苦參堿對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療減毒增效及增強(qiáng)免疫力的影響

任宏濤，王中衛(wèi)，王亞利，賈麗君，黃　珊，黎一鳴

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004)

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苦參堿對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療減毒增效及增強(qiáng)免疫力的影響

任宏濤，王中衛(wèi)，王亞利，賈麗君，黃珊，黎一鳴

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004)

目的觀察苦參堿注射液對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療減毒增效及增強(qiáng)免疫力的作用。方法將80例結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各40例，術(shù)后均給予XELOX化療方案，治療組在此基礎(chǔ)上加用苦參堿注射液，每3周重復(fù)1次，連續(xù)治療6個(gè)周期。比較2組治療前后生存質(zhì)量、免疫功能及不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療組有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、胃腸道不適及脫發(fā)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，且Ⅲ度以上毒副反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低(P<0.05)，但2組血小板減少、紅細(xì)胞減少及肝功能損害發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前、同期對(duì)照組明顯升高(P均<0.05)，CD8+水平較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)。結(jié)論苦參堿注射液對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者具有減毒增效作用，且可明顯增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，對(duì)改善患者預(yù)后有重要價(jià)值。

苦參堿注射液；結(jié)直腸癌；術(shù)后化療；減毒增效；免疫功能

結(jié)直腸癌為臨床常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于胃癌，在世界范圍內(nèi)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率高，可達(dá)到30～50/10萬，隨著近年來我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也在逐年升高[1]。目前對(duì)結(jié)直腸癌的治療仍為盡可能手術(shù)切除，術(shù)后總5年生存率均在50%左右，而術(shù)后加用化療、放療和免疫治療等綜合治療，可增加切除率、延長(zhǎng)生存期[2]。臨床實(shí)踐表明，術(shù)后廣泛應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方案治療結(jié)直腸癌，有利于改善癥狀、提高生存質(zhì)量和生存率，其遠(yuǎn)期療效遠(yuǎn)優(yōu)于單純手術(shù)、放化療。本研究觀察了苦參堿注射液對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療減毒增效及增強(qiáng)免疫力的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院2010年2月—2012年2月收治的80例結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者作為研究對(duì)象，均符合2010年衛(wèi)生部制定的結(jié)直腸癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)CT、B超、X射線及病理學(xué)檢查等確診；預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；KPS評(píng)分[4]≥60分；年齡20～75歲；均為近期手術(shù)切除，術(shù)后未行任何研究外治療；對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意并簽署知情同意書。排除預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月或KPS評(píng)分<60分者；合并嚴(yán)重心肝腎等功能異常者；不符合手術(shù)適應(yīng)證或不能接受術(shù)后輔助化療者；妊娠或哺乳期者；存在免疫功能低下、凝血功能障礙者；意識(shí)障礙或精神異常者；繼發(fā)性結(jié)直腸癌者。隨機(jī)分為2組：治療組40例，男25例，女15例；年齡28～74(55.7±11.2)歲；病程2～17(6.5±2.4)個(gè)月；癌變部位包括直腸癌13例，結(jié)腸癌27例；病理分型包括中分化腺癌16例，低分化管狀腺癌18例，小細(xì)胞癌3例，其他13例；Dukes分期[5]包括A期8例，B期15例，C期14例，D期3例。對(duì)照組40例，男28例，女12例；年齡23～72(56.2±10.4)歲；病程1～15(6.3±2.2)個(gè)月；癌變部位包括直腸癌12例，結(jié)腸癌28例；病理分型包括中分化腺癌18例，低分化管狀腺癌15例，小細(xì)胞癌5例，其他2例；Dukes分期包括A期7例，B期13例，C期16例，D期4例。2組年齡、性別、病程、病理分型、癌變部位及Dukes分期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均根據(jù)情況行經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合結(jié)直腸癌根治術(shù)。術(shù)后化療方案采用XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，第1天；卡培他濱850～1 250 mg/m2，2次/d，第1—14天；每3周重復(fù)1次。治療組在此同時(shí)給予中藥苦參堿注射液(廣州白云山明興制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950071)150 mg(15 mL)加入10%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，1次/d，滴注速度以約60滴/min為宜。2組均連續(xù)治療6個(gè)周期(18周)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效根據(jù)RECIST療效標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)2組治療后的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失；部分緩解(PR)：以基線最長(zhǎng)徑之和作為參考，靶病灶最長(zhǎng)徑之和至少減少30%；疾病進(jìn)展(PD)：以治療開始時(shí)或出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶時(shí)最長(zhǎng)徑之和的最小值為參考，靶病灶最長(zhǎng)徑之和至少增加20%；穩(wěn)定(NC)：以治療開始時(shí)最長(zhǎng)徑之和的最小值為參考，未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，也未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)。總有效以CR+PR計(jì)。

