養(yǎng)正消積膠囊輔助治療晚期結(jié)腸癌患者的療效及安全性研究

王　巖，盧艷龍

(河北省隆化縣醫(yī)院，河北 隆化 068150)

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養(yǎng)正消積膠囊輔助治療晚期結(jié)腸癌患者的療效及安全性研究

王巖，盧艷龍

(河北省隆化縣醫(yī)院，河北 隆化 068150)

目的觀察養(yǎng)正消積膠囊輔助治療晚期結(jié)腸癌患者的治療效果及安全性。方法選取140例晚期結(jié)腸癌患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組70例。對照組采用FOLFOX4化療方案(奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合5-氟尿嘧啶)進(jìn)行治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用養(yǎng)正消積膠囊進(jìn)行輔助治療。觀察比較2組患者化療效果、化療急性毒性反應(yīng)發(fā)生情況及化療后2年生存率。結(jié)果觀察組共67例(95.71%)完成研究，對照組64例(91.43%)完成研究。化療結(jié)束后觀察組療效明顯優(yōu)于對照組(Z=2.14，P<0.05)；觀察組各項化療急性毒性反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，其中白細(xì)胞減少(Z=2.24，P<0.05)、腹瀉便秘(Z=2.67，P<0.01)、惡心嘔吐(Z=3.42，P<0.01)和感覺神經(jīng)毒性(Z=3.15，P<0.01)的發(fā)生情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組生存率顯著高于對照組(Wilcoxon=16.16，P<0.05)。結(jié)論應(yīng)用養(yǎng)陰消積膠囊治療晚期直腸癌化療患者可以顯著提高化療效果，降低化療急性毒性反應(yīng)發(fā)生率，提高患者2年生存率。

養(yǎng)正消積膠囊；結(jié)腸癌；FOLFOX4化療方案

結(jié)腸癌是指乙狀結(jié)腸和直腸交界處至齒狀線之間的癌，是最常見的消化道腫瘤之一[1]。據(jù)統(tǒng)計，2012年全球共有結(jié)直腸癌新發(fā)患者136萬例，居于全部惡性腫瘤的第3位；死亡病例68萬例，居于全部惡性腫瘤的第四位[2]。我國直腸癌發(fā)病率雖略低于國際水平，但也呈現(xiàn)日益增長的趨勢，且我國低位直腸癌患者比例和青年直腸癌發(fā)病率均高于國際水平。由于直腸癌缺乏早期征象，因此多數(shù)患者就診時已處于晚期，無法接收手術(shù)治療，只能接受全身化療。FOLFOX4方案是目前臨床上治療結(jié)腸癌的一線方案，具有較好的治療效果，但也存在著化療急性毒性反應(yīng)嚴(yán)重的缺陷，許多患者因無法忍受化療的痛苦而中途退出治療，因而影響了治療效果[3]。近年來，隨著中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，應(yīng)用中醫(yī)中藥治療結(jié)腸癌患者取得了良好的臨床療效，并越發(fā)受到臨床醫(yī)師的重視[4]。養(yǎng)正消積膠囊是一種中藥補益劑，具有健脾益腎、化瘀解毒之功效，因此筆者采用該藥對接受FOLFOX4方案化療的結(jié)腸癌患者進(jìn)行了治療，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：①按照《臨床診療指南·外科學(xué)分冊》[5]標(biāo)準(zhǔn)確診為結(jié)腸癌的患者，患者有發(fā)熱、乏力、倦怠、腹部隱痛、排便習(xí)慣改變、便血、黏液便等臨床癥狀，或以腸梗阻發(fā)病，經(jīng)腸鏡檢查和活檢確診。②AJCC(6版)臨床分期為Ⅳ期[6]。③Karnofsky評分≥70分，可以接受化療治療。④患者自愿接受本研究所需進(jìn)行的相應(yīng)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①結(jié)腸癌復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。②有手術(shù)治療指征的患者。③合并嚴(yán)重高血壓(高血壓二級)、糖尿病、腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全(ALT高于正常值2倍或血清Cr>30 mg/L)、凝血功能障礙及其他原發(fā)性惡性腫瘤等可能對治療造成影響的疾病者。④合并精神異常的患者。⑤合并本研究所用藥物應(yīng)用禁忌證的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①中途退出的患者(化療<8周期)；②未嚴(yán)格按照醫(yī)囑進(jìn)行治療的患者；③失訪患者。對于中途退出的患者和失訪的患者不納入化療療效研究和術(shù)后生存時間研究，但納入化療急性毒性反應(yīng)研究。

1.2一般資料按照上述標(biāo)準(zhǔn)選取2011年1月—2013年12月在我院治療的140例晚期結(jié)腸癌患者作為研究對象，其中男85例，女55例；年齡25～68(54.80±11.39)歲；入院時Karnofsky評分72～93(85.47±4.29)分；右側(cè)結(jié)腸癌68例，左側(cè)結(jié)腸癌49例，乙狀結(jié)腸癌23例；隆起型57例，浸潤型52例，潰瘍型31例；管狀腺癌62例，乳頭狀腺癌47例，黏液腺癌18例，印戒細(xì)胞癌3例，腺鱗癌10例。采用隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組各70例。2組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。本研究已報我院倫理學(xué)委員會討論通過并批準(zhǔn)備案，所有入選患者對本研究可能帶來的風(fēng)險及收益已知悉，并簽署知情同意書。

表1　2組基線資料比較

1.3研究方法2組均在完善相關(guān)檢查和準(zhǔn)備后開始接受FOLFOX4方案化療。于化療前12 h給予患者口服地塞米松20 mg，化療前30 min給予患者肌注苯海拉明50 mg，靜滴西咪替丁500 mg?；煼椒ǎ簥W沙利鉑85 mg/m2加入500 mL生理鹽水中靜滴，之后給予亞葉酸鈣200 mg/m2加入500 mL生理鹽水中靜滴，之后給予患者5-氟尿嘧啶400 mg/m2加入500 mL生理鹽水中靜滴，最后給予患者5-氟尿嘧啶600 mg/m2加入500 mL生理鹽水中持續(xù)泵入，22 h內(nèi)泵入完畢?；熎陂g密切關(guān)注患者病情進(jìn)展及化療急性毒性反應(yīng)情況，對癥處理不良反應(yīng)，如應(yīng)用昂丹司瓊鎮(zhèn)吐、應(yīng)用集落細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞等，如無嚴(yán)重不良反應(yīng)則按照此方案規(guī)律化療，每2周重復(fù)1次，共化療8～12次。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用養(yǎng)正消積膠囊進(jìn)行治療，自患者決定接受化療時開始口服養(yǎng)正消積膠囊，4粒/次，3次/d，服用至化療結(jié)束。

1.4療效評價觀察比較2組患者化療療效情況、化療急性毒性反應(yīng)發(fā)生情況及化療后2年生存率情況以評價養(yǎng)正消積膠囊的治療效果。患者化療療效情況于患者化療全部結(jié)束后進(jìn)行評價，采用RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評價：完全緩解(Complete Remission, CR)：化療后患者腫瘤完全消失，且無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(Partial Remission, PR)：化療后患者腫瘤體積縮小>50%，持續(xù)時間>4周，且無新病灶出現(xiàn)；無變化(No Change, NC)：化療后患者腫瘤體積縮小<50%或增大<25%，且無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)時間>4周；進(jìn)展(Progression, PD)：化療后患者腫瘤體積增大>50%，或出現(xiàn)新病灶、轉(zhuǎn)移灶惡化?；颊呋熂毙远拘苑磻?yīng)情況采用WHO化療急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，評價標(biāo)準(zhǔn)采用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的6級標(biāo)準(zhǔn)：①用藥與毒性反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時間順序；②出現(xiàn)的毒性反應(yīng)符合藥物已知的毒性反應(yīng)；③停藥或減量后毒性反應(yīng)減輕或消失；④再次用同一種藥物后出現(xiàn)相同的毒性反應(yīng)；⑤反應(yīng)可用合并用藥、患者病情進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。其中符合①～④、不符合⑤者可判斷毒性反應(yīng)與化療肯定有關(guān)；符合①～③、不符合⑤者可判斷毒性反應(yīng)與化療很可能有關(guān)；僅符合①者可判斷毒性反應(yīng)與化療可能有關(guān)；不符合①②者可判定毒性反應(yīng)與化療可能無關(guān)；目前收集的材料尚無法評價是否符合上述5條標(biāo)準(zhǔn)者可判斷毒性反應(yīng)與化療的關(guān)系為待評價；無法獲得進(jìn)行上述評價的材料者可判斷毒性反應(yīng)與化療的關(guān)系為無法判定。將肯定相關(guān)、很可能相關(guān)的毒性反應(yīng)列為化療導(dǎo)致的急性毒性反應(yīng)?；颊呋熂毙远拘苑磻?yīng)分級采用WHO分級?；颊呋熀?年生存率情況采用壽命表分析進(jìn)行研究。

