肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會　中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會　中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)鏡學(xué)分會

肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南

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目錄

一、概述

二、基本概念

三、GOV的發(fā)病機(jī)制、自然史和風(fēng)險評估

四、食管胃靜脈曲張出血的一級預(yù)防

五、急性食管胃底靜脈曲張出血的治療

六、食管靜脈曲張出血的二級預(yù)防

七、特殊類型靜脈曲張的處理

八、原發(fā)疾病的治療

九、待解決的問題

十、中英文縮略詞表

一、概述

門靜脈高壓癥是指由各種原因?qū)е碌拈T靜脈系統(tǒng)壓力升高所引起的一組臨床綜合征，其最常見病因為各種原因所致的肝硬化。門靜脈高壓癥基本病理生理特征是門靜脈系統(tǒng)血流受阻和（或）血流量增加，門靜脈及其屬支血管內(nèi)靜力壓升高并伴側(cè)支循環(huán)形成，臨床主要表現(xiàn)為腹水、食管胃靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV）、食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB）和肝性腦病等，其中EVB病死率高，是最常見的消化系統(tǒng)急癥之一。為規(guī)范肝硬化門靜脈高壓EVB的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、消化病學(xué)分會和內(nèi)鏡學(xué)分會于2008年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》［1］。近7年來，國內(nèi)外有關(guān)肝硬化門靜脈高壓EVB的臨床研究取得一定進(jìn)展。許多隨機(jī)對照研究更新了EVB的處理方法，發(fā)表了2008年的蘇格蘭校際指南網(wǎng)（SIGN）、2012年英國國家衛(wèi)生與臨床研究所（NICE）指南和2015年英國指南及Baveno VI［2］等。此外，有關(guān)患者教育、基礎(chǔ)治療、如何降低內(nèi)鏡治療后再出血率，術(shù)前術(shù)后包括肝功能、門脈高壓及側(cè)枝循環(huán)的評估等對治療方案選擇的影響，也是臨床存在的突出問題。

本指南旨在幫助醫(yī)生在肝硬化門靜脈高壓EVB的診療和預(yù)防工作中做出合理決策，但不是強制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決肝硬化門靜脈高壓EVB診治中的所有臨床問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。

本文中的證據(jù)等級分為A、B、C，3個級別，推薦等級分為1.2級別（表1）。

表1　推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級

二、基本概念

（一）EVB的治療目的

EVB的防治目的包括：1.預(yù)防首次EVB（一級預(yù)防）；2.控制急性EVB；3.預(yù)防再次EVB（二級預(yù)防）；4.改善肝臟功能儲備。

（二）EVB和再出血

1.EVB的診斷：出血12-24小時內(nèi)進(jìn)行食管胃十二指腸鏡（Esophagogastroduodeno-scopy，EGD，簡稱胃鏡）檢查是診斷EVB的可靠方法。內(nèi)鏡下可見曲張靜脈活動性出血（滲血、噴血）、在未發(fā)現(xiàn)其他部位有出血病灶但有明顯靜脈曲張的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)有血栓頭［2］。

胃鏡作為一種侵入性的檢查措施，目前仍是對靜脈曲張進(jìn)行篩查的主要方法。推薦采用胃鏡檢查確定患者是否存在GOV并評估曲張靜脈破裂出血的危險性［3］。一項包含了9項研究、631例患者的Meta分析顯示，膠囊內(nèi)鏡檢查用于診斷食管胃靜脈曲張的敏感度和特異度分別為83%和85%［4］，另一項包含了16項研究的Meta分析顯示，膠囊內(nèi)鏡診斷的敏感度和特異度分別為84.8%和84.3%［5］，其中僅1項研究出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，為食管狹窄嵌頓。相比于胃鏡，膠囊內(nèi)鏡檢查耐受性良好，但其在評估靜脈曲張的存在、大小和紅色征等方面仍不理想，預(yù)測精度目前尚不滿意。超聲內(nèi)鏡（Endoscopic Ultrasound，EUS）可在內(nèi)鏡檢查的基礎(chǔ)上，提供更多細(xì)節(jié)信息，如內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)變化和粘膜血流的改變，可提高病程早期的診斷率［6］。

腹部超聲檢查可反映肝硬化和門靜脈高壓的嚴(yán)重程度，輔助GOV的診斷。多排螺旋CT（Multidetector computed tomography，MDCT）可作為篩查門靜脈高壓癥食管胃靜脈曲張的無創(chuàng)性檢查方法［7］，尤其對較大GOV的診斷敏感度和特異度均較高［8］。CT門靜脈血管成像（CT portography，CTP）可清晰顯示門靜脈主干及其分支與側(cè)支循環(huán)，與胃鏡檢查在GOV診斷方面具有一致性［9］，對孤立胃靜脈曲張，也是一種有效的篩查和治療效果評估的工具［10］。在GOV分級方面，CT檢查與內(nèi)鏡檢查之間尚不具有很好的相關(guān)性［11］。磁共振血管成像（magnetic resonance angiopraphy，MRA）能較好地顯示門靜脈系統(tǒng)解剖圖像［12］，磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）和動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrast material-enhanced MR，DCE MR）等技術(shù)均可用于預(yù)測食管胃靜脈曲張［13］。肝彈性檢測與肝靜脈壓力梯度（hepatic venou s pressure gradient，HVPG）具有一定相關(guān)性，也可用于肝硬化門靜脈高壓的輔助診斷［14，15］，但均不足以代替胃鏡檢查。一些研究選取了部分非侵入性的指標(biāo)來進(jìn)行評價，如血小板計數(shù)、纖維蛋白原等，其GOV風(fēng)險評估程度還需進(jìn)一步確認(rèn)。

2.提示EVB未控制的征象：具有以下表現(xiàn)之一：（1）在藥物治療或內(nèi)鏡治療后≥2小時，出現(xiàn)嘔吐新鮮血液或鼻胃管吸出超過100 ml新鮮血液；（2）發(fā)生失血性休克；（3）未輸血情況下，在任意24小時期間，血紅蛋白下降30 g/L（紅細(xì)胞壓積降低≈9%）。

3.提示EVB再出血的征象：出血控制后再次有臨床意義的活動性出血事件（嘔血、黑便或便血；收縮壓降低20 mmHg以上或心率增加＞20次/min；在沒有輸血的情況下血紅蛋白下降30 g/L以上）。早期再出血：出血控制后72小時～6周內(nèi)出現(xiàn)活動性出血。遲發(fā)性再出血：出血控制6周后出現(xiàn)活動性出血。

（三）GOV的分型與分級：

我國、日本及歐美有關(guān)食管胃靜脈曲張的分型分級標(biāo)準(zhǔn)不同，本指南推薦我國的分型方法—LDRf分型［16］，LDRf是具體描述靜脈曲張在消化管道內(nèi)所在位置（Location，L）、直徑（Diameter，D）與危險因素（Risk Factor，Rf）的分型記錄方法，統(tǒng)一表示方法為：LXx D0.3-5 Rf0，1，2。

LXx：第一個X為臟器英文名稱的首字母，即食管e（esophageal），胃g（gastric），十二指腸d（duodenum），空腸j（jejunum），回腸i（ileum），直腸r（rectum）等，第二個x是曲張靜脈位于該器官的哪一段，以食管為例，上段s（superior），中段（mmiddle），下段i（inferior），分別記做Les，Lem，Lei。孤立胃靜脈曲張記做Lg，Lgf表示曲張靜脈位于胃底；Lgb表示曲張靜脈位于胃體；Lga表示曲張靜脈位于胃竇；若食管靜脈曲張延伸至胃底則記做Le，g；若曲張靜脈為多段，使用相應(yīng)部位代號聯(lián)合表示，如為食管下段與胃底均存在靜脈曲張，但未相同，記錄為Lei，Lgf。

D0.3-5：表示所觀察到曲張靜脈最大直徑，按D+直徑數(shù)字方法表示，數(shù)字節(jié)點以內(nèi)鏡下治療方式選擇為依據(jù)：D0.3，D1，D1.5，D2.0，D3.0等。

Rf0，1，2：危險因素表示觀察到的曲張靜脈出血的風(fēng)險指數(shù)，靜脈曲張破裂出血的相關(guān)危險因素有：（1）紅色征（red color RC），RC+（包括鞭痕征、血皰征等）提示曲張靜脈易于出血的征象；（2）肝靜脈壓力梯度（HVPG），用于判斷食管胃靜脈曲張的發(fā)生及其預(yù)后；（3）糜爛，提示曲張靜脈表層黏膜受損，是近期出血的征象，需要及時內(nèi)鏡下治療；（4）血栓，無論是紅色血栓或是白色血栓都是即將出血的征象，需要及時內(nèi)鏡下治療；（5）活動性出血，內(nèi)鏡下可以看到曲張靜脈正在噴血或是滲血；（6）以上因素均無，但是鏡下可見到新鮮血液并能夠排除非靜脈曲張出血因素。依照是否有近期出血征象以及是否有急診內(nèi)鏡下治療的指征分為3個梯度：Rf0：無以上5個危險因素，無近期出血指征；Rf1：RC+或HVPG＞12 mmHg，有近期出血的征象，需要擇期進(jìn)行內(nèi)鏡下治療；Rf2：可見糜爛、血栓、活動性出血，需要及時進(jìn)行內(nèi)鏡下治療。

具體可參照中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會食管胃靜脈曲張學(xué)組《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009年）》，見表2［17］。

表2　食管胃靜脈曲張記錄方法

食管靜脈曲張也可按靜脈曲張形態(tài)、是否有紅色征及出血危險程度簡分為輕、中、重3度［1］。輕度（G1）：食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，無紅色征。中度（G2）：食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，有紅色征或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起但無紅色征。重度（G3）：食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起且有紅色征或食管靜脈曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀（不論是否有紅色征）。

