組成了基因1型HCV感染患者的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法［10］。同年歐洲肝病研究學(xué)會（EASL）也將三聯(lián)療法納入丙型肝炎防治指南推薦意見［11］。臨床試驗(yàn)證明包含Boceprevir的三聯(lián)療法與二聯(lián)療法比較，可顯著提高初始治療或過往治療失敗的HCV1型患者獲得SVR［12，13］。然而，伴隨出現(xiàn)的貧血等不良事件（adverse events，AE）發(fā)生率以及因不良事件導(dǎo)致的停止治療也較高［12，13］。為此，本研究應(yīng)用Meta分析方法對Boceprevir聯(lián)合Peg-IFNα和利巴韋林治療基因1型慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性進(jìn)行了評價。

1　資料與方法

1.1檢索策略計算機(jī)檢索Medline（via OvidSP）、CENTRAL（via OvidSP）和EMBASE數(shù)據(jù)庫，所有檢索均采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，檢索詞包括“Hepatitis C”，“Hepatitis C，Chronic”，“Chronic HepatitisC”，“HCV”，“HepatitisCvirus1”，“HepatitisCvirustype1”，“HepatitisCvirus genotype1”，“Boceprevir”，“Victrelis”，“Sch503034”，“random”，“controlledclinicaltrial”，“randomized controlled trial”，語言限定為英語，研究類型限定為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），獲取2006年1月～2015年10月公開發(fā)表的關(guān)于Boceprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林與聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的基因1型慢性丙型肝炎患者的療效及安全性比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)。同時在Pubmed追查已納入文獻(xiàn)的被引和引用文獻(xiàn)，分別通過SCOPUS和OpenGrey數(shù)據(jù)庫檢索會議論文或未出版發(fā)表的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②合并感染HBV或HIV；③失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝移植患者；④非1型HCV感染；⑤對照組為非聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療。

1.2研究對象診斷為慢性丙型肝炎基因1型感染，包括代償期肝病、肝硬變、初始治療或既往經(jīng)聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療失敗的成年患者（18歲或以上）。

1.3結(jié)局指標(biāo)主要指標(biāo)：①SVR；②不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重不良反應(yīng)事件（serious adverse events，SAE，如死亡、住院或住院時間延長）發(fā)生率、嚴(yán)重貧血發(fā)生率（血紅蛋白＜80 g/L）、因不良事件導(dǎo)致停藥發(fā)生率。次要指標(biāo)：①快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virologic response，RVR）；②第8周病毒學(xué)應(yīng)答率；③復(fù)發(fā)率。

1.4文獻(xiàn)提取與質(zhì)量評價由兩名系統(tǒng)評價員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行檢索，應(yīng)用統(tǒng)一表格提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。所有資料進(jìn)行交叉核對。按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究的方法質(zhì)量進(jìn)行評價。評價內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對受試者和干預(yù)提供者施盲；④對結(jié)果評價施盲；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性結(jié)果報告；⑦其他偏倚來源。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMaii 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）作為研究結(jié)果的評價指標(biāo)，計量資料用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。首先采用x2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，即P≤0.05時，認(rèn)為各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。當(dāng)I2≥50%時，認(rèn)為存在異質(zhì)性。當(dāng)各研究結(jié)果間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或其差異無臨床意義時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)異質(zhì)性過大，則行描述性分析。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索情況初檢出783篇文獻(xiàn)。通過查閱灰色文獻(xiàn)和會議論文，又檢出70篇文獻(xiàn)。閱讀文章文題及查重后，643篇文獻(xiàn)被排除，閱讀摘要后，因非隨機(jī)對照試驗(yàn)或?qū)φ战M不符合要求或非基因1型感染者，200篇文獻(xiàn)被排除，剩下10篇供進(jìn)一步篩選。通過對全文的閱讀，4篇因?yàn)檠芯吭O(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)被排除，1篇為會議論文，與公開發(fā)表論文內(nèi)容重復(fù)而被排除，1篇受試人群為合并HIV感染被排除，最終納入4個RCT［11-14］研究。

2.2納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價在納入的4篇文獻(xiàn)（表1）中，試驗(yàn)組1397例，對照組614例。其中2篇文獻(xiàn)研究對象為初始治療患者［11，13］，另外2篇文獻(xiàn)研究對象為既往治療部分應(yīng)答或復(fù)發(fā)再治療患者［12，14］。4篇文獻(xiàn)均來自歐美國家，主要研究對象為白種人。所有研究均敘述了正確的隨機(jī)序列對產(chǎn)生方法，均敘述了分配隱藏和盲法的實(shí)施方法，均敘述了是否有退出和失訪病例，無選擇性報道。

