抗凝治療肝硬化患者并發(fā)門靜脈血栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)*

陸申新綜述，陳世耀審校

抗凝治療肝硬化患者并發(fā)門靜脈血栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)*

陸申新綜述，陳世耀審校

門靜脈血栓（PVT）對(duì)肝硬化患者的預(yù)后有著不良的影響，因此需要給予恰當(dāng)?shù)奶幚?。臨床上常用的治療策略為抗凝治療，但是考慮到肝硬化伴有PVT患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)肝病的原發(fā)性PVT患者要高很多，抗凝治療的選擇十分困難。大多指南對(duì)于肝硬化并發(fā)PVT患者應(yīng)當(dāng)如何治療并未作出明確的推薦。我們通過(guò)檢索相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化PVT患者應(yīng)用抗凝藥物能獲得較高的再通率，而不會(huì)顯著增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，但研究的證據(jù)級(jí)別普遍較低，需要更多的前瞻性、大樣本研究以進(jìn)一步論證，同時(shí)臨床應(yīng)用抗凝治療時(shí)仍需根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的治療。

肝硬化；門靜脈血栓；抗凝治療

門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是指門靜脈管腔及其分支中由于血栓的存在造成的完全或部分的血流阻塞。PVT常見(jiàn)于肝硬化患者，由于肝硬化患者獨(dú)特的促凝和抗凝血功能的失衡，患者不僅容易發(fā)生門脈高壓相關(guān)的出血，也同樣容易形成PVT。在所有PVT中，肝硬化病因占22%～28%［1］，而PVT在肝硬化患者中的發(fā)病率約為10%～25%［2］，且其發(fā)生率隨著肝硬化的程度增加而增加［1］。

臨床上最常用的治療策略主要為抗凝藥物的使用［3］。除門脈高壓相關(guān)的胃十二指腸潰瘍、門脈高壓性胃病出血概率增高之外，肝硬化伴有PVT的患者其食管胃靜脈曲張破裂出血的可能性遠(yuǎn)高于沒(méi)有肝病的原發(fā)性PVT患者。

1　抗凝治療的有效性

有30%～50%患者在不接受抗凝治療的情況下會(huì)獲得自發(fā)性再通［4］，因此關(guān)于是否有必要對(duì)于所有的患者都進(jìn)行抗凝治療仍有爭(zhēng)議。在42例部分栓塞的肝硬化PVT患者進(jìn)行了平均27個(gè)月隨訪，其中有19人（45%）在沒(méi)有對(duì)血栓進(jìn)行干預(yù)的情況下發(fā)生了再通［5］。在42名肝硬化PVT患者中有20人（47.6%）發(fā)生了自發(fā)性再通，然而在那些發(fā)生自發(fā)性再通的患者中，有9人（21.4%）在后續(xù)的隨訪中再次發(fā)現(xiàn)了血栓［6］。

無(wú)論是急性還是慢性PVT，使用抗凝治療后都能使60%以上患者的血栓獲得再通或阻止其進(jìn)展［7～13］（表1）。

2009年AASLD肝臟血管病指南對(duì)于合并肝硬化的PVT治療并未作出推薦［3］，因?yàn)镻VT的存在對(duì)手術(shù)構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)，它增加了手術(shù)的復(fù)雜性和手術(shù)時(shí)間［14，15］，而有PVT的患者術(shù)后并發(fā)癥及圍手術(shù)期死亡率也較高［16～18］。但是，Baveno VI指南對(duì)于不準(zhǔn)備肝移植的患者并未作出推薦［19］。

2015年報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于肝硬化PVT患者進(jìn)行抗凝治療的觀察性研究的meta分析，結(jié)果顯示抗凝的患者再通情況明顯高于不抗凝的患者（OR=4.16，P=0.0004），而血栓進(jìn)展明顯減少（OR=0.061，P＜0.0001）［20］。

2　抗凝治療的安全性

研究認(rèn)為在肝硬化患者使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和/或華法林進(jìn)行抗凝治療的并不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的出血，尤其是不會(huì)增加食道靜脈曲張破裂的風(fēng)險(xiǎn)［7～13］。β受體阻滯劑能使門脈流速變得緩慢，而門脈血流緩慢是PVT產(chǎn)生的一個(gè)高危因素；內(nèi)鏡下套扎可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)鏡治療相關(guān)的醫(yī)源性出血并發(fā)癥發(fā)生，且內(nèi)鏡治療本身是否有促進(jìn)PVT的風(fēng)險(xiǎn)也尚有爭(zhēng)議；但是在有證據(jù)證明單獨(dú)使用抗凝藥物的安全性之前仍應(yīng)當(dāng)遵照2009AASLD肝臟血管病指南的建議在應(yīng)用抗凝藥物之前使用非選擇性β受體阻滯劑或/和內(nèi)鏡下治療對(duì)于靜脈曲張出血做出預(yù)防［3］。