三、GOV的發(fā)病機(jī)制、自然史和危險因素評估

任何原因引起的肝硬化均有可能引起門靜脈高壓，GOV及EVB的主要原因是門靜脈高壓。門靜脈壓力升高緣于肝組織纖維化及結(jié)節(jié)再生所致的小血管扭曲變形，阻礙血液流動。此外，體循環(huán)大血管收縮占肝內(nèi)血流阻力增高原因的20%～30%。門靜脈高壓導(dǎo)致門-體側(cè)枝循環(huán)形成，但由于以下兩個原因，門靜脈高壓仍持續(xù)存在：（1）門-體側(cè)枝循環(huán)形成后，內(nèi)臟小血管舒張，門靜脈血流阻力增高；（2）門體分流并不能有效減壓，門靜脈血流阻力仍高于正常肝臟。因而，門靜脈壓力的增加，一方面是因為門靜脈阻力（肝內(nèi)及側(cè)支循環(huán)）增加，另一方面為血容量增加所致［18］。

代償期肝硬化患者首先應(yīng)確定是否存在GOV，GOV患者發(fā)生肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險和病死率均顯著高于無GOV者［19］。GOV可見于約50%的肝硬化患者，與肝病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，約40%的Child-Pugh A級和85%的C級患者發(fā)生靜脈曲張。孤立胃靜脈曲張發(fā)生率為33.0%～72.4%，2年的出血發(fā)生率約25%。原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）可在病程早期、沒有明顯肝硬化形成前即發(fā)生靜脈曲張及出血。較小直徑的曲張靜脈以每年8%的速度發(fā)展為較大直徑的曲張靜脈。EVB的年發(fā)生率為5%～15%，6周的病死率可達(dá)20%。

食管胃靜脈曲張的出血危險因素包括：食管胃靜脈曲張程度、紅色征及Child-Pugh分級。食管胃靜脈曲張程度與曲張靜脈直徑呈線性正相關(guān)。肝臟疾病病程是靜脈曲張進(jìn)展的主要決定因素，一項前瞻性隊列研究納入了494例肝硬化患者，隨訪145±109個月，應(yīng)用競爭風(fēng)險模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在病程10年、20年時，出現(xiàn)靜脈曲張的概率分別為44%和53%［20］。輕度靜脈曲張即曲張靜脈直徑＜5 mm，暫不需要行預(yù)防性治療，但必須行胃鏡隨訪［2］。肝硬化的診斷一旦成立，即應(yīng)定期進(jìn)行胃鏡檢查，復(fù)查的頻度取決于患者的肝硬化程度和靜脈曲張程度。HVPG是進(jìn)行風(fēng)險評估的有效方法。HVPG＞5 mmHg（正常3～5 mmHg）認(rèn)為存在門脈高壓，HVPG＞10 mmHg是發(fā)生靜脈曲張、肝硬化失代償?shù)念A(yù)測因子，對于EVB的患者HVPG＞20 mmHg是預(yù)后不良的有效預(yù)測因子［2］。一般認(rèn)為，HVPG低于12 mmHg者不會發(fā)生靜脈曲張出血。HVPG較基線值下降超過10%，認(rèn)為治療有效，再出血風(fēng)險亦會顯著下降。HVPG≤12 mmHg以下或較基線值下降≥10%者（定義為“HVPG應(yīng)答者”）不僅靜脈曲張出血復(fù)發(fā)的機(jī)會減少，發(fā)生腹水、肝性腦病和死亡的風(fēng)險均會降低。但HVPG的檢測是通過經(jīng)皮穿刺插管，置入帶有球囊導(dǎo)管的方式進(jìn)行，該方法為侵入性操作，在國內(nèi)尚未廣泛應(yīng)用。

其他較重要的預(yù)測因素為曲張靜脈的直徑和肝臟儲備功能。曲張靜脈壁張力亦是決定其是否破裂的主要因素。血管直徑與血管壁張力、HVPG密切相關(guān)。相同血管內(nèi)壓力下，直徑越大，管壁張力越大，越容易破裂。HVPG下降會使曲張靜脈壁張力降低，減少破裂出血的風(fēng)險。EVB未預(yù)防治療的患者后期再出血率約為60%，大部分發(fā)生在首次出血后1～2年。Child-Pugh分級、白蛋白的水平以及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）與臨床顯著門靜脈高壓癥大致相關(guān)，可用于代償期及失代償期肝硬化患者的風(fēng)險評估［21］。Child-Pugh C級；INR＞1.5；門靜脈直徑＞13 mm和血小板明顯減少；3項條件可預(yù)測肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張的可能性，分別滿足0、1、2項或3項者，估計出現(xiàn)食管靜脈曲張的比率為＜10%，20-50%，40-60%和＞90%。肝硬化患者符合3項條件中的1項及1項以上可作為內(nèi)鏡篩查靜脈曲張和進(jìn)行EVB一級預(yù)防的指征。MELD積分可用于預(yù)測無靜脈曲張患者肝臟失代償?shù)陌l(fā)展，亦可用于預(yù)測靜脈曲張出血的6周病死率［22］。

四、食管胃靜脈曲張出血的一級預(yù)防

EVB一級預(yù)防的目的是防止曲張靜脈形成和進(jìn)展、預(yù)防中-重度曲張靜脈破裂出血，防止并發(fā)癥的發(fā)生，提高生存率。

不同程度靜脈曲張的預(yù)防措施

（一）無食管靜脈曲張一項多中心、隨機(jī)、安慰劑對照試驗納入了213例無食管靜脈曲張的門脈高壓患者［23，24］，隨機(jī)給予噻嗎洛爾（108例）或安慰劑治療（105例），平均隨訪時間54.9個月，隨訪結(jié)束時終點事件率（靜脈曲張的出現(xiàn)或出血）兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同時兩組在發(fā)生腹水、肝性腦病、需要肝移植、病死率的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，治療組不良事件發(fā)生率高于安慰劑組，顯示非選擇性β受體阻滯劑用于無食管靜脈曲張者并無益處。

（二）輕度食管靜脈曲張非選擇性β受體阻滯劑是否應(yīng)用于較小食管靜脈曲張者具有爭議。一項包含6項隨機(jī)對照臨床試驗、916例患者的Meta分析研究了非選擇性β受體阻滯劑在無或輕度靜脈曲張患者中的預(yù)防效果，結(jié)果顯示非選擇性β受體阻滯劑組和安慰劑組在進(jìn)展至較大靜脈曲張率、首次出血率、病死率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而非選擇性β受體阻滯劑組的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組［25］。因此，僅在出血風(fēng)險較大的輕度食管靜脈曲張患者中推薦使用非選擇性β受體阻滯劑。

（三）中、重度食管靜脈曲張

1、藥物預(yù)防一項包括9項臨床試驗、966例患者的Meta分析評估了非選擇性β受體阻滯劑和非活性藥物預(yù)防首次出血的效果，結(jié)果顯示非選擇性β受體阻滯劑組首次出血風(fēng)險明顯降低，尤其是在較大食管靜脈曲張、HVPG＞12 mmHg的患者中［26］。另一項包括11項臨床試驗、1189例患者的Meta分析也得到了類似結(jié)果，非選擇性β受體阻滯劑應(yīng)用于中、重度食管靜脈曲張時，治療組首次出血風(fēng)險明顯低于對照組［27］，同時病死率也顯著降低。非選擇性β受體阻滯劑與內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)（endoscopic variceal ligation，EVL）相比，預(yù)防效果相當(dāng)［28］。非選擇性β受體阻滯劑通過降低心輸出量、收縮內(nèi)臟血管發(fā)揮降低門靜脈壓力的作用，同時，減少細(xì)菌易位，減少腹水［29］，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎［30］的發(fā)生。

卡維地洛為同時具有阻斷α1受體作用的非選擇性β受體阻滯劑，可降低肝血管張力和阻力［31］。一些研究證實，卡維地洛降低HVPG的幅度可達(dá)20%，甚至顯著高于普萘洛爾［32-34］。一項隨機(jī)、雙盲、對照臨床試驗比較了卡維地洛和普萘洛爾降低HVPG的效果［34］，試驗選取了38例HVPG≥12 mmHg的肝硬化患者，隨機(jī)給予卡維地洛（21例）或普萘洛爾（17例）治療，90天后再次測量HVPG，結(jié)果顯示兩組患者HVPG均顯著下降，兩組間下降幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另一項多中心、隨機(jī)、對照試驗將卡維地洛和EVL的預(yù)防效果進(jìn)行了對比［32］，其中納入了152例中、重度食管靜脈曲張患者，77例給予卡維地洛12.5 mg、每日1次，75例每2周行EVL術(shù)直至靜脈曲張消失，結(jié)果顯示服用卡維地洛組的首次出血率低于EVL組，兩組病死率、出血相關(guān)病死率均無統(tǒng)計學(xué)意義，EVL組有6例發(fā)生套扎后潰瘍出血?？ňS地洛有望成為新的預(yù)防藥物，但其有效性和長期應(yīng)用安全性尚有待進(jìn)一步研究證實。

辛伐他汀可增加肝臟中一氧化氮的含量，從而降低肝硬化患者HVPG且不影響全身血流動力學(xué)穩(wěn)定［35］。一項隨機(jī)、安慰劑對照試驗對59例肝硬化門靜脈高壓患者進(jìn)行了研究［35］，治療組給予辛伐他汀20 mg/d（15天后加至40 mg/d），對照組給予安慰劑，1個月后顯示治療組HVPG平均下降8%，對照組HVPG較治療前無變化。辛伐他汀降低HVPG的效果可與非選擇性β受體阻滯劑疊加，但其長期應(yīng)用的有效性和安全性尚需更大樣本的研究。

一項包含了10個隨機(jī)、對照臨床試驗的Meta分析顯示，單用硝酸酯與單用非選擇性β受體阻滯劑、硝酸酯聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑、安慰劑相比，生存率之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在某些臨床試驗中，單用硝酸酯的出血風(fēng)險甚至高于安慰劑［36］，且其不良反應(yīng)較多，因此不推薦單獨使用硝酸酯或聯(lián)合使用非選擇性β受體阻滯劑。

