抗丙型肝炎病毒治療過(guò)程中甲狀腺功能異常與病毒學(xué)應(yīng)答關(guān)系研究*

朱芳，顏學(xué)兵，王家猛，周付成，費(fèi)媛媛

抗丙型肝炎病毒治療過(guò)程中甲狀腺功能異常與病毒學(xué)應(yīng)答關(guān)系研究*

朱芳，顏學(xué)兵，王家猛，周付成，費(fèi)媛媛

目的探討聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV）治療慢性丙型肝炎患者發(fā)生甲狀腺功能異常的轉(zhuǎn)歸及其對(duì)抗病毒療效的影響。方法204例（HCV基因1b型感染173例，2a型9例，3b型2例，未分型20例）慢性丙型肝炎患者應(yīng)用Peg-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療。對(duì)于基因1型和未分型者治療48 w，對(duì)于基因2型和3型治療24 w。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、超敏促甲狀腺激素（sTSH）；采用間接免疫熒光法檢測(cè)血清抗甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、抗甲狀腺微粒體抗體。結(jié)果在治療過(guò)程中，發(fā)生甲狀腺功能異常43例（19.0%），其中甲狀腺功能減退癥7例（16.3%），亞臨床甲狀腺功能減退癥17例（39.5%），甲狀腺功能亢進(jìn)癥11例（25.6%），亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥8例（18.6%）；甲狀腺功能異常集中發(fā)生于治療后24～36 w；在觀察結(jié)束時(shí)，37例甲狀腺功能異?；颊咦园l(fā)或者經(jīng)藥物治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常，6例患者仍需要密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能或服用抗甲狀腺藥物；43例甲狀腺功能異常與161例無(wú)甲狀腺功能異?；颊逺VR、EVR、ETVR、SVR、治療結(jié)束后96 w病毒學(xué)應(yīng)答率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論P(yáng)eg-IFN聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎患者誘發(fā)甲狀腺功能異常的發(fā)生率為19.0%，大部分是可逆的，甲狀腺功能異常不影響抗病毒療效。

慢性丙型肝炎；聚乙二醇干擾素；甲狀腺功能；病毒學(xué)應(yīng)答

甲狀腺功能異常（thyroid dysfunction，TD）是聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg-IFN）聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV）治療（PR方案）較常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)［1～3］。本文分析了204例應(yīng)用PR方案治療的慢性丙型肝炎（CHC）患者甲狀腺功能監(jiān)測(cè)結(jié)果，以探討出現(xiàn)TD患者的臨床特征、對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答和轉(zhuǎn)歸的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2013年1月～2014年1月宿遷市鐘吾醫(yī)院收治的CHC患者204例，女性93例，男性111例；年齡3～79歲，平均年齡（42.2±19.6）歲。診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《丙型肝炎防治指南》［1］，其中HCV基因1b型感染173例，2a型9例，3b型2例，未分型20例。入院前6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑治療，排除HBV、HCV、HIV混合感染，既往無(wú)精神疾病或嚴(yán)重心肺疾病。

1.2治療方法204例患者均采用PR方案治療，即給予Peg IFNα-2a（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司）180 μg（兒童104 μg/m2體表面積）或Peg IFNα-2b（佩樂(lè)能，美國(guó)先靈葆雅公司）1～1.5 μg· kg-1皮下注射，1次/w，RBV（江西匯仁藥業(yè)有限公司）15 mg.kg-1·d-1口服。對(duì)于基因1型和未分型者治療48 w，對(duì)于基因2、3型治療24 w。

