努力提高幽門螺桿菌根除率(一)

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科(200001)

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·特約文稿·

努力提高幽門螺桿菌根除率(一)

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科(200001)

幽門螺桿菌(Hp)根除適應(yīng)證已從最初的消化性潰瘍逐步擴大至“證實有Hp感染”?！队拈T螺桿菌胃炎京都全球共識報告》已將Hp胃炎定義為一種感染(傳染)性疾病，提出“除非存在抗衡因素，Hp感染者均應(yīng)給予根除治療”。當(dāng)前Hp感染防治中的主要問題已不再是是否需要根除，而是應(yīng)該如何有效根除。然而，隨著Hp對抗菌藥物耐藥率的上升，Hp根除難度越來越大。本系列講座就如何提高Hp根除率問題，從以下方面：①根除Hp治療的現(xiàn)狀，②如何提高Hp耐藥菌株根除率，③借鑒國際共識，探討適合我國國情的根除方案, 作詳盡闡述。

幽門螺桿菌；根除率；多藥耐藥相關(guān)蛋白質(zhì)類；耐藥率；藥物敏感試驗；非鉍劑四聯(lián)療法；序貫療法；伴同療法；混合療法；鉍劑；鉍劑四聯(lián)療法；列線圖；質(zhì)子泵抑制劑；CYP2C19基因多態(tài)性；個體化治療；補救治療

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori， Hp)感染幾乎均可引起慢性活動性胃炎，在此基礎(chǔ)上部分患者可發(fā)生消化性潰瘍和Hp相關(guān)消化不良，少部分患者可發(fā)生胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤。此外，其感染也與一些胃腸外疾病有密切聯(lián)系[1-2]。Hp感染相關(guān)疾病中，慢性胃炎、消化性潰瘍、Hp相關(guān)消化不良和胃癌均是常見病，因此Hp感染構(gòu)成了很大的疾病負(fù)擔(dān)(burden of disease)。

對Hp致病性的認(rèn)識是一個漸進(jìn)的過程。相應(yīng)地，其根除適應(yīng)證也由最初的消化性潰瘍逐步擴大至“證實有Hp感染”[3]。2015年發(fā)表的《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識報告》已將Hp胃炎定義為一種感染(傳染)性疾病，指出無癥狀Hp感染者治療的必要性與無癥狀的結(jié)核感染或梅毒感染相似，提出“除非存在抗衡因素，Hp感染者均應(yīng)給予根除治療”[2]。因此當(dāng)前Hp感染防治中的主要問題已不再是是否需要根除，而是應(yīng)該如何有效根除。

然而，隨著Hp對抗菌藥物耐藥率的上升，Hp根除難度越來越大，不正規(guī)的根除治療加劇了Hp耐藥率的上升和根除難度。盡管《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》(2012年)提出了適合我國國情的根除治療方案[4]，但不遵循共識意見而隨意治療的情況仍非常普遍。此外，近4年來，根除Hp治療又有了一定的進(jìn)展，“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識”會議已在籌備中。為提高我國Hp根除治療水平，筆者特地組織了“努力提高Hp根除率”的系列講座，內(nèi)容分為三大部分：①根除Hp治療的現(xiàn)狀；②如何提高Hp耐藥菌株根除率；③借鑒國際共識，探討適合我國國情的根除方案。全部內(nèi)容分3期刊出。

第一部分　根除Hp治療的現(xiàn)狀

一、根除Hp存在的困難和對策：概況

1. Hp定植部位的特殊性決定了根除治療的難度：Hp定植于胃黏膜上皮細(xì)胞表面，為黏液層所覆蓋，這一特殊定植位置相當(dāng)于“定植于體內(nèi)，實質(zhì)是體外”(圖1)，從而決定了其根除相對困難。首先，多數(shù)抗菌藥物難以透過黏液層。僅鉍劑可透過黏液層直接作用于Hp，抗菌藥物主要通過血液循環(huán)，由胃黏膜上皮細(xì)胞和(或)細(xì)胞間隙進(jìn)入Hp定植部位，局部藥物濃度往往低于血濃度。此外，細(xì)菌可形成生物膜(biofilm)，進(jìn)一步干擾抗菌藥物的作用[5]。第二，胃內(nèi)有胃酸，多數(shù)抗菌藥物在酸性環(huán)境下難以正常發(fā)揮作用，從而影響根除療效。