肝硬化患者血管緊張素II水平增加，可引起門靜脈壓力升高［37］，但將血管緊張素II受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）應(yīng)用于門靜脈高壓患者未能取得較好療效［38］，一項隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲臨床試驗納入了32例患者［38］，17例給予氯沙坦+普萘洛爾，15例給予安慰劑+普萘洛爾，兩組HVPG均較前下降（由19.6±1.5 mmHg下降至16.6±1. 2 mmHg、17.8±1.1 mmHg下降至15.1±1.2 mmHg），但在普萘洛爾基礎(chǔ)上加用氯沙坦未能增加HVPG下降幅度。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）和ARB類藥物作用相似，但ACEI/ARB類藥物的主要副作用為低血壓和腎功能衰竭，因而目前不推薦ACEI/ARB類藥物用于門靜脈高壓治療［39］。

螺內(nèi)酯通過減少血容量和內(nèi)臟血流也可降低門靜脈壓力，一項多中心、雙盲、安慰劑對照試驗觀察了非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合螺內(nèi)酯的干預(yù)效果［40］，試驗選取了100例無腹水、中、重度食管靜脈曲張的肝硬化患者，51例給予納多洛爾+安慰劑治療，49例給予納多洛爾+螺內(nèi)酯治療，平均隨訪22±16個月，結(jié)果顯示兩組的出血率、腹水發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，納多洛爾聯(lián)合螺內(nèi)酯的不良事件發(fā)生率卻明顯升高，因此不推薦在非選擇性β受體基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯。

2、內(nèi)鏡預(yù)防EVL用于預(yù)防食管靜脈曲張首次出血具有較好的療效，一項近期的Meta分析納入了19項隨機(jī)臨床試驗、1504例患者，對比了EVL和非選擇性β受體阻滯劑的一級預(yù)防效果，結(jié)果顯示兩者在消化道出血率、病死率、出血相關(guān)病死率等方面無統(tǒng)計學(xué)差異［28］。

一些早期的研究顯示，內(nèi)鏡下注射硬化劑治療用于食管靜脈曲張一級預(yù)防有效［41］，但隨后的一些更大的臨床研究得到了相反結(jié)果［42］，另一項預(yù)防性硬化治療的前瞻性、隨機(jī)臨床試驗則因硬化治療組的病死率顯著高于“假治療組”而被提前終止［43］。

3、內(nèi)鏡聯(lián)合藥物預(yù)防藥物聯(lián)合EVL治療療效不優(yōu)于單用藥物或EVL，且增加不良事件發(fā)生率。一項近期的Meta分析納入了12項隨機(jī)臨床試驗、1571例患者［44］，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組在降低首次食管靜脈曲張出血率上并無優(yōu)勢，同時不良事件發(fā)生率顯著增加。

4、門體分、斷流術(shù)預(yù)防門體分、斷流手術(shù)均通過降低門脈壓力，減少首次出血風(fēng)險，但其肝性腦病發(fā)生率明顯升高，病死率反而增加［42］，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（Transjugu lar intrahepatic potorsystemic shunt，TIPS）和分流手術(shù)原理相似，因此均不適用于作為預(yù)防首次出血的措施。

（四）胃靜脈曲張的預(yù)防關(guān)于胃靜脈曲張出血的一級預(yù)防研究相對較少，GOV1Le，g型為食管靜脈曲張的延伸，目前一級預(yù)防措施同食管靜脈曲張。一項隨機(jī)、對照臨床試驗納入了89例食管靜脈曲張已消失的GOV2或IGV1患者［45］，隨機(jī)應(yīng)用組織粘合劑注射（30例）、非選擇性β受體阻滯劑（29例）治療或不采取治療（30例），平均隨訪26個月，結(jié)果顯示組織粘合劑組的胃靜脈曲張出血率顯著低于非選擇性β受體阻滯劑組和無治療組，與無治療組相比，組織粘合劑組的生存率也更高。組織粘合劑注射的主要不良事件為血栓、感染等，其應(yīng)用于胃靜脈曲張患者的安全性和有效性尚需進(jìn)一步研究，對這部分患者目前仍主張應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑。

五、急性食管胃靜脈曲張出血的治療［2，24，46］

（一）、藥物治療

1、一般處理

肝硬化急性食管胃靜脈曲張大量出血者，早期治療主要針對糾正低血容量休克、防止胃腸道出血相關(guān)并發(fā)癥（感染、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、肝性腦病等）、有效控制出血、監(jiān)護(hù)生命體征和尿量，有條件者入住ICU。少量出血、生命體征穩(wěn)定的患者可在普通病房密切觀察。內(nèi)科處理流程見圖1。

圖1　肝硬化急性上消化道出血臨床處理推薦流程

2、血容量的恢復(fù)保持有效（至少兩條）的靜脈通路，以便快速補液輸血，根據(jù)出血程度確定擴(kuò)血容量和液體性質(zhì)，輸血以維持血液動力學(xué)穩(wěn)定并使血紅蛋白維持在6g/dl以上，同時應(yīng)該遵守輸血管理規(guī)范，推廣互助輸血，以緩解血源緊缺的問題。需要強調(diào)的是，對肝硬化患者恢復(fù)血容量要適當(dāng)，過度輸血或輸液可能導(dǎo)致繼續(xù)或重新出血，避免僅用鹽溶液補足液體，從而加重或加速腹水或其他血管外部位液體的蓄積。必要時應(yīng)及時補充血漿和血小板等。有效血容量恢復(fù)的指征：（1）收縮壓90 mmHg～120 mmHg；（2）脈搏＜100次/min；（3）尿量＞17 ml/h；（4）臨床表現(xiàn)為神志清楚/好轉(zhuǎn)，無明顯的脫水貌。

3、早期降低門靜脈壓藥物的應(yīng)用目前臨床急診常用降門脈壓藥物包括血管加壓素及其類似物（特利加壓素）、十四肽生長抑素及其類似物（奧曲肽）。D'Amico G等一項包括15個臨床實驗的薈萃分析，比較急診內(nèi)鏡治療和藥物治療（血管加壓素±硝酸甘油、特利加壓素、十四肽生長抑素及奧曲肽）的效果及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物治療具有更少的副作用，而與內(nèi)鏡治療相似的效果。藥物治療是各級醫(yī)院、各級臨床醫(yī)師均容易獲得的可快速掌握的技能。因此，在疑食管靜脈曲張破裂出血時，藥物治療應(yīng)作為首選的一線方案。盡管部分患者應(yīng)用β受體阻滯劑也可有效降低門靜脈壓力，但它可以降低血壓和增加心率，因此在急性出血期不建議使用β受體阻滯劑［47］。

（1）血管加壓素及其類似物血管加壓素是治療急性靜脈曲張出血最常用的內(nèi)臟血管收縮劑。人工合成的血管加壓素為9肽，半衰期為10～20分鐘；其活性形式有精氨酸血管加壓素及賴氨酸血管加壓素兩種。血管加壓素通過激活血管平滑肌V1受體，增加腸系膜血管及周圍血管的阻力，平均動脈壓增加，心輸出量減少，從而導(dǎo)致門靜脈血流減少，門脈壓力下降；對竇性及竇后血管阻力無影響。血管加壓素的多種副作用與它的強有力的收縮血管作用有關(guān)，包括心臟和外周血管缺血表現(xiàn)，如心律失常，心絞痛、心肌梗死，高血壓，腸缺血。也可能因為血管加壓素激活腎小管V2受體，出現(xiàn)水鈉潴留或低鈉血癥。聯(lián)合硝酸甘油（硝酸甘油40 μg/分，可增加到400 μg/分鐘，調(diào)整以維持收縮壓＞90 mmHg）可以減少血管加壓素的不良反應(yīng)［48］。

血管加壓素一次注射劑量為10-20 U，10分鐘后持續(xù)靜脈滴注0.4 U/min，最大速度為0.9 U/min，隨劑量的增加全身不良反應(yīng)增加；如果出血停止，劑量逐漸減少應(yīng)每6～12小時減0.1 U/min，療程一般為3-5天。但近來發(fā)現(xiàn)，血管加壓素突然中斷，門脈壓并不增加。因此，在停藥前逐漸減量似乎不必要。多數(shù)學(xué)者報道其首次控制出血率為50%～60%，停藥24～48小時再出血率高達(dá)45%，約1/3患者出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

目前國內(nèi)一些基層醫(yī)院仍沒有特利加壓素、十四肽生長抑素及奧曲肽等藥物，臨床仍在應(yīng)用垂體后葉素，其用法、療效與血管加壓素相似，價格低廉。但是，垂體后葉素的療效有限，副作用多，近年來臨床應(yīng)用有減少的趨勢［49，50］。

三甘氨酰賴氨酸血管加壓素（glypressin，特利加壓素）是一種人工合成的血管加壓素緩釋劑，其原形對平滑肌無影響，進(jìn)入人體后其末端甘氨酰基脫落后才轉(zhuǎn)化為具有活性的9肽血管加壓素，其半衰期長，由于其緩慢釋放機(jī)制，故不需要持續(xù)靜脈給藥。該藥不引起血液系統(tǒng)改變，因直接作用腸系膜血管V1受體，具有活性的血管加壓素濃度低，故其不良反應(yīng)少而輕。近年來還發(fā)現(xiàn)，特利加壓素降低奇靜脈及側(cè)枝循環(huán)的血流量，有效控制急性靜脈曲張出血，并可降低出血相關(guān)的病死率［27］。

用法：特利加壓素1mg每4小時1次，靜脈注射或持續(xù)點滴，首劑可加倍。維持治療特利加壓素1mg每12小時1次。療程3-5天，多數(shù)報道80%-85%患者出血可成功控制。臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，對于特利加壓素控制出血失敗者，可聯(lián)合應(yīng)用生長抑素及其類似物。

（2）生長抑素及其類似物十四肽生長抑素半衰期3～5 min，人工合成八肽生長抑素-奧曲肽及伐普肽，其半衰期為70～90 min。生長抑素及其類似物影響門脈高壓癥血液動力學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，有學(xué)者認(rèn)為是由于選擇性作用于內(nèi)臟血管平滑肌，導(dǎo)致腹腔局部動脈收縮，門脈血流量減少從而降低門脈壓力。有的研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素及其類似物能降低肝靜脈壓力梯度（HVPG）及肝臟血流量，隨著劑量的增加，其降壓作用并不增加，全身動脈壓及血管阻力無變化；有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)該藥對側(cè)支循環(huán)的影響比降低門脈壓力作用更大，表明生長抑素治療食管靜脈曲張出血可能是由于減少了側(cè)支循環(huán)血流量，而不是降低門脈壓力。近年來認(rèn)為，生長抑素及其類似物抑制了胃腸道血管擴(kuò)張因子的作用，如胰高血糖素、血管活性腸肽、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、P物質(zhì)等，從而出現(xiàn)局部縮血管效應(yīng)，導(dǎo)致門脈血流量減少從而降低門脈壓力。