1.3檢測(cè)方法采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、超敏促甲狀腺激素（sTSH）；采用間接免疫熒光法檢測(cè)血清抗甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、抗甲狀腺微粒體抗體（TMAb，羅氏E601發(fā)光儀及其配套試劑盒）；采用熒光定量PCR法檢測(cè)血清HCV RNA（ABI7500實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀及湖南圣湘生物科技有限公司試劑盒或COBAS AmpliPrep/COBAS TagMan分析儀及其配套試劑盒）。甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：sTSH＜0.35 mIU/L，F(xiàn)T3＞10.43 pmol/L和（或）FT4＞21.1 pmol/L；甲狀腺功能減退癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：sTSH＞4.95 mIU/L，F(xiàn)T3＜3.67 pmol/L和（或）FT4＜7.46 pmol/L；亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：sTSH＜0.35 mIU/L，F(xiàn)T3和FT4正常；亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：sTSH＞4.95 mIU/L，F(xiàn)T3和FT4正常。TD診斷符合《中國(guó)甲狀腺疾病診療指南》［4，5］。將Tg-Ab、TPOAb、TRAb、TMAb中任一或多個(gè)陽(yáng)性定義為抗甲狀腺自身抗體陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)或校正x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1甲狀腺功能正常與異?；颊呷虢M時(shí)一般資料比較見(jiàn)表1。

2.2PR治療后發(fā)生TD類(lèi)型和發(fā)生時(shí)間204例患者在治療過(guò)程中，發(fā)生TD43例（19.0%），TD患者中檢出抗甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者23例（53.5%），考慮自身免疫性甲狀腺炎；在19例甲狀腺功能亢進(jìn)和亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)患者中，6例在1～3月后轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退，抗甲狀腺自身抗體陰性，考慮破壞性甲狀腺炎。TD發(fā)生時(shí)間見(jiàn)表2。

表1　兩組患者一般資料（n，±s）比較

表1　兩組患者一般資料（n，±s）比較

例數(shù)男/女年齡（歲）HCV RNA（lg IU/ml）基因1b/非1b型TD4318/2546.5±17.45.5±0.138/2非TD16193/6841.0±20.05.4±0.2135/9 t/x2值3.4601.6420.0970.007 P值0.0630.1020.9220.935

表2　不同甲狀腺功能異?；颊哐蹇贵w陽(yáng)性率（%）和疾病發(fā)生時(shí)間比較

2.3TD的處理及轉(zhuǎn)歸對(duì)43例TD患者，無(wú)論抗甲狀腺自身抗體是否陽(yáng)性，均未降低Peg-IFN劑量。25例亞臨床TD患者和4例無(wú)癥狀甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者未予以甲狀腺藥物治療，平均持續(xù)3月后25例患者甲狀腺功能恢復(fù)正常；2例亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥和2例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者于2～3個(gè)月后轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退癥，其余7例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，因有不同程度的心悸、乏力、易怒等癥狀，予以丙硫氧嘧啶治療，2例于1月后轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退癥；1例于24 w出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，于治療32 w出現(xiàn)嚴(yán)重的室性心律失常（頻發(fā)室性早搏、室性二聯(lián)律、三聯(lián)律）而立即停止干擾素治療，同時(shí)加用心得安控制心率，1月后患者癥狀消失，心電圖恢復(fù)正常；1例于治療41 w（24 w出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)）出現(xiàn)明顯的精神癥狀而停止抗病毒治療。共計(jì)13例甲狀腺功能減退癥患者予以左甲狀腺素片替代治療，治療過(guò)程中始終維持甲狀腺功能正常，未出現(xiàn)顯著不良反應(yīng)及并發(fā)癥。除2例提前終止治療外均完成規(guī)定療程。治療結(jié)束96 w時(shí)，12例患者停用甲狀腺藥物后甲狀腺功能持續(xù)正常＞6月，視為甲狀腺功能復(fù)常，6例（4例甲狀腺功能減退癥、2例甲狀腺功能亢進(jìn)癥）進(jìn)展為持續(xù)性TD，均檢測(cè)出高滴度的抗甲狀腺自身抗體。本組TD復(fù)常率為86.1%。TD組初檢甲狀腺激素水平異常時(shí)與結(jié)束后96 w，血清Tg-Ab、TRAb、TMAb陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），而TpoAb陽(yáng)性率則明顯不同（P=0.014）。治療結(jié)束后96 w，TD與非TD患者各類(lèi)抗體陽(yáng)性率均存在顯著性差異（P均＜0.05，表3）。