表1　納入研究的基本特征

2.3SVR情況2211例患者具有SVR數(shù)據(jù)。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.03，I2=68%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示三聯(lián)治療組與對照組比，能顯著提高SVR，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［63.78%（1025/1607）對33.71%（207/614），OR=0.25，95%CI（0.16，0.37），P＜0.00001，圖1］。在4個研究中有2個研究［12，14］人群為初治患者，另外2個研究［13，15］人群為經(jīng)治患者，存在明顯的臨床異質(zhì)性，因此進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，無論初治或經(jīng)治患者（初治患者1617例，經(jīng)治患者604例），兩組獲得SVR差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［初治患者：64.08%（737/1150）對42.20%（176/467），OR=0.34，95%CI（0.27，0.42），P＜0.00001；經(jīng)治患者組：63.02%（288/457）對21.09%（31/147），OR=0.16，95%CI（0.10，0.24），P＜0.00001］。在BPR試驗(yàn)組，無論是初治或經(jīng)治患者，獲得SVR均顯著高于對照組，見圖2。

圖1　BPR組與PR組SVR比較的森林圖

圖2　BPR組初治或經(jīng)治患者與PR組SVR比較的森林圖

2.4RVR情況4個研究均報道了第4周RVR情況。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示BPR組與PR組RVR差異無統(tǒng)計學(xué)意義［72.11%（843/1169）對51.861%（265/511），OR=0.48，95%CI（0.13，1.78），P=0.28］。

2.5復(fù)發(fā)率4個研究均報道了復(fù)發(fā)率結(jié)果，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.83，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組復(fù)發(fā)率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［24.00%（66/275）對11.33%（115/ 1015），OR=2.69，95%CI（1.90，3.81），P＜0.00001］。

2.6安全性分析結(jié)果4個研究均報道了嚴(yán)重貧血發(fā)生率結(jié)果，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P= 0.70，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組嚴(yán)重貧血發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［3.98%（64/1607）對1.46%（9/614），OR=0.38，95%CI（0.19，0.77），P=0.007］，BPR試驗(yàn)組嚴(yán)重貧血發(fā)生率高于PR對照組。4個研究均報道了嚴(yán)重不良事件發(fā)生率結(jié)果，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.70， I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［10.45%（168/1607）對7.33%（45/614），OR=0.66，95% CI（0.48，0.90），P=0.01］，BPR試驗(yàn)組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高于PR對照組。3個研究［13-15］報道了因不良事件導(dǎo)致停藥發(fā)生率結(jié)果，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.41，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組因不良事件導(dǎo)致停藥發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［12.49%（109/873）對5.18%（13/251），OR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］。

3　討論

臨床試驗(yàn)證明包括Boceprevir的三聯(lián)療法與二聯(lián)療法比較，可顯著提高初治和經(jīng)治HCV1型患者SVR［11，12］。然而，因貧血等不良事件發(fā)生率以及因不良事件導(dǎo)致的停止治療也較對照組高［11，12］。本研究通過搜集已發(fā)表的RCT研究，應(yīng)用Meta方法對具有同質(zhì)性的多個RCT研究資料進(jìn)行合并分析，以求客觀、真實(shí)反映已發(fā)表的研究結(jié)果，指導(dǎo)臨床治療決策的選擇。

對于基因1型慢性丙型肝炎，無論初治或經(jīng)治患者，Boceprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的三聯(lián)治療組能顯著提高患者SVR，三聯(lián)治療較標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)治療能顯著降低復(fù)發(fā)率，證明三聯(lián)療法對HCV基因1型患者的臨床療效確切。

貧血是抗病毒治療過程中常見的也是對患者影響較大的不良反應(yīng)事件，并專門有針對貧血治療方案的研究［15］。Meta分析顯示相比較二聯(lián)療法，加用Boceprevir的三聯(lián)治療方案有著更高的嚴(yán)重貧血發(fā)生率。隨后的分析結(jié)果顯示，三聯(lián)治療方案確實(shí)提高嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，且與二聯(lián)治療法相比能顯著提高因不良事件導(dǎo)致的停藥率發(fā)生。