用法：十四肽生長抑素250-500μg/小時，奧曲肽25-50μg/小時，持續(xù)靜脈點滴，一般使用3-5天。伐普肽最初50μg靜脈推注，然后50μg每小時輸注，國內(nèi)尚無伐普肽的應(yīng)用經(jīng)驗。其控制首次出血率為80%～90%，副作用少。國內(nèi)多中心研究發(fā)現(xiàn)，比較奧曲肽25μg/小時、50μg/小時，72小時內(nèi)控制靜脈曲張出血率分別為71.8%、91.7%［51］。

國產(chǎn)十四肽生長抑素及奧曲肽與進(jìn)口藥物具有相似的臨床效果，但缺乏多中心隨機(jī)對照臨床研究。韓國Seo YS等報告了一項前瞻性、多中心、隨機(jī)對照的非劣效性試驗，比較特利加壓素，生長抑素，奧曲肽早期治療急性食管靜脈曲張破裂出血患者的療效和安全性。肝硬化上消化道大出血的患者早期被隨機(jī)分配接受特利加壓素，生長抑素或奧曲肽，24小時內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，5天內(nèi)未接受挽救治療作為出血控制成功的評價指標(biāo)。特利加壓素組261例，生長抑素組259例；奧曲肽組260例。在早期內(nèi)鏡檢查時，3組患者活動性出血率分別為43.7%，44.4%，和43.5%，出血控制成功率分別為86.2%，83.4%，83.8%，沒有挽救治療率分別為89.7%，87.6%，88.1%，再出血率分別為3.4%，4.8%，4.4%，三組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。因此認(rèn)為，生長抑素及其類似物、特利加壓素在控制其急性靜脈曲張出血的療效相似［52，53］。

最近國內(nèi)Wang C等進(jìn)行了一項包括5個臨床研究的薈萃分析，比較血管加壓素、特利加壓素和生長抑素奧曲肽初始控制食管靜脈曲張出血成功率、5天后再出血發(fā)生率，結(jié)果表明血管加壓素、特利加壓素或生長抑素/奧曲肽治療患者，不論是控制出血成功率，還是5天以后再出血率各組間均無明顯差異［54］。

對于生長抑素及其類似物控制出血失敗者，可換用或聯(lián)合應(yīng)用特利加壓素。

4、抗生素的應(yīng)用活動性出血時常存在胃粘膜和食管粘膜炎癥水腫，因此20%左右肝硬化急性靜脈曲張出血患者48小時內(nèi)發(fā)生細(xì)菌感染。Child-Pugh C級合并糖尿病及肝癌患者特別容易受到感染。早期再出血及病死率與未能控制的細(xì)菌感染有關(guān)。盡管靜脈曲張破裂出血死亡與感染的關(guān)系值得商榷，但研究表明，內(nèi)鏡檢查前8小時，預(yù)防性應(yīng)用抗生素可減少菌血癥和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生。腸來源的需氧革蘭陰性桿菌是最常見的病原菌，但最近革蘭陽性和喹諾酮耐藥微生物越來越多，其臨床意義尚不清楚。國外多個指南中建議，短期（7天）應(yīng)用氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星或諾氟沙星）。由于醫(yī)院內(nèi)喹諾酮耐藥菌的增加，短期靜脈應(yīng)用頭孢三代類抗生素已被證明是有益的，特別是在高感染風(fēng)險晚期肝硬化、糖尿病及肝癌患者。因此，對肝硬化急性靜脈曲張破裂出血的患者應(yīng)短期使用抗生素，首選頭孢三代類抗生素，若過敏，則選擇喹諾酮類抗生素，如左旋氧氟沙星、莫西沙星等，一般療程5-7天［55］。

5.質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的應(yīng)用當(dāng)胃液PH＞5，可以提高止血成功率。PPI臨床應(yīng)用種類較多，包括奧美拉唑、埃索美拉唑、潘托拉唑等。一般情況下，PPI 40～80 mg/d，靜脈滴注，對于難控制的靜脈曲張出血患者，PPI 8mg/小時持續(xù)靜脈點滴。Sreedharan A等系統(tǒng)評價了6個來自隨機(jī)對照試驗2223例靜脈曲張出血患者，在內(nèi)鏡治療前應(yīng)用PPI與不使用的患者，其病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是早期應(yīng)用PPI可以減少內(nèi)鏡治療需求［56］。

一項隨機(jī)對照臨床試驗證明，PPI可減少EVL術(shù)后食管潰瘍的大小，減少再出血發(fā)生，但該研究病例數(shù)較少［57］。最近韓國學(xué)者也評價了PPI對內(nèi)鏡下組織黏合劑治療的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2/3（66.7%）接受PPI和3/4（75.0%）沒有接受PPI的患者再出血，兩組沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但沒有接受PPI的患者有較長的出血時間［58］。有研究報告，PPI可增加肝硬化靜脈曲張出血患者發(fā)生自發(fā)性腹膜炎和死亡的風(fēng)險。最近Terg R的一項多中心大樣本、前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化自發(fā)性腹膜炎與PPI治療無關(guān)［59-61］。迄今，沒有證據(jù)表明PPI治療肝硬化靜脈曲張出血可以影響患者的臨床結(jié)局，即死亡或再出血。如果PPI不可及，臨床上也可使用H2受體阻滯劑，如法莫替丁80 mg/d，靜脈滴注，5-7天。

目前沒有足夠的臨床證據(jù)表明，局部使用凝血酶、冰鹽水（8 mg去甲腎上腺素/100 ml鹽水）、云南白藥及靜脈應(yīng)用血凝酶、凝血酶原復(fù)合物、維生素K1等在肝硬化EVB的治療中有確切療效，應(yīng)該避免濫用這類止血藥。

（二）、內(nèi)鏡治療［3，17］

內(nèi)鏡治療的目的是控制肝硬化急性食管靜脈曲張出血及盡可能使靜脈曲張消失或減輕，以防止其再出血。內(nèi)鏡治療包括內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)（EVL）、硬化劑注射治療（EIS）及鉗夾法或組織黏合劑注射治療胃靜脈曲張（見特殊靜脈曲張部分）。

1、EVL治療：（1）適應(yīng)證：急性食管靜脈曲張出血；外科手術(shù)等其他方法治療后食管靜脈曲張再發(fā)急性出血；既往有食管靜脈曲張破裂出血史。LDRf分型D1.0—D2.0曲張靜脈適用。當(dāng)曲張靜脈直徑〉2.0 cm，內(nèi)鏡套扎治療后近期再發(fā)大出血風(fēng)險增加。（2）常用六環(huán)或七環(huán)套扎器，首次套扎間隔2-4周可行第2次套扎或硬化劑注射治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。并發(fā)癥：食管狹窄、大出血、發(fā)熱等。

2、EIS治療：（1）適應(yīng)證同EVL治療。對于不適合EVL治療的食管靜脈曲張者，可考慮應(yīng)用EIS。（2）療程：第1次EIS后，間隔1-2周行第2、3次EIS，直至靜脈曲張消失或基本消失。硬化劑：常用聚桂醇、5%魚肝油酸鈉。注射方法：曲張靜脈內(nèi)注射為主；每次注射1-4點；初次注射每條血管（點）以10 ml左右為宜，一次總量一般不超過40 ml，依照靜脈曲張的程度減少或增加劑量。并發(fā)癥：食管狹窄、穿孔、出血、縱隔炎、溶血反應(yīng)（5%魚肝油酸鈉）、異位栓塞等。

3、藥物輔助內(nèi)鏡治療：可以顯著提高內(nèi)鏡治療安全性和療效，減少近期再出血。韓國學(xué)者Cho SB隨機(jī)雙盲比較了特利加壓素（n=43，開始2 mg靜脈注射，然后1 mg靜脈滴注，每4小時一次，連續(xù)3天）和奧曲肽（n=45，25 ug/小時，靜脈點滴，連續(xù)5天）聯(lián)合內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自‥VL）早期再出血療效。最初止血率分別為98%（42/43）、96%（43/45）。5天和42天再出血率分別為12%（5/43）、28%（12/43），9%（4/45）和24%（11/45）。特利加壓素和奧曲肽組之間沒有差異。在42天兩組病死率相似，病死率高（48%）與42天再出血有關(guān)。42天再出血的相關(guān)危險因素包括Child-Pugh C級（AOR=30.2，95%CI=7.7-117.9），2級以上腹水（AOR=6. 6，95%CI=2.2-19.2）和晚期肝細(xì)胞癌（AOR=4.6，95%CI =1.1-18.9）。認(rèn)為比較特利加壓素和奧曲肽聯(lián)合EVL顯示同樣安全性和有效性。與國內(nèi)多數(shù)學(xué)者的研究一致［62］。

Abid S等頭對頭比較了特利加壓素和奧曲肽輔助內(nèi)鏡治療靜脈曲張出血的效果。324例肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的患者隨機(jī)分入接受特利加壓素（A組，n=163）、奧曲肽（B組，n=161）和安慰劑隊列。入組時急診上消化道內(nèi)鏡檢查仍有活動性出血A組16%、B組25.5%（P=0.034）。兩組病死率（5.5%vs 4.3%）、控制食管靜脈曲張破裂出血率（92.6%vs 95.6%）無顯著性差異。兩組患者平均輸血量無差異，未見心臟系統(tǒng)不良反應(yīng)。A組患者的平均住院時間短（108.40±34.81 vs 126.39±47.45小時）。因此認(rèn)為，特利加壓素的療效不劣于奧曲肽輔助內(nèi)鏡治療食管靜脈曲張破裂出血［63］。國內(nèi)臨床醫(yī)生也有較多經(jīng)驗［64，65］。

4、自膨式覆膜食管金屬支架（SEMS）：經(jīng)過藥物或常規(guī)內(nèi)鏡套扎或硬化劑治療后，仍有15%-20%患者反復(fù)出血或活動性出血不能有效控制（稱為難治性靜脈曲張出血），而其他挽救治療措施（如TIPS、外科手術(shù)）不可及或沒有時機(jī)，嚴(yán)重威脅患者生命時，內(nèi)鏡下覆膜食管支架挽救治療具有一定的效果。Holster IL等最早報告了5例采用自膨式覆膜食管金屬支架（SEMS）治療難控制食管靜脈曲張破裂出血，作為患者能夠獲得其他治療機(jī)會的橋梁。初步止血成功率100%，持續(xù)控制出血90%。2例患者14天取出支架，3例患者直到死亡（6-214天）［66］。Zakaria MS報道了16例采用SEMS治療難治性靜脈曲張大出血的經(jīng)驗，93.7%患者成功放置SEMS，初始控制出血成功率87.5%，但是住院病死率仍高達(dá)25%。SEMS可作為不適合急診TIPS或手術(shù)患者，且威脅患者生命時有效的挽救治療方法，但國內(nèi)迄今尚無臨床應(yīng)用的經(jīng)驗［67］。

5、內(nèi)鏡治療禁忌證：（1）有上消化道內(nèi)鏡檢查禁忌；（2）未糾正的失血性休克；（3）未控制的肝性腦病，患者不配合；（4）患方未簽署知情同意書；（5）伴有嚴(yán)重肝、腎功能障礙、大量腹水患者。

近年來，隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)和危重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，在ICU及麻醉科的支持下，對難控制的失血性休克或肝性腦病患者，在征得家屬充分理解和知情的基礎(chǔ)上，在全麻插管下，仍可采取內(nèi)鏡治療。因此，肝硬化急性食管靜脈曲張出血搶救時，應(yīng)根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗及醫(yī)院的醫(yī)療技術(shù)條件確定內(nèi)鏡治療的時機(jī)和方法。

6、跟蹤治療、長期隨訪：經(jīng)首次治療，1-2周進(jìn)行內(nèi)鏡復(fù)查，靜脈曲張尚未到達(dá)根除或潰瘍完全愈合的患者，根據(jù)曲張靜脈情況可行第2、3次內(nèi)鏡治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。靜脈曲張消失或基本消失后，一般每隔6～12個月復(fù)查一次。經(jīng)過內(nèi)鏡治療的患者，應(yīng)終生內(nèi)鏡隨訪、跟蹤治療。

（三）三腔二囊管壓迫止血

藥物控制出血無效及無急診內(nèi)鏡或無TIPS治療條件的情況下，使用三腔二囊管壓迫可使80%～90%出血的病例得到控制，但再出血率高達(dá)50%以上，并且患者痛苦大，并發(fā)癥多，如吸入性肺炎、氣管阻塞等。一般在藥物或內(nèi)鏡治療失敗24小時內(nèi)實施三腔二囊管壓迫止血，作為挽救生命的措施，三腔二囊管壓迫止血無絕對禁忌證。患者深度昏迷、不能配合操作或患方拒絕簽署知情同意書者，不能進(jìn)行三腔二囊管壓迫止血。最近，國內(nèi)Zhang D等回顧性評估了83例三腔二囊管聯(lián)合強化內(nèi)鏡密集結(jié)扎治療食管靜脈曲張破裂大出血有效性與安全性。入院后，所有患者均接受12小時三腔二囊管壓迫及常規(guī)藥物治療（血容量復(fù)蘇、預(yù)防性應(yīng)用抗生素、生長抑素）。24小時內(nèi)，所有患者進(jìn)一步接受內(nèi)鏡下食管靜脈曲張尼龍圈密集結(jié)扎術(shù)，每例結(jié)扎10-15環(huán)。所有患者三腔二囊管持續(xù)壓迫12小時均無嚴(yán)重并發(fā)癥，98.8%有效止血，術(shù)后1周再出血1例，但再次套扎后出血控制。認(rèn)為對于靜脈曲張大出血患者，先實施三腔二囊管壓迫止血，24小時內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡下密集結(jié)扎治療是安全有效的［68］。

（四）、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體靜脈分流術(shù)（TIPS）

臨床應(yīng)用近30年歷史。TIPS是經(jīng)頸靜脈穿刺，在肝靜脈和肝內(nèi)門靜脈分支之間，創(chuàng)建一個減壓通道降低門靜脈高壓的方法，達(dá)到與外科分流相同的效果。TIPS優(yōu)點是微創(chuàng)手術(shù)，但也可發(fā)生分流道再狹窄或閉塞和肝功能受損及肝性腦病。近年來聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）內(nèi)膜支架應(yīng)用于臨床，明顯降低了TIPS術(shù)后再狹窄及血栓形成的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床應(yīng)用有增加的趨勢［69-71］。TIPS除了作為藥物和/或內(nèi)鏡治療失敗患者的搶救治療外，對于存在高風(fēng)險治療失敗的患者，如Child-Pugh C（＜14分）或B級合并活動性出血的患者，在藥物和內(nèi)鏡治療控制出血后即應(yīng)盡早行TIPS治療，提出了實施早期TIPS的概念（72小時內(nèi)，最好24小時內(nèi)）［2，72］。

一項包括4個隨機(jī)對照臨床試驗的薈萃分析報道，TIPS后靜脈曲張再出血率（OR=7.45，95%CI：3.93-14.15）、支架或吻合口狹窄（OR=20.01，95%CI：6.67-59.99）、肝性腦?。∣R=2.50，95%CI：1.63-3.84）發(fā)生率均高于外科分流手術(shù)，而2年生存率、5年生存率顯著低于外科分流手術(shù)，因此建議外科分流手術(shù)而不是TIPS［73］。Orloff MJ報告了包括2個隨機(jī)臨床試驗的急診外科分流手術(shù)治療食管胃靜脈曲張出血患者（Child-Pugh A/B級）53年的經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)分流術(shù)后持久控制出血，無吻合口狹窄，長期生存率及花費均較內(nèi)鏡治療或TIPS好［74］。

TIPS微創(chuàng)手術(shù)，需有豐富經(jīng)驗的介入醫(yī)師操作與設(shè)備、器材和外科等后備支持，在急診或基層醫(yī)院該治療方法常常不可及。術(shù)前需完善各種實驗室檢查、肝臟增強CT/MRI、門靜脈系統(tǒng)血管重建等，了解肝臟的大小、形態(tài)、肝靜脈與門靜脈的關(guān)系、門靜脈分叉的位置、分叉是否在肝外、腹水情況、脾臟是否切除等。判斷手術(shù)成功的可能性和存在的風(fēng)險。一旦藥物或內(nèi)鏡治療失敗，TIPS應(yīng)在早期（72小時內(nèi)）實施，做好術(shù)前討論和手術(shù)操作方案［75］。

（1）適應(yīng)證：存在高風(fēng)險治療失敗的患者，如Child-Pugh C（＜14分）或B級合并活動性出血的患者；食管靜脈曲張大出血常規(guī)藥物及內(nèi)鏡下治療效果不佳；終末期肝病等待肝移植術(shù)期間靜脈曲張出血等。

（2）禁忌證：救治急性食管胃靜脈曲張破裂大出血時TIPS無絕對禁忌證。但在下列情況下應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，在征得患方充分理解和知情的基礎(chǔ)上方可實施。①重要臟器（心、肺、腎等）功能嚴(yán)重障礙者；②難以糾正的凝血功能異常；③未能控制的全身炎癥反應(yīng)綜合征，尤其存在膽系感染者；④肺動脈高壓存在右心功能衰竭者；⑤反復(fù)發(fā)作的肝性腦??；⑥多囊肝或多發(fā)性肝囊腫（容易導(dǎo)致囊腔內(nèi)出血）；⑦肝癌合并重度靜脈曲張；⑧門靜脈海綿樣變性。

由于內(nèi)鏡治療技術(shù)的普及、TIPS的早期臨床應(yīng)用，其他放射介入治療方法，如經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)，創(chuàng)傷大，臨床已經(jīng)很少開展。

（五）外科手術(shù)

藥物或內(nèi)鏡治療不能控制的出血或出血一度停止后5天內(nèi)再次出血，Child-Pugh A-B級者行急診手術(shù)有可能挽救患者生命；對Child-Pugh C級者肝移植是理想的選擇［76］。因此，外科急診手術(shù)僅作為藥物和內(nèi)鏡治療失敗的挽救治療措施之一，而沒有證據(jù)支持外科手術(shù)作為TIPS治療失敗的挽救治療。目前國內(nèi)外尚無高質(zhì)量臨床試驗評價內(nèi)鏡治療、TIPS與外科手術(shù)的效果及安全性。因此，肝硬化急性食管靜脈曲張出血搶救時，應(yīng)根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗及醫(yī)院的綜合醫(yī)療技術(shù)條件確定外科手術(shù)治療的時機(jī)和方法。

六、食管靜脈曲張出血的二級預(yù)防

急性食管靜脈曲張出血停止后的患者再次出血和死亡的風(fēng)險很大。對于未進(jìn)行二級預(yù)防治療的患者，1～2年內(nèi)再出血率高達(dá)60%，病死率達(dá)33%。因此，二級預(yù)防非常重要。二級預(yù)防措施包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、外科或放射介入治療［77-79］。

1、二級預(yù)防的目的：根除食管靜脈曲張，減少再出血率及病死率。

2、二級預(yù)防的時機(jī)：既往有食管靜脈曲張出血史或急性食管胃靜脈曲張出血5天后開始二級預(yù)防治療，更早開始二級預(yù)防患者是否獲益尚不清楚。二級預(yù)防治療前，應(yīng)該常規(guī)行增強CT/MRI檢查及門脈系統(tǒng)血管重建，了解肝動脈血供及門脈系統(tǒng)側(cè)枝循環(huán)情況。常規(guī)B超檢查明確門脈系統(tǒng)有無血栓。

3、食管靜脈曲張再出血的危險因素：目前臨床證據(jù)顯示，肝硬化Child-PughC級、門靜脈血栓或癌栓、重度靜脈曲張（直徑＞20mm）或伴紅色征、血皰征是食管胃靜脈曲張再出血的高危因素。HVPG＞18mmHg，可能是食管胃靜脈曲張再出血最可靠的預(yù)測指標(biāo)，需要臨床進(jìn)一步驗證。

4、藥物治療：

（1）非選擇性β受體阻滯劑常用藥物為普萘洛爾，見一級預(yù)防?？ňS地洛是一種新的β受體阻滯劑，可通過阻斷α-受體而擴(kuò)張血管。它可降低肝內(nèi)血管阻力，較傳統(tǒng)非選擇性β受體阻滯劑更能降低HVPG［80］。Sinagra E等比較卡維地絡(luò)與普萘洛爾血液動力學(xué)應(yīng)答研究（HVPG較基線下降≥20%或≤12 mmHg定義為血液動力學(xué)應(yīng)答）的薈萃分析（5個研究，175例患者）顯示，從長期血液動力學(xué)應(yīng)答看，卡維地絡(luò)優(yōu)于普萘洛爾，二者的不良反應(yīng)無顯著性差異［81］。Hobolth L研究發(fā)現(xiàn)卡維地絡(luò)與普萘洛爾對心臟、內(nèi)臟（包括HVPG）及全身血液動力學(xué)（包括氧飽和度）無顯著性差異，因而從機(jī)制上沒有證明二者臨床效果的差異［82］。值得注意的是，近年來研究發(fā)現(xiàn)，非選擇性β受體阻滯劑可增加Child-Pugh C級患者的病死率［83，84］。因此，該類藥物適用于Child-Pugh A/B級肝硬化并發(fā)食管胃靜脈曲張出血患者?？ňS地絡(luò)國內(nèi)應(yīng)用經(jīng)驗較少，長期效果及安全性仍需要進(jìn)一步研究［33，85］。

（2）血管擴(kuò)張劑血管擴(kuò)張劑是一類通過抑制肝竇肌纖維母細(xì)胞主動收縮，從而降低肝內(nèi)血管阻力或擴(kuò)張門脈側(cè)支循環(huán)，降低門脈壓力的藥物。這類藥物有：硝酸鹽、α2-受體阻滯劑、鈣離子阻滯藥、5-HT受體阻滯劑等。目前臨床應(yīng)用的證據(jù)和經(jīng)驗很少［37，38，86］。

近年來發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者急性腎損傷與內(nèi)臟血管擴(kuò)張有關(guān)［87，88］。因此推測這些擴(kuò)血管藥物可能對肝硬化腎損傷有不利影響。國外學(xué)者系統(tǒng)評估了4個RCT比較β受體阻滯劑聯(lián)合5-單硝酸異山梨酯（BB+ISMN）和EBL預(yù)防再出血效能的臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組再出血率相似。出血的相關(guān)病死率（RR 0.76；95%CI 0.31-1.42）、總體病死率（RR，0.81；95%CI，0.61-1.08）與其它并發(fā)癥（RR 1.26；95%CI，0.93-1.70）無顯著性差異。BB+ISMN與EBL均可預(yù)防食管靜脈曲張破裂再出血［36，89］。

（3）藥物的聯(lián)合應(yīng)用部分肝硬化門脈高壓患者因各種原因?qū)λ幬餆o反應(yīng)或不宜使用，故需選擇聯(lián)合用藥。①非選擇性β受體阻滯劑（普萘洛爾）與硝酸酯類合用：研究發(fā)現(xiàn)靜脈滴注普萘洛爾和硝酸甘油的門脈高壓大鼠，其門靜脈壓力下降幅度較兩藥單用時明顯。肝硬化患者合用普萘洛爾和硝酸異山梨酯（ISMN）4±13天后，降低門脈壓力的作用比單用普萘洛爾時更顯著。這兩種藥物能產(chǎn)生協(xié)同作用的機(jī)制可能有：a.硝酸酯類擴(kuò)張靜脈血管，降低門靜脈及側(cè)支循環(huán)的阻力，抵消了普萘洛爾使之增加的不利作用；b.硝酸酯降低動脈血壓，通過壓力受體介導(dǎo)的內(nèi)臟血管收縮，進(jìn)一步減少門脈血流量。②普萘洛爾與螺內(nèi)酯合用：對普萘洛爾無反應(yīng)的患者加用螺內(nèi)酯（安體舒通）能降低食管曲張靜脈壓。近年來研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可降低門靜脈壓力，與減輕肝纖維化、肝內(nèi)阻力和抑制HSC活化有關(guān)［40，90］。

值得注意的是，這些擴(kuò)血管藥物可能對肝硬化患者急性腎損傷存在不利影響［91］?？傊?，理想的降低門脈壓藥應(yīng)具備選擇性作用于內(nèi)臟血管床，能維持肝臟有效血液灌注及改善肝功能三個條件，但目前所有藥物均不具備這三個條件。因此，尋找新的降門脈壓藥物及評價藥物的確切療效有待于基礎(chǔ)和臨床進(jìn)一步研究。

5、內(nèi)鏡治療［92］二級預(yù)防采用內(nèi)鏡治療的目的是根除或基本使靜脈曲張消失，減少再出血率及相關(guān)病死率。內(nèi)鏡治療方法主要包括EIS、EVL，詳見急性靜脈曲張出血部分。至于何時選擇內(nèi)鏡下硬化劑或套扎或二者聯(lián)合治療，要根據(jù)醫(yī)院的條件和醫(yī)生的經(jīng)驗，更多的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍需要研究?？蓞⒄罩腥A消化內(nèi)鏡學(xué)會靜脈曲張學(xué)組提出“消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案”［17］。

6、非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡治療近年來，多項高質(zhì)量臨床研究證明，非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡治療是二級預(yù)防食管靜脈曲張出血首選的標(biāo)準(zhǔn)方案。Kumar A等研究EVL聯(lián)合普萘洛爾/ISMN是否比單純EVL二級預(yù)防更有效。靜脈曲張破裂出血患者被隨機(jī)分配到聯(lián)合組（n=88）EVL聯(lián)合普萘洛爾（劑量滴定，以減少心臟速率為每分鐘55次），或ISMN（40mg/天）及單獨EVL組（n=89）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：2年內(nèi)聯(lián)合治療組再出血為27%，EVL單獨組為31%。多變量分析，腹水存在、血清白蛋白＜33g/l，HVPG＞18 mmHg是靜脈曲張再出血獨立的危險因素。因此認(rèn)為，EVL本身就足以防止肝硬化靜脈曲張出血，聯(lián)合普萘洛爾或ISMN后靜脈曲張再出血發(fā)生率沒有顯著降低，相反會增加不良反應(yīng)［93］。

但是，F(xiàn)unakoshi N等也隨機(jī)比較了內(nèi)鏡下單獨硬化劑治療、硬化劑+普萘洛爾及內(nèi)鏡下套扎治療+普萘洛爾預(yù)防肝硬化食管胃靜脈曲張再出血的療效，普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡治療可顯著減少6月、12月及24月靜脈曲張再出血率（OR 2. 20，95%CI：1.69-2.85），24月出血病死率顯著低于單獨內(nèi)鏡治療（OR：1.83，95%CI：1.16-2.90）.因此認(rèn)為，普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡可以作為肝硬化靜脈曲張出血標(biāo)準(zhǔn)的二級預(yù)防方法［94］。

最近，Puente A等系統(tǒng)評估了5個RCT臨床研究（共476例）比較EVL聯(lián)合β受體阻滯劑或單硝酸異山梨酯（ISMN）與任何一個單獨治療預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血的效果，聯(lián)合治療可減少再出血的風(fēng)險比（RR=0.44，95%CI 0.28-0.69），并呈現(xiàn)低病死率趨勢（RR=0.58，95%CI=0.33-1.03），聯(lián)合治療沒有增加并發(fā)癥。β受體阻滯劑聯(lián)合單硝酸異山梨酯與單獨EVL比較，聯(lián)合治療食管靜脈曲張再出血顯著下降，單用EVL再出血與食管潰瘍增加。因此，β受體阻滯劑+ISMN可能是一種有效的替代內(nèi)鏡治療的措施［94，95］。

7、外科手術(shù)適應(yīng)癥：反復(fù)靜脈曲張再出血、內(nèi)鏡或藥物治療無效；Child-Pugh A級或B級；特別是年齡小于60歲者。目前仍缺乏高質(zhì)量臨床研究比較外科手術(shù)、內(nèi)鏡下或藥物治療的成本效果。外科分流手術(shù)可以顯著降低食管胃靜脈曲張再出血風(fēng)險，但術(shù)后發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險明顯增加。以門靜脈壓力指導(dǎo)的外科斷流手術(shù)也可顯著減少術(shù)后曲張靜脈再出血的風(fēng)險，但術(shù)后門靜脈血栓形成發(fā)生率高［96，97］。因此，要根據(jù)醫(yī)院的條件和醫(yī)生的經(jīng)驗，選擇合適的外科手術(shù)方式作為二級預(yù)防的方案。肝臟移植是終末期肝病最有效的治療方法，但是由于供體緊缺，肝臟移植技術(shù)的準(zhǔn)入，限制了其臨床應(yīng)用。

8、TIPS作為藥物、內(nèi)鏡治療失敗的選擇方案。對于Child-Pugh A、B組的患者，在內(nèi)鏡、藥物治療失敗后優(yōu)先考慮TIPS，在沒有進(jìn)行TIPS治療條件時再考慮外科分流術(shù)［24］。迄今，尚缺乏高質(zhì)量臨床研究比較TIPS、外科手術(shù)及內(nèi)鏡或藥物治療二級預(yù)防靜脈曲張出血的效果及安全性。TIPS的注意事項如前敘述。

七、特殊類型靜脈曲張的處理

（一）孤立胃靜脈曲張（Lg型）

盡管胃靜脈曲張破裂出血在肝硬化靜脈曲張出血中的比例并不多，約占15%-30%，但具有較高的病死率，約占45-55%。針對胃靜脈曲張出血的防治研究較少，如何選擇適宜的治療方法一直是臨床面臨的難題。

1、各種防治孤立胃靜脈曲張出血的方法的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)

目前文獻(xiàn)報道，預(yù)防與治療肝硬化孤立胃靜脈曲張出血的方法包括：內(nèi)鏡治療、非選擇性β受體阻滯劑、TIPS及外科手術(shù)。

Mishra SR等比較氰基丙烯酸酯注射液（cyanoacrylate）和非選擇性β受體阻滯劑在胃靜脈曲張破裂出血一級預(yù)防中的效果。肝硬化患者胃靜脈曲張且根除食管靜脈曲張（GOV1，Leg型）患者；或孤立胃靜脈曲張的患者，均無胃靜脈曲張出血史，被隨機(jī)分配到氰基丙烯酸酯注射液（Ⅰ組，N= 30），β受體阻滯劑（II組，n=29）或不治療（III組，N=30）。隨訪中位數(shù)時間為26個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，I、II、III組胃靜脈曲張出血發(fā)生率分別為13%、28%、45%，存活率I組顯著高于未治療組（90%vs72%）。I/III組患者HVPG的中位數(shù)分別增加14-15mmHg、14-16mmHg，而II組HVPG降低14-12 mmHg。胃靜脈曲張直徑大于20mm、MELD評分≥17、門脈高壓性胃病是預(yù)測胃靜脈曲張首次出血的高風(fēng)險因素。結(jié)論認(rèn)為：高風(fēng)險胃靜脈曲張患者需要一級預(yù)防，以減少首次出血及相關(guān)死亡的風(fēng)險。內(nèi)鏡下氰基丙烯酸酯注射比β受體阻滯劑在預(yù)防胃靜脈曲張破裂首次出血更有效［45］。

Mishra SR等比較消除了食管靜脈曲張的胃食管靜脈曲張患者或孤立性胃靜脈曲張患者內(nèi)鏡治療與β受體阻滯劑的效果及安全性，既往有胃靜脈曲張出血史。隨機(jī)入組氰基丙烯酸酯注射（n=33）或β受體阻滯劑治療（n=34），隨訪中位數(shù)時間為26個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在氰基丙烯酸酯組胃靜脈曲張再出血率明顯低于β受體阻滯劑組（15%vs 55%），病死率低（3%vs 25%）。內(nèi)鏡治療組基線和隨訪期間HVPG從中位數(shù)15（10-23）增加到17（11-24）mm Hg，而β受體阻滯劑組HVPG從中位數(shù)14（11-24）降低13（8-25）mm Hg。雖然內(nèi)鏡治療組患者沒有HVPG降低，而在β受體阻滯劑組42%患者HVPG顯著下降，但是應(yīng)答者中41%患者仍胃靜脈曲張再出血。多因素分析發(fā)現(xiàn)，不同治療方法、門脈高壓性胃病和胃靜脈曲張大小（＞20mm）是胃靜脈曲張出血的獨立危險因素，胃靜脈曲張破裂出血與病死率獨立相關(guān)。因此認(rèn)為，內(nèi)鏡氰基丙烯酸酯注射比β受體阻滯劑治療預(yù)防胃靜脈曲張出血和提高生存率更有效［98］。

Orloff MJ等進(jìn)行的一項包括580例肝硬化胃靜脈曲張患者的前瞻性隨機(jī)對照試驗，比較內(nèi)鏡治療（ET）與擇期門腔分流手術(shù)的效果，在另一項臨床試驗中比較70例胃靜脈曲張出血患者緊急TIPS與外科門腔分流術(shù)的效果。內(nèi)鏡治療與擇期分流手術(shù)Child-Pugh C患者分別占28%、30%，緊急TIPS與外科門腔分流術(shù)組Child-Pugh C患者分別40%和41%。急診或擇期外科門腔分流術(shù)可持久控制胃靜脈曲張出血者占97-100%，而內(nèi)鏡治療者占27-29%，TIPS持久控制胃靜脈曲張出血者僅占6%。外科分流手術(shù)患者生存率最高。TIPS術(shù)組、內(nèi)鏡治療及外科分流手術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率分別為50%、16-17%、8-11%。67%TIPS患者出現(xiàn)分流狹窄或閉塞，而外科分流手術(shù)患者0-2%。因此，這些證據(jù)支持外科手術(shù)治療胃靜脈曲張較內(nèi)鏡或TIPS更有效［99］。

Kochhar GS回顧性比較了2001年-2011年共169例肝硬化急性胃靜脈曲張出血患者內(nèi)鏡氰基丙烯酸酯膠注射與TIPS效果，TIPS組140例，內(nèi)鏡治療組29例。兩組患者30天內(nèi)再出血、住院時間及住院病死率沒有顯著性差異，白蛋白降低、高M(jìn)ELD和CTP評分、出血均與住院死亡顯著相關(guān)。結(jié)論認(rèn)為，內(nèi)鏡組織膠注射及TIPS治療急性胃靜脈曲張均有效，而內(nèi)鏡注射氰基丙烯酸酯是一種安全、快捷的治療方法，可以作為替代TIPS治療胃底靜脈曲張出血。但是，臨床醫(yī)生在選擇時要綜合考慮患者的情況、醫(yī)院的技術(shù)支撐及醫(yī)生的技術(shù)水平［100］。韓國學(xué)者Joo HS觀察了內(nèi)鏡下注射Histoacryl（N-丁基-2-氰基丙烯酸酯）治療胃靜脈曲張的長期療效和安全性。10年共85例胃靜脈曲張內(nèi)鏡接受注射Histoacryl。其中65例患者胃靜脈曲張破裂出血后1周接受內(nèi)鏡治療，其余13例患者為一級預(yù)防治療。每次治療注射Histoacryl的平均體積為1.43 ml，隨訪中位時間為24.5個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：止血成功率為98.6%，再出血發(fā)生29.2%。76.2%為治療后1年內(nèi)發(fā)生再出血，合并肝癌或GOV2型胃靜脈曲張再出血率較高。治療失敗相關(guān)病死率為1.4%，主要死亡原因是肝癌或肝衰竭。因此認(rèn)為Histoacryl注射療法是一種安全有效的治療方法。進(jìn)一步增加病例數(shù)，其研究結(jié)果相似［101-103］。

2、內(nèi)鏡下組織黏合劑治療：一、二級預(yù)防均適合孤立胃靜脈曲張出血。

（1）適應(yīng)證：胃靜脈曲張；急診可用于所有消化道靜脈曲張出血，在食管靜脈曲張宜小劑量使用。（2）根據(jù)曲張靜脈容積，選擇注射劑量。組織粘合劑為α-氰基丙烯酸正丁酯或異丁酯。療程：一般注射1次，最好一次將曲張靜脈閉塞，在曲張靜脈栓堵效果不滿意時可重復(fù)治療，1-3個月復(fù)查胃鏡，可重復(fù)治療直至胃靜脈閉塞。注射方法：曲張靜脈內(nèi)注射，三明治夾心法，根據(jù)粘合劑性質(zhì)，采用聚桂醇、碘化油或高滲葡萄糖。（3）術(shù)后處理：同EIS，給予抗菌藥物治療5～7天，應(yīng)用抑酸藥，療程一般不超過2周。并發(fā)癥：異位栓塞，偶有門靜脈、腸系膜靜脈、肺靜脈栓塞、近期發(fā)生排膠出血、膿毒血癥。

（二）Leg型胃靜脈曲張

即食管曲張靜脈與胃曲張靜脈相通，認(rèn)為是食管靜脈的延伸，其內(nèi)鏡治療方法同食管靜脈曲張：1.EIS：從食管靜脈曲張內(nèi)注射的硬化劑可以對胃靜脈曲張進(jìn)行治療；2.組織膠注射：從胃靜脈曲張注射的組織膠可以對食管靜脈曲張達(dá)到治療作用；3.聯(lián)合序貫治療：首先對胃靜脈曲張進(jìn)行組織治療，擇期或同時再對食管靜脈曲張進(jìn)行套扎或硬化治療。

（三）少見部位靜脈曲張

如十二指腸靜脈曲張、大腸靜脈曲張也可選擇內(nèi)鏡下硬化劑治療，僅個案報道也具有較好的療效和安全性。

八、原發(fā)疾病的治療：

引起肝硬化的病因包括病毒性、酒精性、膽汁淤積性、自身免疫性、遺傳代謝、藥物性肝病及寄生蟲病等，應(yīng)重視對原發(fā)疾病的治療。乙型肝炎和丙型肝炎是我國肝硬化的主要病因，抗病毒治療可減輕肝纖維化，降低門靜脈壓力，從而起到預(yù)防靜脈曲張發(fā)生或出血的作用，具體抗病毒方案參考相關(guān)指南［104-106］。其他原因所致肝病也應(yīng)積極針對原發(fā)疾病進(jìn)行治療，以阻止肝硬化的進(jìn)展，從而延緩門靜脈高壓等并發(fā)癥的出現(xiàn)。

扶正化瘀膠囊通過抑制肝星狀細(xì)胞活性［107］，發(fā)揮其降低門靜脈壓力、抗肝纖維化的作用，一項多中心、雙盲、隨機(jī)對照研究將181例食管靜脈曲張者分為食管靜脈曲張輕度組、食管靜脈曲張中/重度組、預(yù)防再出血組［108］，食管靜脈曲張輕度組患者隨機(jī)分配接受扶正化瘀膠囊和安慰劑治療；食管靜脈曲張中/重度組患者隨機(jī)分配接受扶正化瘀膠囊、普萘洛爾聯(lián)用安慰劑、扶正化瘀膠囊聯(lián)用普萘洛爾治療；預(yù)防再出血組患者隨機(jī)分配接受普萘洛爾聯(lián)用安慰劑、扶正化瘀膠囊聯(lián)用普萘洛爾治療，隨訪時間為2年，結(jié)果顯示，扶正化瘀膠囊能降低肝硬化食管靜脈輕度曲張患者累積出血概率，不論是否有食管靜脈曲張破裂出血史，扶正化瘀膠囊聯(lián)用普萘洛爾可降低食管靜脈中/重度曲張患者累積出血概率。此外，安絡(luò)化纖丸［109］、復(fù)方鱉甲軟肝片［110］等中藥均有輔助治療肝纖維化、肝硬化的作用。