1.3.2化療期間毒副反應(yīng)化療期間患者均每周復(fù)查血常規(guī)、肝功能，觀察并記錄患者可能存在的消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及肝功能損害情況，毒副反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)均按照WHO毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[7]執(zhí)行。

1.3.3免疫功能于治療前后采用美國(guó)BECKMAN COULTER公司FC 500 Flow Cytometry型流式細(xì)胞儀檢測(cè)2組T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1近期療效治療6個(gè)周期后，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(2=11.205，P=0.024)。見表1。

表1　2組治療6個(gè)周期后近期療效比較　例(%)

2.2毒副反應(yīng)2組化療期間均未見死亡者，治療組白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、胃腸道不適及脫發(fā)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，且Ⅲ度以上毒副反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低(P均<0.05)，但2組血小板減少、紅細(xì)胞減少及肝功能損害發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2　2組化療期間相關(guān)毒副反應(yīng)情況比較　例

2.3T淋巴細(xì)胞亞群水平比較2組治療前各項(xiàng)T淋巴細(xì)胞亞群水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療后對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)并無明顯改變(P>0.05)，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前、同期對(duì)照組明顯升高(P均<0.05)，CD8+水平明顯降低(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較±s)

組別nCD8+/%治療前治療后tPCD4+/CD8+治療前治療后tP治療組4033.4±4.2125.4±3.843.8570.0350.99±0.211.57±0.32-3.1270.031對(duì)照組4032.3±4.1530.2±4.051.3450.4351.01±0.181.08±0.231.4580.342t1.421-2.1521.1422.367P0.2470.0350.8520.039

3　討　　論

目前對(duì)結(jié)直腸癌的治療主要包括外科手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療、免疫治療、內(nèi)鏡治療、內(nèi)分泌療法、基因治療等，而手術(shù)根治切除是結(jié)直腸癌的主要治療手段，對(duì)于進(jìn)展期或存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的根治術(shù)后結(jié)直腸癌患者通常給予輔助化療或放射治療，可明顯提高患者的近期生存率[8]。加強(qiáng)結(jié)直腸癌根治術(shù)后輔助治療及隨訪治療可使患者術(shù)后生存全面獲益，不僅體現(xiàn)在生存期的延長(zhǎng)，還有助于改善生存質(zhì)量。但需要注意的是，盡管對(duì)于機(jī)體狀態(tài)較佳的結(jié)直腸癌患者行手術(shù)切除、放化療聯(lián)合治療確有良好的效果，但手術(shù)會(huì)損傷臟腑組織器官；放化療治療缺乏針對(duì)性，毒副作用較大，而且對(duì)機(jī)體免疫功能有損傷，若癌腫病灶尚未徹底消滅，即使達(dá)到一時(shí)緩解，

仍可迅速?gòu)?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[9]。如能在放、化療過程中配合中醫(yī)治療，不但可減輕毒副反應(yīng)，使治療得以順利進(jìn)行，而且還可加強(qiáng)抗癌作用，提高臨床療效。在我國(guó)，中醫(yī)綜合治療顯然已成為結(jié)直腸癌術(shù)后綜合治療的重要組成部分，大量的臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)綜合治療有助于提高結(jié)直腸癌患者對(duì)手術(shù)的耐受性，增加放化療完成率，減輕毒副作用，還可預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及在提高晚期患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的治療中發(fā)揮著積極的作用[10]。

結(jié)直腸癌當(dāng)屬于中醫(yī)學(xué)“腸蕈”“腸中積聚”“伏梁”等范疇，認(rèn)為該病的發(fā)生主要與六淫外侵或飲食不節(jié)，或七情內(nèi)傷，加之正氣不足、脾虛不運(yùn)、毒邪踞之、蘊(yùn)結(jié)腸道等有關(guān)。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家則認(rèn)為，結(jié)直腸癌的發(fā)病與內(nèi)外因兩方面作用有關(guān)：外因與六淫、傷食等邪毒聚積有關(guān)，內(nèi)因則與臟腑經(jīng)絡(luò)失調(diào)、陰陽(yáng)氣血虧損有關(guān)[11]。邪毒乘虛而入機(jī)體形成濕熱、氣滯、血瘀、火毒等病理產(chǎn)物，而正氣虧虛不能祛除毒邪，久之則聚集不散而產(chǎn)生腫瘤。結(jié)直腸癌患者當(dāng)屬于虛實(shí)夾雜、邪盛正虛，對(duì)于機(jī)體狀態(tài)較佳的患者應(yīng)以“祛邪”為主，而對(duì)于機(jī)體功能較差、耐受力較低等患者則應(yīng)兼顧“扶正”。苦參堿注射液系由中藥苦參或山豆根提取的生物堿制成，其在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用主要表現(xiàn)于以下幾方面：①可明顯抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，抑制黏附因子CD44、CD49的表達(dá)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移；可抑制人肝癌、胃腺癌、結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，可使細(xì)胞聚集于S期，起到誘導(dǎo)分化作用，同時(shí)其可使癌細(xì)胞抗凋亡能力減弱，從而利于提高放化療對(duì)癌細(xì)胞的殺滅效果[12]；最新研究表明[13]，苦參堿可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，并可克服腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，故苦參堿有可能成為中藥抗腫瘤制劑中的理想藥物，尤其對(duì)治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的化療耐藥患者或許可獲得一定的療效，成為一種高效、低毒的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑；苦參堿呈現(xiàn)劑量依賴性地抑制自由基誘導(dǎo)小鼠肝細(xì)胞丙二醛生成，提示其可能具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的作用。②苦參堿對(duì)活化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-1(IL-1)具有明顯的抑制作用，可強(qiáng)烈抑制T細(xì)胞增殖，同時(shí)抑制T輔助細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2(IL-2)的能力，其對(duì)高反應(yīng)性細(xì)胞活性具有明顯抑制作用，提示其對(duì)免疫系統(tǒng)細(xì)胞增殖的影響同細(xì)胞狀態(tài)密切相關(guān)[14]。有研究證實(shí)[15]，苦參堿可能通過升高機(jī)體淋巴細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞的增殖和活性。③苦參堿具有抗過敏作用，可抑制炎癥介質(zhì)釋放，同時(shí)可降低毛細(xì)血管通透性，抑制肉芽組織增生[16]。

本研究結(jié)果證實(shí)，治療組有效率明顯高于對(duì)照組，白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、胃腸道不適及脫發(fā)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，且Ⅲ度以上毒副反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低，但2組血小板減少、紅細(xì)胞減少及肝功能損害發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前、同期對(duì)照組明顯升高，CD8+水平明顯降低。提示苦參堿注射液在結(jié)直腸癌術(shù)后化療中使用具有明顯增效減毒作用，可有效提高患者對(duì)術(shù)后化療的耐受性，從而間接提高了治療效果，且減少了因化療藥物所引起的毒副反應(yīng)；可有效改善結(jié)直腸癌術(shù)后患者免疫功能狀態(tài)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，這對(duì)維持正?；熤委?、改善生存質(zhì)量水平有重要價(jià)值。

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