3　抗凝治療的方案選擇

3.1起始抗凝治療的時(shí)機(jī)關(guān)于起始抗凝是否越早越好尚有爭(zhēng)議。Delgado MG et al認(rèn)為抗凝治療開(kāi)始于血栓診斷后14天內(nèi)進(jìn)行是與獲得再通顯著相關(guān)的唯一因素［8］。另一項(xiàng)前瞻性研究中，PVT確診后6個(gè)月內(nèi)開(kāi)始抗凝與部分（P＜0.001，RR=3.5）或完全（P=0.004，RR=3.3）再通有關(guān)，而那些從血栓確診到開(kāi)始抗凝治療的時(shí)間間隔超過(guò)10個(gè)月的患者中沒(méi)有人發(fā)生再通。抗凝前有門脈高壓導(dǎo)致的靜脈曲張破裂出血史（P=0.01，RR=3.1）不利于再通，而抗凝前血栓是否完全栓塞以及有無(wú)肝性腦病均與再通無(wú)關(guān)［7］。

3.2抗凝治療的療程對(duì)于再通后是否需要持續(xù)抗凝尚沒(méi)有定論。在13名獲得再通后停藥的患者在停藥后復(fù)查影像學(xué)檢查，其中5人（38.5%）再次發(fā)現(xiàn)了血栓，其停止抗凝后血栓再發(fā)的中位時(shí)間為1.3個(gè)月，且所有這些復(fù)發(fā)的血栓都發(fā)展到門靜脈主干，其中3人蔓延到了脾靜脈和腸系膜上靜脈［8］。在完全再通后即停用抗凝治療的11例患者中有3例分別在停藥后1、4和24個(gè)月時(shí)隨訪發(fā)現(xiàn)再次出現(xiàn)了血栓［9］，而4名于再通后長(zhǎng)期口服維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）者，均未再次發(fā)生血栓［11］。

3.3LMWH和華法林的劑量及監(jiān)測(cè)大多數(shù)研究中使用的抗凝方案為L(zhǎng)MWH或/和華法林（表2），對(duì)于這兩種藥物應(yīng)當(dāng)如何使用尚無(wú)建議。

使用華法林的研究都控制凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International Normalized Ratio，INR）在2～3之間，以此調(diào)整華法林的劑量。雖然INR一直用于檢測(cè)使用VKA患者的抗凝有效性及出血傾向，但是其在肝硬化患者中用于衡量抗凝狀態(tài)是有缺陷的。與肝功能正常的患者不同，肝硬化患者的INR本身可能就高于正常值，而且不能產(chǎn)生獨(dú)立于凝血活酶的凝血酶原時(shí)間（prothrombintime，PT），增加INR不會(huì)對(duì)靜脈血栓栓塞或其他靜脈血栓事件起到保護(hù)作用（包括PVT）。而且研究已經(jīng)證明，INR在不同實(shí)驗(yàn)室，因?yàn)椴煌姆椒?，試劑和測(cè)量?jī)x器有顯著差異［16，21，22］。

而使用LMWH的研究中，大多數(shù)研究為每天一次、皮下注射使用標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的LMWH（根據(jù)不同的LMWH種類和患者體質(zhì)量使用標(biāo)準(zhǔn)治療劑量）。在9名患者，皮下給予低劑量的依諾肝素（100U·kg-1·d-1）和使用標(biāo)準(zhǔn)劑量（200U·kg-1· d-1）治療同樣有效［23］。另一個(gè)前瞻性研究納入了65名急性PVT患者，將其隨機(jī)分為每12 h皮下注射依諾肝素1mg· kg-1和每24 h注射1.5mg·kg-1兩組，2組患者在6個(gè)月的抗凝治療后均獲得了良好的再通且均無(wú)靜脈曲張出血，但是非靜脈曲張的出血事件在1.5mg·kg-1每24 h（23.5%）的患者中明顯高于1mg·kg-1每12 h（6.4%）的患者［24］?？紤]到抗凝治療可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，是否能夠在達(dá)到同樣的效果的同時(shí)減少LMWH的劑量或者尋找出更為安全的用法值得進(jìn)一步研究。而對(duì)于LMWH的監(jiān)測(cè)，目前最常用的為抗Xa活性檢測(cè)，但是抗Xa因子活性雖然可較好反映LMWH的有效血藥濃度，其預(yù)測(cè)抗栓作用和出血風(fēng)險(xiǎn)的效果并不好［25］。有研究證實(shí)肝硬化患者在使用LMWH后抗Xa因子活性與普通人群不同，因此用抗Xa因子活性監(jiān)測(cè)肝硬化患者LMWH的使用是有缺陷的［26～29］。