圖1Hp定植于胃黏膜上皮細(xì)胞表面，黏液層下方。藥物對其發(fā)揮作用有2條途徑：①透過黏液層(胃內(nèi)直接作用，如鉍劑)；②透過上皮細(xì)胞/細(xì)胞間隙(藥物吸收后通過血液循環(huán)，如抗菌藥物)

2. 針對Hp定植部位特殊性的治療對策：采用蛋白酶去除胃黏液是否可提高Hp根除率的研究結(jié)果不一，有合用蛋白酶提高根除率的報道，也有合用后根除率無變化的結(jié)果。有學(xué)者稱應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸可破壞Hp生物膜，提高根除率，但這一策略的確切作用和療效有待進(jìn)一步研究評估。

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可有效抑制胃酸分泌，因此目前推薦的所有根除Hp方案均含有PPI。理想的抑酸強度需要24 h內(nèi)胃內(nèi)pH>5的時間超過16 h，方案中含有阿莫西林時，胃內(nèi)pH>6可獲得更好的結(jié)果。但常規(guī)劑量PPI口服時，胃內(nèi)pH>5難以長時間維持，需要增加劑量和給藥次數(shù)[6]。

3. Hp耐藥率上升是根除率下降最主要的原因：盡管Hp定植部位有其特殊性，增加了根除難度，但如果Hp對應(yīng)用的抗菌藥物敏感，三聯(lián)療法(PPI+2種抗菌藥物)治療10 d或14 d仍能有效根除Hp(根除率>90%)。如果2種抗菌藥物中的1種耐藥，則根除率降至50%～60%；如果2種抗菌藥物均耐藥，則根除率僅約10%[6]。由此可見，耐藥是影響根除率最主要的原因。目前我國推薦用于根除治療的6種抗菌藥物中，克拉霉素(耐藥率20%～40%)、甲硝唑(40%～70%)和左氧氟沙星(20%～40%)已有相當(dāng)高的耐藥率，而阿莫西林(0%～5%)、四環(huán)素(0%～5%)和呋喃唑酮(0%～3%)的耐藥率尚較低[7]。國際上推薦的利福布汀在我國的耐藥率也達(dá)到14%～18%。如何應(yīng)對耐藥導(dǎo)致的根除率降低是本系列講座探討的重點。

二、有效根除Hp方案的探索

淘汰耐藥率高的藥物，補充耐藥率低的藥物，這是有效根除Hp的基本規(guī)則。然而，盡管一些抗菌藥物在體外篩選時顯示有效，體內(nèi)作用卻不盡人意。迄今為止，在人體內(nèi)證實有較強抗Hp作用并獲得推薦的抗菌藥物僅有上述7種。利福布汀是二線抗結(jié)核藥，我國結(jié)核病發(fā)病率較高，Hp對其耐藥率也較高，故我國未予推薦。因此根除Hp方案只能由上述6種抗菌藥物組成，優(yōu)化抗菌藥物組合是研究的重點。

1. 非鉍劑四聯(lián)方案：標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林，PPI+克拉霉素+甲硝唑)曾是(1997—2007年)根除Hp最主要的方案，早年根除率>90%。但隨著克拉霉素耐藥率的上升，其根除率目前已普遍低于80%(不可接受)[8]。為此歐洲Maastricht共識推薦[9-10]，在克拉霉素耐藥率>15%的地區(qū)，若未行藥敏試驗證實敏感，就不應(yīng)再使用含克拉霉素的三聯(lián)療法。因此，既往作為經(jīng)驗治療首選的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法在多數(shù)地區(qū)已被淘汰，代之以非鉍劑四聯(lián)療法。經(jīng)典的非鉍劑四聯(lián)療法方案由PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑組成，根據(jù)其服藥方法不同，可分為序貫療法、伴同療法和混合療法。這些方案的根除率普遍高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，曾受到不同程度的推薦[11]。