2.4TD的發(fā)生對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答的影響兩組患者RVR、EVR、ETVR、SVR、治療結(jié)束后96 w病毒學(xué)應(yīng)答率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表4）。

表3　兩組抗甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率（%）比較

表4　兩組病毒學(xué)應(yīng)答率［例（%）］的比較

3　討論

PR方案抗病毒治療CHC患者可能與甲狀腺疾病密切相關(guān)。目前，對(duì)Peg-IFN抗病毒治療引起TD發(fā)生已形成共識(shí)，但國(guó)內(nèi)外的研究［6，7］對(duì)TD發(fā)生率及對(duì)患者病情轉(zhuǎn)歸的影響仍有較大的爭(zhēng)議。

本組TD發(fā)生率為19.0%，以甲狀腺功能減退癥為主，占55.8%，低于Hwang et al［7］的研究，而與國(guó)內(nèi)近期的報(bào)道［8，9］相似。周紅霞等［8］發(fā)現(xiàn)78例CHC患者在抗病毒治療過(guò)程中TD發(fā)生于IFN治療后31～60 d，而王晗等［9］在432例CHC患者中發(fā)現(xiàn)86.6%TD于治療后6個(gè)月內(nèi)誘發(fā)。我們的資料顯示TD可發(fā)生于Peg-IFN治療的任何階段，但主要集中出現(xiàn)在治療后24～36 w，累計(jì)發(fā)生率分別為39.5%和62.8%，與Prummel et al［10］的研究一致。

在2005年，Moncoucy et al［11］在法國(guó)22l例初始甲狀腺功能正常的CHC患者，發(fā)現(xiàn)Peg-IFN聯(lián)合RBV治療與Peg-IFN單獨(dú)治療相比并沒(méi)有增加甲狀腺疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此認(rèn)為，Peg-IFN是引起甲狀腺疾病的原因。方敏等［12］認(rèn)為凡是藥物可以控制的TD均可繼續(xù)使用Peg-IFN，不必減量或停用。其它研究也得出相似的結(jié)論［13］。本研究也有同樣發(fā)現(xiàn)，所有TD患者Peg-IFN均未減量，在調(diào)節(jié)甲狀腺藥物應(yīng)用及密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能的情況下可順利完成抗病毒療程。大部分患者甲狀腺功能自行恢復(fù)。在監(jiān)測(cè)過(guò)程中，僅2例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者因其它嚴(yán)重并發(fā)癥而停止治療。因此我們建議，對(duì)于亞臨床甲狀腺功能異常患者，可繼續(xù)Peg-IFN治療，但應(yīng)縮短甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)時(shí)間；對(duì)于甲狀腺功能減退癥患者，給予左甲狀腺素替代治療后不需減量或停用Peg-IFN；對(duì)于甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，有條件者應(yīng)行吸碘率測(cè)定，及早判斷是否為破壞性甲狀腺炎，否則應(yīng)推遲或以小劑量的丙硫氧嘧啶治療，避免誘導(dǎo)甲減，并及時(shí)調(diào)整抗甲狀腺藥物劑量。治療過(guò)程中若發(fā)生與Peg-IFN相關(guān)的其它嚴(yán)重不良反應(yīng)（如本研究中出現(xiàn)的嚴(yán)重精神癥狀、頻發(fā)的室性及室上性心律失常以及嚴(yán)重的急性過(guò)敏反應(yīng)、肝功能失代償、心肺功能不全等）要立即停止抗病毒治療。