2　結(jié)　　果

2.1實驗完成情況觀察組患者共67例(95.71%)完成研究，2例(2.86%)因中途退出、1例(1.43%)因失訪被剔除；對照組患者共64例(91.43%)完成研究，5例(7.14%)因中途退出、1例(1.43%)因失訪被剔除。2組中完成研究的患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.22組療效比較化療結(jié)束后觀察組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

2.32組化療急性毒性反應(yīng)情況比較觀察組各項化療急性毒性反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，其中白細(xì)胞減少、腹瀉便秘、惡心嘔吐和感覺神經(jīng)毒性的發(fā)生情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，見表3。

2.42組2年生存率比較Wilcoxon檢驗表明觀察組生存率顯著優(yōu)于對照組(Wilcoxon=16.16，P<0.05)。見圖1。

表2　2組療效比較　例(%)

注：2組比較，Z=2.14,P=0.030

表3　2組化療急性毒性反應(yīng)情況比較　例(%)

圖1　2組患者生存函數(shù)

3　討　　論

結(jié)腸癌是臨床常見病之一，化療是治療晚期大腸癌患者的主要手段。FOLFOX4方案是聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣進(jìn)行治療的一種化療療法。其中奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，其治療機制為通過進(jìn)入人體內(nèi)產(chǎn)生水化衍生物作用于腫瘤細(xì)胞DNA，導(dǎo)致DNA發(fā)生鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)而抑制細(xì)胞DNA合成和分裂，從而發(fā)揮抗腫瘤活性[8]。與順鉑相比，奧沙利鉑不僅在治療有效率方面得到了明顯提高，而且在化療急性毒性反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面也得到了明顯的改善[9]，其作為一線用藥單藥治療晚期結(jié)腸癌患者的有效率為20%～50%，作為二線用藥的單藥有效率約為10%。5-氟尿嘧啶是治療結(jié)直腸癌的經(jīng)典藥物，其進(jìn)入人體后可代謝物5-氟-2’-脫氧脲苷酸鹽，從而與胸苷酸合成酶的巰基和甲基形成穩(wěn)定的共價三元化合物，通過抑制嘧啶合成而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。由于人體中還原性葉酸濃度較低，難以形成足夠的三元化合物，因此單用5-氟尿嘧啶的療效并不十分理想，單藥一線化療的有效率僅為20%左右[11]。亞葉酸鈣單獨應(yīng)用時無抗腫瘤作用，但其可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲基四氫葉酸，從而促進(jìn)上述共價三元化合物的大量形成，從而提高5-氟尿嘧啶的化療效果[12]。

與以往的化療方案相比，F(xiàn)OLFOX4方案雖然具有有效率高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，但其療效仍不夠理想，不良反應(yīng)發(fā)生率仍處于較高水平。養(yǎng)正消積膠囊是一種中藥補益劑，由黃芪、女貞子、人參、莪術(shù)、靈芝、絞股藍(lán)、炒白術(shù)、半枝蓮、白花蛇舌草、茯苓、土鱉蟲、雞內(nèi)金、蛇莓、白英、綿茵陳、徐長卿16味中藥組方。方中人參、黃芪、女貞子可補宜脾腎、扶正元氣，莪術(shù)可破氣消積、化瘀散結(jié)，土鱉蟲可破血逐血、消積通絡(luò)，雞內(nèi)金可消食導(dǎo)滯，上述諸藥聯(lián)用共奏扶正祛邪、健脾益腎、解毒化瘀之功效，對于治療腫瘤化療患者具有良好效果。束家和等[13]采用養(yǎng)正消積膠囊對晚期大腸癌患者進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)患者化療總有效率由13.13%提高到38.13%，且患者化療后生存質(zhì)量、免疫指標(biāo)均得到明顯提升。薛侃等[14]通過對2 125名接受養(yǎng)正消積膠囊治療的惡性腫瘤放/化療患者進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)養(yǎng)正消積膠囊可顯著降低患者骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率[14]。本次研究表明，應(yīng)用養(yǎng)陰消積膠囊對晚期直腸癌化療患者進(jìn)行治療可以顯著提高化療效果，降低化療急性毒性反應(yīng)發(fā)生率，提高患者2年生存率，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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2016-04-10