非鉍劑四聯(lián)方案中含3種抗菌藥物，Hp對阿莫西林的耐藥率普遍很低，克拉霉素、甲硝唑和兩者雙重耐藥率則差異較大?，F(xiàn)已清楚，克拉霉素或甲硝唑耐藥可降低序貫療法根除率；克拉霉素和甲硝唑均耐藥(雙重耐藥)時，3種療法的根除率均降低[6,12]。文獻(xiàn)報道的非鉍劑四聯(lián)方案根除率有很大差異，造成差異最主要的原因是受試人群中耐藥率存在差異。隨著Hp對克拉霉素、甲硝唑耐藥率，尤其是雙重耐藥率的上升，成人根除Hp治療中序貫療法已遭淘汰，混合療法亦已很少被推薦，目前國際上推薦的主要是伴同療法[5,13]。

我國大樣本非鉍劑四聯(lián)療法研究顯示，按意向治療分析(ITT分析)，序貫療法10 d療程根除率與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相似(72.1% 對66.4%)[14]，混合療法14 d療程根除率為77%[15]，伴同療法10 d療程根除率為78.3%[16]?？死顾?、甲硝唑雙重耐藥率高(約30%)是影響根除率的主要原因。

2. 鉍劑四聯(lián)方案

(1)經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案：該方案由PPI+鉍劑+四環(huán)素+甲硝唑組成，方案確立于1995年，當(dāng)時10 d 療程根除率>95%。1996年標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的療效在國際性安慰劑對照研究中得到證實(7 d療程根除率約95%)，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案服藥依從性好，療效高，因此很快就替代了經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案。但隨著前者根除率的下降，經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案又逐漸得到重視。為提高服藥依從性，已有將鉍劑、甲硝唑和四環(huán)素置于同一膠囊中的新型制劑，商品名為Pylera。在美國，目前Pylera 10 d療程的費用約為400美元，14 d療程費用約為600美元[6]。

(2)鉍劑四聯(lián)方案的拓展：經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案中抗菌藥物是四環(huán)素和甲硝唑，這一方案的胃腸道不良反應(yīng)率相對較高，是否可使用其他抗菌藥物組成鉍劑四聯(lián)方案值得探討。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案不良反應(yīng)率低，加用鉍劑后組成的鉍劑四聯(lián)方案(PPI+鉍劑+阿莫西林+克拉霉素)理應(yīng)不會明顯增加不良反應(yīng)，但是否可提高克拉霉素耐藥菌株的根除率需要明確。我國良好的藥敏試驗研究[17]顯示，上述方案14 d療程ITT分析根除率為93.7%，耐藥菌株感染者根除率為84.6%，不良反應(yīng)率低；但該方案7 d療程根除率較低。此后我國PPI+鉍劑+阿莫西林+左氧氟沙星[18]、PPI+鉍劑+阿莫西林+呋喃唑酮[19]和PPI+鉍劑+阿莫西林+甲硝唑[20]等方案均被證實有良好療效。在經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案基礎(chǔ)上拓展的方案得到國際同行的認(rèn)同和好評[12,19,21]，并為最新的國際性共識所推薦[13]。

(3)鉍劑四聯(lián)方案與非鉍劑四聯(lián)方案(伴同療法)療效對比和推薦

①兩者療效相似：我國一項個體化治療研究[16]中，將鉍劑四聯(lián)(PPI+鉍劑+阿莫西林+克拉霉素)和非鉍劑四聯(lián)(PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)10 d方案均設(shè)為對照組，這兩組惟一不同之處是前一方案使用鉍劑，后一方案使用甲硝唑，2種方案根除率基本相同(ITT分析根除率77.4%對78.3%)。其他研究也顯示，鉍劑四聯(lián)方案的療效與非鉍劑四聯(lián)伴同療法相似。