本系統(tǒng)評價存在局限性。首先是樣本量不足。本研究僅納入了4篇RCT研究，共2211例患者，無法進(jìn)行可靠的發(fā)表偏倚分析，有可能主觀夸大兩組間指標(biāo)比較的差異。所有納入研究均為英文，無其他語種文獻(xiàn)，可能會導(dǎo)致以其他語種形式發(fā)表的隨機(jī)對照研究未納入的語種偏倚風(fēng)險。RCT間干預(yù)措施也不完全相同，如Kwo PY［13］為II期臨床試驗(yàn)，其BPR組干預(yù)措施與其他組存在一定的差異。Flamm［14］研究應(yīng)用聚乙二醇干擾素α2a，其干預(yù)措施與其他組比會存在一定的臨床異質(zhì)性，這些因素均有可能影響Meta分析結(jié)果。

目前我國尚無DAAs藥物上市，但已有asunaprevir、daclatasvir等DAAs藥物在我國進(jìn)行臨床試驗(yàn)［16］，DAAs在中國上市時間大約在2018年～2019年［17］。在我國，丙型肝炎患者以基因1型感染為主［18］，且與干擾素高應(yīng)答相關(guān)的IL-28B優(yōu)勢基因rs12979860CC亞型人群比例高［19，20］。所以，PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV療法就可以獲得較高的SVR，但對于干擾素不耐受、有嚴(yán)重不良反應(yīng)或干擾素治療效果不應(yīng)答的患者，待DAAs上市后，可以為這些患者提供三聯(lián)療法和無干擾素方案等更多的治療選擇，從而提高丙型肝炎的治愈率。

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（收稿：2016-03-01）

（本文編輯：陳從新）

Efficacyandsafety of boceprevir combinedwith peginterferonalfaandribavirinintreatmentof hepatitis C patients with genotype 1 infection:A Meta-analysis

Zhang Lin，Dou Zhihua，Qin Gang，et al.
Departmenyt of Pharmacy，Third Affiliated Hospital，Nantong University，Nantong 226006，Jiangsu Province，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of boceprevir in combination with peginterferon alfa and ribavirin for treatment of hepatitis C patients with hepatitis C viral genotype 1 infection.Methods MEDLINE，CENTRAL，EMBASE were searched for randomized controlled trial articles published from January 2006 to October 2015 on subject of patients with HCV-G1 infection receiving triple-therapy regimens with boceprevir and peginterferon alfa plus ribavirin.According to the predefined inclusion and exclusion criteria，the included studies were evaluated and analyzed by meta-analysis with RevMan 5.3 software.The primary outcomes was sustained virological response（SVR）and adverse events，and the secondary outcomes included rapid virological response（RVR）and relapse.ResultsFour RCTs involving 2211 patients were included in this study.The results of meta-analysis showed that the triple-therapy regimens increased SVR［naive:64.08%（737/1150）vs. 42.20%（176/417），OR=0.34，95%CI（0.27，0.42），P<0.00001；and retreatment:63.02%（288/457）vs.21.09%（31/ 147），OR=0.16，95%CI（0.10，0.24），P<0.00001］，and the triple-therapy regimens reduced the risk of relapse in both naive and retreatment patients［11.33%（115/1015）vs.24.00%（66/275），OR=2.69，95%CI（1.90，3.81），P<0.00001]，as to the RVR，there was no statistical difference between the two groups［72.11%（843/1169）vs.51.861%（265/511），OR=0.48，95%CI（0.19，1.78），P=0.28］；the incidence of severe anaemia in tripletherapy regimens was obviously higher than in control group［3.98%（64/1607）vs.1.46%（9/614），OR=0.33，95%CI（0.16，0.68），P=0.003］，andthesame phenomena was found as to serious adverse events［10.45%（168/1607）vs.7.33%（45/614），OR=0.66，95%CI（0.48，0.90），P=0.01］or the discontinuation because of adverse events［12.49%（109/873）vs.5.18%（13/ 251），OR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］.ConclusionBoceprevir in combination with peginterferon and ribavirin might increase SVR significantly in patients with hepatitis C and hepatitis C viral genotype one infection，reduce the rate of relapse，but increase the rates of severe anaemia，serious adverse events and the discontinuation because of adverse events.As for the quantity of the included studies is limited，this conclusion still needs to be further proved by more RCT studies.

Hepatitis C；Genotype 1；Boceprevir；Sustained virological response；RCT；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.009

南通市衛(wèi)計委青年基金項(xiàng)目（WQ2015032）

226006江蘇省南通市南通大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥學(xué)部（張琳，竇志華）；肝病科/南通市肝病研究所（秦剛）；中西醫(yī)結(jié)合肝病科（陳宇峰）

張琳，男，36歲，碩士研究生，主管中藥師。主要從事肝病科臨床藥學(xué)工作。E-mail：juezhangyan@163.com

竇志華，E-mail：377511542@qq.com