對(duì)于TD的長(zhǎng)期可逆性仍然存在爭(zhēng)議。有些報(bào)道顯示所有的患者均呈現(xiàn)可逆性，另外一些在隨訪結(jié)束時(shí)僅部分可逆［14，15］，但這些研究的隨訪多在1年以內(nèi)。Doi［16］在日本439例CHC患者中，發(fā)現(xiàn)17例（3.9%）發(fā)生了TD，隨訪4～10年后，仍有9例患者病情持續(xù)。Carella［17］觀察114例治療前無(wú)甲狀腺疾病證據(jù)的CHC患者，發(fā)現(xiàn)在Peg-IFN治療結(jié)束后高水平的抗甲狀腺自身抗體與患慢性甲狀腺自身免疫性疾病危險(xiǎn)性相關(guān)。治療結(jié)束時(shí)TgAb和TPOAb共同存在是出現(xiàn)TD的預(yù)測(cè)因素。由于部分患者可出現(xiàn)慢性甲狀腺炎，所以干擾素治療相關(guān)的甲狀腺自身免疫性疾病并不一定是完全可逆的。

有報(bào)道稱(chēng)，在IFN治療過(guò)程中TD是獲得較好療效的預(yù)測(cè)因子［7，18］，而本研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者在接受PR方案治療后出現(xiàn)TD不影響抗病毒療效，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道符合［13，14，19，20］。

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（收稿：2016-04-12）

（本文編輯：陳從新）

Prevalence of thyroid dysfunction and its impact on virologic response in patientswithhepatitis Creceiving pegylated interferon-α and ribavirin

Zhu Fang，Yan Xuebing，Wang Jiameng，et al.
Department of Infectious Diseases，Xuzhou Medical College，Xuzhou 221002，Jiangsu Province，China

ObjectiveTo explore the prevalence of thyroid dysfunction in patients with chronic hepatitis C during pegylated interferon（Peg-IFN）combined with ribavirin（RVB）therapy and its impact on antiviral efficacy. Methods204 patients（HCV 1b infection in 173，2a in 9，3b in 2，and undefined in 20）with chronic hepatitis C who had normal thyroid function at the beginning of the study received the treatment of Peg-IFN combined with RBV.The regimen lasted for 48 weeks for patients with HCV 1 and undefined genotypes，and for 24 weeks for patients with genotype 2 and 3.Serum FT3，F(xiàn)T4，sTSH，Tg-Ab，TPOAb andTRAb were detected. ResultsThyroid dysfunction occurred in 43 patients（19.0%）during the PEG-IFN/RBV treatment，among whom 16.3%presentedwithhypothyroidism，39.5%withsubclinicalhypothyroidism，25.6%withhyperthyroidism，and 18.6%with subclinical hyperthyroidism.Thyroid dysfunction mainly occurred at 24 to 36 week treatment.At the end of observation，37 patients with thyroid dysfunction recovered spontaneously or after medical intervention，however，six patients with high serum titer of thyroid autoantibodies still needed close monitoring of thyroid function and sustained administration of anti-thyroid agents.Therewerenosignificantdifferencesas respect to RVR，EVR，ETVR andSVR between43 patients with thyroid dysfunction and 161 with normal thyroidfunction（P＞0.05）.ConclusionThyroid dysfunction occurs in patients with chronic hepatitis C duringPeg-IFN/RBVtreatment.Thethyroid dysfunctions are reversible，and do not influence the antiviral efficacy.

HepatitisC；Thyroidfunction；Pegylated interferon；Virologic response

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.008

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81371867）；江蘇省醫(yī)學(xué)科技專(zhuān)項(xiàng)/新型臨床診療技術(shù)攻關(guān)項(xiàng)目（編號(hào)：BL2014033）；江蘇省“科教興衛(wèi)”醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才培養(yǎng)基金項(xiàng)目（編號(hào)：RC2011117）；江蘇省“六大人才高峰”項(xiàng)目（編號(hào)：2011-WS-068）

221002江蘇省徐州市徐州醫(yī)科大學(xué)/宿遷市第一人民醫(yī)院感染病科（朱芳，費(fèi)媛媛）；徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染性疾病科（顏學(xué)兵）；宿遷市鐘吾醫(yī)院感染病科（王家猛，周付成）

朱芳，女，29歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。E-mail：zhu606fang@126.com

顏學(xué)兵，E-mail：yxbxuzhou@126.com