②如無鉍劑禁忌，應(yīng)首選鉍劑四聯(lián)方案：鉍劑有直接殺滅Hp的作用，不會發(fā)生耐藥，短期應(yīng)用安全性高。在耐藥率尤其是雙重耐藥率顯著增加的情況下，應(yīng)用鉍劑四聯(lián)療法具有相對優(yōu)勢，由于少用一種抗菌藥物，治療失敗后抗菌藥物的選擇余地更大。有學(xué)者總結(jié)了三聯(lián)療法加鉍劑(鉍劑四聯(lián)療法)方案的意義：盡管存在高耐藥率，14 d三聯(lián)療法加鉍劑仍能提高根除率，鉍劑的主要作用是對耐藥菌株的根除額外增加30%～40%的根除率[12]。

③兩者“宿命”截然不同：上文述及，隨著Hp耐藥率的上升，非鉍劑四聯(lián)療法中的序貫療法已遭淘汰，混合療法也較少被推薦，僅伴同療法被推薦作為一線方案。與此相反，不但經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案有了新劑型，鉍劑四聯(lián)方案還有了很大的拓展，且不受一線、二線、三線治療的限制。

三、根除方案療效評級系統(tǒng)的應(yīng)用

1. 按ITT分析根除率的評級系統(tǒng)：可接受的Hp根除率最初(1997年)設(shè)定為ITT分析>80%。2007年Graham提出了細(xì)化的評級系統(tǒng)[22](表1)。對照這一療效分級系統(tǒng)，可以對上述方案在國內(nèi)研究中的療效作出分級。大樣本非鉍劑四聯(lián)療法(序貫療法、混合療法和伴同療法)ITT分析根除率均低于80%，分級屬不可接受。而鉍劑四聯(lián)方案 14 d 療程根除率在84%～95%范圍內(nèi)，多數(shù)屬于C級(可接受)或B級(良好)。

表1　根除Hp療效報告卡*

*根除率>80%以上分為4級

2. 按方案分析(PP分析)根除率和敏感菌株根除率的評級系統(tǒng)：隨著Hp耐藥率的上升，幾乎無一方案根除率按ITT分析可達(dá)優(yōu)秀級(≥95%)。此外，相同藥物和療程的方案，在甲地區(qū)根除率可達(dá)到良好級(90%～94%)，而在乙地區(qū)則可能屬不可接受(≤80%)，從而影響對根除方案的客觀評價。2016年Graham等[6]提出了新的所謂成功方案的分級系統(tǒng)，作為原分級系統(tǒng)的補充或糾正。這一系統(tǒng)強調(diào)的是按PP分析的根除率和敏感菌株根除率，評級系統(tǒng)僅有2級：A級(優(yōu)秀)，根除率≥95%；B級(良好)，根除率≥90%。這一標(biāo)準(zhǔn)排除了耐藥對根除率的影響，目前有不少根除方案仍屬成功方案。

四、根除治療結(jié)果分析的列線圖

隨著更多Hp根除治療研究提供耐藥率和耐藥對根除率影響的資料，詳細(xì)評估治療結(jié)果成為可能。采用Hp列線圖(由Graham教授提出，也稱為Graham列線圖[23])方法分析治療結(jié)果有以下作用：①減少不必要的同類/重復(fù)研究；②從當(dāng)?shù)匾阎退幝暑A(yù)測某一研究方案在當(dāng)?shù)氐母?；③從已知某一方案在?dāng)?shù)氐母暑A(yù)測當(dāng)?shù)厝巳褐械哪退幝省?/p>

1. 繪制列線圖和使用列線圖分析治療結(jié)果的基本知識

①抗菌藥物作用的“全或無”(all-or-none)規(guī)則：克拉霉素、左氧氟沙星和常規(guī)劑量甲硝唑的抗Hp作用呈現(xiàn)“全或無”特點[6,23]，即不耐藥具有完全作用，耐藥就完全失去作用。阿莫西林的耐藥率很低，分析中往往忽略不計。