3.4藥物的選擇目前尚無(wú)直接比較兩者優(yōu)劣的研究，但是仍然考慮皮下注射LMWH在出血的風(fēng)險(xiǎn)上可能低于口服VKA。在55名抗凝患者中26個(gè)患者在整個(gè)隨訪期間使用LMWH，8人在整個(gè)隨訪期間使用VKA，而21人初始用LMWH后續(xù)改為VKA。這55名患者中有發(fā)生了5例可能與抗凝治療相關(guān)的出血事件，而這5名患者都是起始即使用VKA的患者，出血事件均發(fā)生于抗凝治療起始的第一年，但是VKA的使用與是否發(fā)生抗凝治療相關(guān)出血相關(guān)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，抗凝治療前血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L是唯一與是否發(fā)生抗凝治療相關(guān)出血相關(guān)的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素［8］。

利伐沙班（Rivaroxaban）是一種Xa因子拮抗劑，目前已有3個(gè)關(guān)于其在肝硬化PVT患者中使用的病例報(bào)道。這3個(gè)病例均為急性的PVT，其中2個(gè)病例使用了20mg qd的劑量獲得了完全再通，一個(gè)病例使用了10mg的劑量也同樣獲得了良好的療效，并且這3人均未發(fā)生出血并發(fā)癥［30-32］。由于利伐沙班禁用于肝功能受損患者（Child B以上），且由于其大部分經(jīng)肝臟代謝，已有實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)其在肝硬化患者中有血藥濃度偏高的趨勢(shì)［33］，對(duì)于肝硬化患者使用新型抗凝藥物仍需慎重。

4　其它方式

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）可使肝硬化PVT患者獲得80%的再通［34］，但是失敗的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)PVT的患者高［35］。肝硬化伴PVT患者在TIPS后肝性腦病的發(fā)生率高達(dá)27%［36］。全身性的溶栓、外科手術(shù)取栓、經(jīng)皮肝穿刺進(jìn)行血栓切除術(shù)等，往往伴隨著極高的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［37～40］。

表1　抗凝治療的再通情況及出血事件

表2　抗凝治療的方案

研究藥物用法抗凝距診斷的時(shí)間抗凝持續(xù)時(shí)間Maruyama H et al［11］LMWHLMWH75U·kg-1d-（1皮下注射）未提及5人中4人后續(xù)長(zhǎng)期口服VKA，具體未提及那屈肝素5700U·d-1（皮下注LMWH（那屈射），后續(xù)使用醋硝香豆素（兩Francoz C et al［13］肝素）后續(xù)醋者重疊不少于5天），目標(biāo)INR未提及未提及硝香豆素2.0～3.0，調(diào)整幅度為每天1～2mg。18/33人（54%）＜6月，再通的患者再以預(yù)防劑量抗凝6個(gè)月（每天3800抗Senzolo M et al［7］LMWH（那屈那屈肝素95抗Xa U·kg-（1皮下6/33人（18%）在6～12Xa U）。而如果一年的抗凝治療后沒(méi)有發(fā)生再通或/肝素）注射）月之間，9/33人（27%）和伴有血栓性的遺傳缺陷，以及肝內(nèi)血栓沒(méi)有再通的＞12月門脈海綿樣變患者，也繼續(xù)使用預(yù)防性劑量抗凝。

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（收稿：2016-02-20）

（本文編輯：李磊）

Anticoagulanttherapyinpatientswithlivercirrhosiscomplicatedbyportalveinthrombosis:evidence-basedmedicine

Lu Shenxin，Chen Shiyao.
Department of Gastroenterology and Hepatology，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China

Portal vein thrombosis（PVT）should be treated properly because it has an objective effect on the prognosis of patients with cirrhosis.Anticoagulant therapy is commonly used in clinic，but how to make the correct choice of it for patients with risk of variceal bleeding is very hard.The current worldwide guidelines for the management of cirrhosis patients with PVT do not provide a definite recommendation.We retrieved the relevant clinical trials in literatures and found that the application of anticoagulation in cirrhosis patients with PVT was associated with a high rates of recanalization and didn't increase the risk of gastrointestinal bleeding.The evidences of current research，however，are generally at a very low levels，and more prospective studies with relatively large samples are needed to give a confirmed conclusion.We think the use of anticoagulant therapy should be individualized based on the specific circumstances at present.

Liver cirrhosis；Portal vein thrombosis；Anticoagulant therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.032

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科技創(chuàng)新項(xiàng)目基金（編號(hào)：15411950507）

200032上海市復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科

陸申新，女，26歲，臨床醫(yī)學(xué)八年制學(xué)生，住院醫(yī)師。E-mail：lushenxin02@163.com

陳世耀，E-mail：chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn