松香聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌療效評價

王國泰，楊興武，王旗，王鑫

松香聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌療效評價

王國泰，楊興武，王旗，王鑫

目的觀察松香聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期PLC患者的臨床療效。方法我院2013年5月～2014年5月收住的中晚期PLC患者38例，隨機分為松香聯(lián)合索拉菲尼治療18例和索拉菲尼治療20例。松香丸為我院自制藥丸，20 g內服，2次/d。兩組平均服藥157.4（40～218）d。參照實體瘤療效評價標準評價目標病灶變化。采用化學發(fā)光微粒子免疫分析技術測定血清AFP。結果治療后3月，中西醫(yī)結合治療組CR、PR、SD和PD分別為0.0%、11.1%、72.2%和16.7%，而索拉菲尼組則分別為0.0%、5.0%、55.0%和20.0%，前者臨床獲益率顯著高于索拉菲尼組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；中西醫(yī)結合治療組治療后血清AFP為（544.2±95.5）g/L，顯著低于索拉菲尼治療組［（824.5±89.4）g/L，P＜0.05］；治療后12個月，中西醫(yī)結合治療組生存率（50.0%）顯著高于索拉菲尼治療組［15%，P＜0.05］。結論松香聯(lián)合索拉非尼治療中晚期PLC患者可以提高臨床療效。

原發(fā)性肝癌；索拉非尼；松香；療效

我國原發(fā)性肝癌（PLC）主要由乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV）感染所致約占80%［1］。目前，對于晚期PLC患者尚缺乏理想的治療藥物，而中醫(yī)中藥在抗腫瘤、提高免疫力、降低化療藥副作用等方面有一定的優(yōu)勢［2］。本研究采用松香聯(lián)合索拉非尼療治療中晚期PLC患者，觀察其臨床療效，現(xiàn)總結報道如下。

1　資料與方法

1.1病例資料我院2013年5月～2014年5月診治的中晚期PLC患者38例，男24例，女14例；年齡36～53歲，平均年齡（45.2±4.6）歲。參考2010年美國肝病學會（AASLD）發(fā)布的《肝細胞癌診療指南》標準［3］診斷，其中臨床Ⅳa期36例，Ⅳb期2例；肝功能Child-PughA級36例，B級2例。排除生存期＜3個月或具有嚴重的其它系統(tǒng)疾病者。

1.2治療方法給予甲苯磺酸索拉菲尼（Bayer Health Care AG，進口藥品注冊證號：H20060296）0.4口服，2次/d；另18例患者在此基礎上再給予我院自制松香丸20 g口服，2次/d。兩組平均服藥157.4（40～218）d。

1.3腫瘤體客觀評價標準參考European Joumal of Caneer發(fā)表的實體瘤療效評價標準（RECIST）評價目標病灶：（1）完全緩解（CR）：除結節(jié)性疾病外，所有目標病灶完全消失；（2）部分緩解（PR）：所有可測量目標病灶直徑總和低于基線≥30%；（3）穩(wěn)定（SD）:不符合CR、PR或進展；（4）進展（PD）:可測量目標病灶直徑總和增大20%；（5）臨床獲益率（CBR）=CR+PR+SD。

1.4實驗室檢測采用速率法測定ALT和AST（上海易博生物技術有限公司）；采用奎克（Quick）法測定PT（上海太陽生物技術有限公司）；采用化學發(fā)光微粒子免疫分析技術測定AFP（上海斯信生物科技有限公司）。

1.5體力狀況評價參考美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）卡氏（Karnofsky，KPS）評分標準：在治療后3個月評價，增加10分為上升，健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的副作用，因而也就有可能接受徹底的治療；分值減少10為下降，健康狀況越差；分值不變?yōu)榉€(wěn)定。

1.6統(tǒng)計學處理應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組臨床獲益率比較治療后3月，中西醫(yī)結合治療組臨床獲益率顯著高于索拉菲尼組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

表1　兩組臨床獲益率（%）比較

2.2治療前后兩組實驗室指標的變化中西醫(yī)結合治療組治療后肝功能恢復好于索拉菲尼治療組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

2.3兩組Karnofsky評分比較在治療3月結束時，在18例中西醫(yī)結合治療組中，Karnofsky評分下降5例，索拉菲尼治療組下降6例，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4兩組生存期比較治療后6個月和12個月，中西醫(yī)結合治療組生存15例（83.3%）和9例（50.0%），而索拉菲尼治療組則分別為16例（80.0%）和3例（15.0%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2　兩組實驗室指標（±s）比較

表2　兩組實驗室指標（±s）比較

①P<0.05

例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）ALB（g/L）AFP（g/L）中西醫(yī)治療前18154.2±84.8149.0±89.333.7±4.01035.9±118.6治療后1857.4±25.3①49.6±28.5①42.8±5.8544.2±95.5①索拉菲尼治療前20148.6±85.6148.0±80.933.3±4.61033.2±117.治療后2078.2±22.574.9±29.439.6±5.5824.5±89.4

3　討論

據(jù)統(tǒng)計報告顯示，中國肝癌發(fā)病占到全球新發(fā)肝癌患者的52.7%。CHB感染是誘發(fā)肝癌的主要原因。雖然乙肝疫苗的普及接種使HBV感染率大大降低，但我國人口基數(shù)大，感染人數(shù)仍然眾多。2014年疾病控制中心對全國1～29歲人群乙型肝炎流行病學調查顯示［4］：1～4歲、5～14歲、15～29歲人群HBsAg陽性率分別是0.32%、0.94%、4.38%。另外，我國約有4000萬人感染HCV。說明肝細胞癌的防治任重而道遠。

本研究采用松香聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌患者，初步顯示良好的療效。索拉菲尼［5］可通過Raf激酶抑制細胞增殖并促進其死亡，還可作用于血管內皮生長因子受體、血小板源生長因子受體等起到抑制腫瘤新生血管生成的作用，因而廣泛應用于臨床晚期肝癌的治療。但單一用藥有時會效果差，同時引起一些不良反應［6］，如皮疹、惡心、腹瀉、體質量下降等，增加了患者的痛苦，影響長期使用的依從性。而中醫(yī)中藥在治療腫瘤方面的報道頗多［7］，在古代文獻記載中并無“肝細胞癌”病名，根據(jù)其臨床癥狀和體征可歸屬祖國醫(yī)學“肝積”、“肝癥”、“積聚”、“脅痛”、“黃疸”范疇?！端貑栠z篇·刺法論》記載“正氣存內，邪不可干”?！夺t(yī)宗必讀·總論證治》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，可見正氣不足乃肝癌發(fā)病的最根本的原因［8］。人體臟腑功能虛弱無力抵御外邪，疾病而生?！疤摗笨梢姼巍⑵?、腎臟三臟虧虛，“肝腎同源”，腎為先天之本，元氣為其所化；脾為后天之本，運化水谷精微，脾氣不足后天失于榮養(yǎng)，治療上亦有“見肝之病，知肝傳脾”之法。

現(xiàn)代中醫(yī)理論認為，人體免疫功能下降，機體不能識別和清除突變細胞，導致肝細胞癌的發(fā)生。另外，“邪毒”產生是肝癌發(fā)病的關鍵因素，可因七情失志、飲食不潔內生之邪，也可由外來“六淫之氣”而生，使“癌癥”具有了頑固難愈、侵襲性強、進展快、易轉移的特點［9］。松香［10］是松科同屬樹種內部流出的油熔化成水狀，干結后變成塊狀固體?！侗窘洝贰拔犊?，溫”，《本草求真》認為其“入肝、脾”。楊新平等［11］研究發(fā)現(xiàn)自松香提取合成的5個脫氫松香酸12位含氮衍生物，對4種人體腫瘤細胞株體外具有抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)其中化合物4e抗腫瘤活性較好。4a對HepG2、T24、MCF-7具有較好的抑制活性，4a、4b、4d、4e對腫瘤細胞株T24抑制效果均佳，并提示4a、4e在抗腫瘤方面具有重要的研究價值。實驗發(fā)現(xiàn)［12］松香樹脂酸衍生物的脫氫極基-ɑ-胺基麟酸醋類化合物對肝癌SMMC7721細胞具有較強的抑制作用，并且在濃度0.1 μmol/L和100 μmol/L時，抑制率分別可達70%和90%，認為化合物4d、4f、4g、4b、4i有可能作為抗腫瘤新型藥物的研究開發(fā)。脫氫樅胺是松香改性產品，也有報道以脫氫樅胺為原料，合成物脫氫樅胺基多酚衍生物可以抑制肝癌HepG2細胞活性，2d、2i在開發(fā)新型抗癌類藥物有深入研究價值。含氮雜環(huán)衍生物、含氧雜環(huán)衍生物和5a對HepG2抑制作用低于化合物2e；脫氫樅胺Schiff堿對HepG2細胞活性具有較強的細胞抑制作用。

綜上所述，松香可以抑制腫瘤細胞因子，使腫瘤細胞凋亡、壞死，具有一定的抗腫瘤作用，并且聯(lián)合索拉菲尼可以有效提高臨床療效，降低毒副作用。因國內外相關報道較少，缺少較大臨床數(shù)據(jù)支持，其抗腫瘤機制有待進一步研究。

［1］中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）.臨床腫瘤學雜志，2011，16（10）：929-946.

［2］張秀云，周鳳琴.中藥抗腫瘤研究進展.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2012，14（11）：142-144.

［3］王莉琳，張永宏，陳新月.2010年美國肝病學會（AASLD）肝細胞癌診療指南.北京醫(yī)學，2011，33（3）：236-251.

［4］中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

［5］弋鵬圣，張鳴，徐明清.索拉菲尼治療晚期肝癌的療效與安全性評價.中國普外基礎與臨床雜志，2014，21（10）：1268-1276.

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［8］湯秀紅.原發(fā)性肝癌中醫(yī)病機初探.中醫(yī)藥學報，2010，38（6）：8-9.

［9］華海清.原發(fā)性肝癌病機特點探討.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2004，10（2）：38-39.

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［11］楊新平，韋京辰，李芳耀，等.脫氫松香酸含氮衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究.化學試劑，2013，35（1）：21-23.

［12］韓春蕊，宋湛謙.樅酸衍生物的合成、表征與生物活性研究.現(xiàn)代化工，2009，29（S2）：79-82.

（收稿：2016-01-21）

（本文編輯：陳宗炳）

Curative effect of rosin combine with sorafenib in treatment of patients with moderate and advanced primary livercancer

Wang Guotai，Yang Xingwu，Wang Qi，et al.
Department of Hepatobiliary Surgery，Affiliated Hospital，Traditional Chinese Medicine University，Xianyang 712000，Shaanxi Province

Primary liver cancer；Sorafenib；Rosin；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.029

712000陜西省咸陽市陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肝膽外科

王國泰，醫(yī)學博士，主治醫(yī)師。研究方向為肝膽外科微創(chuàng)治療。E-mail：wangtai_52@126.com

楊興武，E-mail：865636368@qq.com