②耐藥對根除方案的影響：在PPI+阿莫西林，再加克拉霉素或甲硝唑或左氧氟沙星的三聯(lián)方案中，如果克拉霉素或甲硝唑或左氧氟沙星耐藥，則三聯(lián)方案就成了PPI+阿莫西林二聯(lián)方案(14 d 療程根除率20%～50%)。在PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑四聯(lián)方案中，克拉霉素耐藥就成了PPI+阿莫西林+甲硝唑三聯(lián)方案(14 d療程根除率可達(dá)90%)，甲硝唑耐藥則成為PPI+阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)方案(14 d療程根除率可>90%)，克拉霉素和甲硝唑均耐藥則成為PPI+阿莫西林二聯(lián)方案(根除率20%～50%)。由此可見，雙重耐藥是影響非鉍劑四聯(lián)方案根除率的主要原因。PPI+鉍劑+阿莫西林+克拉霉素四聯(lián)療法中，如果克拉霉素耐藥，PPI+鉍劑+阿莫西林14 d療程根除率仍可達(dá)70%～85%，顯示了在克拉霉素高耐藥率情況下鉍劑四聯(lián)療法的優(yōu)勢。

③繪制列線圖需要的參數(shù)：以根除率作為縱坐標(biāo)，耐藥率作為橫坐標(biāo)繪制空白列線圖。將已知的敏感菌株和耐藥菌株根除率(按PP分析)標(biāo)點在列線圖上，兩點間作一連線(圖2)。在非鉍劑四聯(lián)方案中，耐藥菌株根除率是指雙重耐藥菌株的根除率。

以標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案舉例，忽略阿莫西林耐藥。將克拉霉素敏感菌株和耐藥菌株根除率標(biāo)點在列線圖上，兩點間作一連線，構(gòu)建三聯(lián)方案列線圖

圖2評估Hp治療結(jié)果列線圖：根除方案的列線圖繪制

④研究結(jié)果檢驗：研究結(jié)果除敏感菌株和耐藥菌株根除率外，還有總根除率(按PP分析)和耐藥率，將這2個參數(shù)對應(yīng)的點標(biāo)于列線圖上，如果點落在連線上或非?？拷B線，則提示研究結(jié)果可靠(圖3)。注意阿莫西林耐藥(列線圖假設(shè)耐藥率為0)對結(jié)果判斷有一定影響。

方案總根除率和耐藥率對應(yīng)的點落在連線上或非?？拷B線，提示研究結(jié)果可靠

圖3評估Hp治療結(jié)果列線圖：列線圖可靠性檢驗

2. 列線圖作用實例和分析：根據(jù)良好研究繪制的列線圖可作為快速評估某一方案療效與耐藥率關(guān)系的工具，非常實用。同類研究無需再重復(fù)進(jìn)行，只要有耐藥率資料，即可在相應(yīng)列線圖上查到根除率；已進(jìn)行同類研究，了解根除率就可在列線圖上查到人群中的耐藥率(圖4)。

圖4　評估Hp治療結(jié)果列線圖：列線圖應(yīng)用

(未完待續(xù))

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(2016-08-18收稿)

Strive to Improve the Eradication Rate of Helicobacter pylori: Part Ⅰ

LIU Wenzhong.

Division of Gastroenterology and Hepatology, Ren Ji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai (200001)

The indication for eradication ofHelicobacterpylori(Hp) has been gradually expanded from peptic ulcer to “confirmed Hp infection”. Kyoto global consensus report on Hp gastritis has defined Hp gastritis as an infectious disease, and proposed that eradication therapy should be given to Hp infected individuals unless there are competing considerations. Currently the issue of Hp infection is no longer whether it should be eradicated, but rather how it can be effectively eradicated. With the rise of antibiotic resistance, Hp eradication is much more difficult than beforehand. This series of lectures on how to improve the eradication rate of Hp has been elaborated in detail in following aspects: current status of Hp eradication therapy, how to improve the eradication rate of drug-resistant strains of Hp, and to explore suitable eradication regimens for Chinese patients in reference with international consensus.

Helicobacterpylori;Eradication Rate;Multidrug Resistance-Associated Proteins;Resistance Rate;Drug Susceptibility Testing；Non-Bismuth Quadruple Therapy;Sequential Therapy;Concomitant Therapy;Hybrid Therapy;Bismuth;Bismuth Quadruple Therapy;Nomogram;Proton Pump Inhibitor;CYP2C19 Genotypic Polymorphism;Tailored Therapy；Rescue Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.08.002