九、待解決的問題［111］

理論上講，持續(xù)降低門靜脈壓力，可有效地預(yù)防、治療肝硬化門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，藥物是防治肝硬化門脈高壓癥并發(fā)食管胃靜脈曲張出血最重要的措施，迄今仍無理想的降門脈壓藥物。因此，在未來尋找新的降門脈壓藥物、藥物優(yōu)化組合或聯(lián)合治療的評價等仍需進(jìn)一步研究。

（一）、HVPG測定是進(jìn)一步深入臨床研究的基礎(chǔ)

理想的藥物至少應(yīng)具備：選擇性作用內(nèi)臟血管床，降低門靜脈壓；能維持肝臟有效血液灌注及改善肝功能；長期用藥方便，依從性好。HVPG測定是評價降門脈壓力藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)，是診斷門脈高壓癥最可靠的方法。因此，未來理想的降門脈壓藥物具備有效降低HVPG，對肝臟血流無影響或增加肝臟血流，同時逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化。但是，HVPG測定需要經(jīng)頸靜脈穿刺，檢查方法為有創(chuàng)，因此臨床未推廣應(yīng)用。近年來，一些無創(chuàng)門靜脈壓力評估的方法，如增強CT掃描肝脾體積測定與HVPG具有較高的相關(guān)性［112］，肝臟瞬時彈性測定與食管靜脈曲張程度及HVPG相關(guān)［14，15］。因此，無創(chuàng)HVPG的評估方法或模型來評價藥物、內(nèi)鏡及外科手術(shù)治療肝硬化門脈高壓癥，是未來重點研究的方向之一。

（二）、目前藥物的優(yōu)化與聯(lián)合

近年來，國外較多高質(zhì)量臨床研究證明，非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡治療可以作為食管靜脈曲張出血首選的二級預(yù)防方案。但是，一方面普萘洛爾由于價格便宜，臨床面臨藥物短缺，另一方面，我國肝硬化患者普萘洛爾的應(yīng)答率及最大耐受劑量仍不清楚。新的非選擇性β受體阻滯劑——卡維地絡(luò)的療效及安全性，特別是聯(lián)合內(nèi)鏡應(yīng)用，適宜的“窗口期”及可耐受劑量值得深入研究。肝硬化胃靜脈曲張出血的預(yù)防、治療方法仍需要更多的臨床研究證據(jù)。糾正肝硬化患者異常凝血功能及血小板后，是否影響二級預(yù)防治療的效果及臨床結(jié)局尚不清楚。

（三）、重視肝硬化進(jìn)展為肝癌的篩查：肝硬化是發(fā)生肝癌的極高危人群，其肝癌年發(fā)生率2%-5%，無論是否進(jìn)行病因治療或病因清除，都需要進(jìn)行肝癌的篩查［113，114］。

（四）、新的研究動向

1、微生態(tài)制劑（probiotics）：一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗將94例食管靜脈曲張無出血史的肝硬化患者隨機(jī)分為三組：普萘洛爾加安慰劑、普萘洛爾加用抗生素（諾氟沙星400 mg/天）或普萘洛爾加益生菌。與單獨應(yīng)用普萘洛爾比較，益生菌提高了應(yīng)答率（58%vs31%，P=0.046），其效果與抗生素相似（54%）。因此認(rèn)為，輔助應(yīng)用益生菌提高了普萘洛爾的治療效果［115］。

2.新的治療靶點：盡管很難建立肝硬化食管胃靜脈曲張的動物模型，但是針對肝硬化門脈高壓癥主要發(fā)生機(jī)制——肝內(nèi)阻力增加及門靜脈及其側(cè)枝循環(huán)血流量顯著增加的基礎(chǔ)研究取得了較好的結(jié)果。應(yīng)用肝臟特異的NO供體（NCX1000）可顯著降低肝硬化大鼠對縮血管活性物質(zhì)的作用，并降低肝內(nèi)阻力。門靜脈高壓與顯著的血管生長及新生血管有關(guān)。特別是內(nèi)鏡治療食管新生血管、脾臟血管增生與過表達(dá)血管生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）及胎盤生長因子（Placental growth factor）有密切關(guān)系。因此，近年來，有關(guān)血管生成抑制劑（Antiangiogenics）、抗氧化劑（Antioxidants）、環(huán)氧化酶抑制劑（COX-1 inhibitors）、他汀類藥物（Statins）等的基礎(chǔ)研究取得了令人興奮的結(jié)果［111］。因此，肝硬化門脈高壓癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的這些結(jié)果可能是未來新治療靶點的重要依據(jù)。

十、中英文縮略詞表

ACEI（angiotension converting enzyme inhibitors）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ARB（Angiotensin Receptor Blocker）血管緊張素受體拮抗劑BORTO（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration）經(jīng)皮經(jīng)肝胃靜脈球囊栓塞術(shù)CGRP（Calcitonin Gene-Related Peptide）降鈣素基因相關(guān)肽CTP（CT portography）CT門靜脈血管成像DCE MR（dynamic contrast material-enhanced MR）動態(tài)增強核磁共振成像EGD（Esophagogastroduodenoscopy）食管胃十二指腸鏡EIS（Endoscopic injection sclerotherapy）內(nèi)鏡下硬化劑治療

EUS（endoscopicultrasound）超聲內(nèi)鏡檢查EVB（esophagogastric variceal bleeding）食管胃靜脈曲張破裂出血EVL（endoscopic variceal ligation）內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)Glypressin三甘氨酰賴氨酸血管加壓素GOV（gastroesophageal varices）食管胃靜脈曲張HistoacrylN-丁基-2-氰基丙烯酸酯HVPG（Hepatic venous pressure gradient）肝靜脈壓力梯度IGV（isolated gastric varices）孤立的胃靜脈曲張INR（International Normalized Ratio）國際標(biāo)準(zhǔn)化比值ISMN（Isosorbidemononitrate）單硝酸異山梨酯MDCT（multidetector computed tomography）多排螺旋CT MELD（model for end stage liver disease）終末期肝病模型MRA（magnetic resonance angiopraphy）磁共振血管成像MRE（magnetic resonance elastography）磁共振彈性成像NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence）英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所PBC（primary biliary cirrhosis）原發(fā)性膽汁性肝硬化PPI（proton pump inhibitor）質(zhì)子泵抑制劑PSE（port-systemicencephabpathy）門體性腦病PT（pharmaceutical therapy）藥物治療PTFE（Polytetrafluoroethylene）聚四氟乙烯RCT（Randomized controlled trial）隨機(jī)對照試驗SEMS（self-expandable esophageal metallic stent）自膨式食管金屬支架SIGN（Scottish Intercollegiate Guidelines Network）蘇格蘭校際指南網(wǎng)TIPS（Transjugular intrahepatic potorsystemic shunt）經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)WHVP（Wedgedhepatic venous pressure）肝靜脈楔入壓

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執(zhí)筆：徐小元（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、丁惠國（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心）、賈繼東（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）、魏來（北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病科）、段鐘平（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心）、令狐恩強（解放軍301醫(yī)院消化科）、劉玉蘭（北京大學(xué)人民醫(yī)院消化科）、莊輝（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系）

專家組成：（以姓氏漢語拼音為序）

安紀(jì)紅（內(nèi)蒙古自治區(qū)醫(yī)院感染科）、陳紅松（北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所）、陳新月（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病綜合科）、陳智（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院）、竇曉光（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科）、范建高（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化科）、傅青春（解放軍85醫(yī)院肝病中心）、甘建和（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）、高人燾（安徽省立醫(yī)院感染科）、郭武華（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科）、韓濤（天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科）、韓英（第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化科）、侯金林（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染科）、黃燕（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染科）、江家驥（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝病中心）、江建寧（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）、江應(yīng)安（湖北省人民醫(yī)院感染科）、姜慧卿（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科）、李杰（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系）、李軍（江蘇省人民醫(yī)院感染科）、李樹臣（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科）、李武（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）、李玉芳（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染科）、林鋒（海南省人民醫(yī)院感染科）、藺淑梅（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科）、劉成海（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝硬化科）、劉景豐（福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝膽外科）、劉曉清（北京協(xié)和醫(yī)院感染科）、陸倫根（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科）、路青華（青海省第四人民醫(yī)院肝病科）、羅新華（貴州省人民醫(yī)院感染科）、馬雄（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科）、毛青（第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科）、茅益民（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科）、梅浙川（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化科）、南月敏（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科）、聶玉強（廣州市第一人民醫(yī)院消化科）、?？∑妫执髮W(xué)第一醫(yī)院感染科）、任紅（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科）、尚佳（河南省人民醫(yī)院感染科）、施瑞華（江蘇省人民醫(yī)院消化科）、石荔（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院感染科）、孫剛（解放軍301醫(yī)院消化科）、王邦茂（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科）、王磊（山東大學(xué)第二醫(yī)院感染/肝病科）、吳浩（四川大學(xué)華西醫(yī)院消化科）、謝雯（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）、謝堯（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）、辛紹杰（解放軍302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心）、邢卉春（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）、徐紅（吉林大學(xué)第一醫(yī)院消化科）、徐列明（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝硬化科）、宣世英（青島市市立醫(yī)院消化科）、閆杰（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）、閻明（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化科）、楊長青（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化科）、楊東亮（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染科）、楊積明（天津市傳染病醫(yī)院感染科）、楊力（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科）、楊玉秀（河南省人民醫(yī)院消化科）、尤紅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）、張春清（山東省立醫(yī)院消化科）、張嶺漪（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院肝病科）、張欣欣（上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院感染科）、張躍新（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）、張專才（解放軍253醫(yī)院感染科）、趙景民（解放軍302醫(yī)院病理科）、趙龍鳳（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、趙守松（蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科）、諸葛宇征（南京市鼓樓醫(yī)院消化科）、左維澤（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科）

秘書：曹穎（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、古川（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、張妍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心）、張霞霞（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）

（收稿：2016-06-14）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.036