固腦益智湯聯(lián)合多奈哌齊治療老年腎虛痰濁型血管性癡呆的臨床研究

詹秀玲，范國峰，韓保志，王志強，劉　維，焦聰聰

(1.白求恩國際和平醫(yī)院,河北 石家莊 050081；2.河北醫(yī)科大學(xué)附屬石家莊平安醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

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固腦益智湯聯(lián)合多奈哌齊治療老年腎虛痰濁型血管性癡呆的臨床研究

詹秀玲1，范國峰2，韓保志1，王志強1，劉維1，焦聰聰1

(1.白求恩國際和平醫(yī)院,河北 石家莊 050081；2.河北醫(yī)科大學(xué)附屬石家莊平安醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

目的觀察固腦益智湯聯(lián)合多奈哌齊治療老年腎虛痰濁型血管性癡呆的臨床效果。方法將明確診斷為血管性癡呆115例患者隨機分為觀察組58例和對照組57例，對照組給予鹽酸多奈哌齊治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予固腦益智湯口服，2組均以4周為1療程，連續(xù)治療3個療程。觀察2組治療前后癥狀體征變化及簡易智能精神狀態(tài)評估量表(MMSE)、長谷川癡呆量表( HDS)及日常生活能力(ADL)量表評分情況。結(jié)果治療后觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)；2組MMSE及HDS評分均較治療前明顯提高(P均<0.05)，ADL評分較治療前明顯下降(P均<0.05)，且觀察組MMSE、HDS評分及ADL評分改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。結(jié)論固腦益智湯聯(lián)合多奈哌齊治療老年腎虛痰濁型血管性癡呆效果顯著，且能提高MMSE及HDS評分，下調(diào)ADL評分。

固腦益智湯；多奈哌齊；血管性癡呆

血管性癡呆是指在各種腦血管病基礎(chǔ)上導(dǎo)致的以腦組織高級神經(jīng)認知功能障礙為主的一組臨床綜合征。由于我國進入人口老齡化社會，腦血管疾病發(fā)病率逐年增高，本病的發(fā)病率逐年上升，且具有高致殘率、致死率[1]，給社會和家庭帶來沉重負擔(dān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對血管性癡呆的治療主要從預(yù)防卒中、改善認知功能、控制行為等方面著手，多以膽堿酯酶抑制劑、改善腦循環(huán)藥物等治療，但療效不佳[2]。中醫(yī)藥在治療血管性癡呆方面積累了豐富的寶貴經(jīng)驗，具有一定的特色和優(yōu)勢。如果能切中病機，正確立法，合理組方，能明顯改善患者癥狀和體征。筆者觀察了固腦益智湯聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇白求恩國際和平醫(yī)院2013年4月—2015年3月收治的明確診斷為血管性癡呆患者115例，均符合1993年美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會制定的血管性癡呆診斷標(biāo)準[3]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中血管性癡呆腎虛痰濁型標(biāo)準；年齡45～75歲；腦血管發(fā)病時間明確，影像學(xué)支持腦梗死和腦出血診斷，在發(fā)病3個月內(nèi)出現(xiàn)癡呆，并持續(xù)6個月；患者意識清楚，有足夠的視、聽覺分辨力接受神經(jīng)心理學(xué)測試；Hachinski缺血積分[5]>7分；簡易智能精神狀態(tài)評估量表(MMSE)評分[6]≤23分。排除阿爾茨海默病或其他類型癡呆及重度患者；合并嚴重心、肺、腎功能障礙者，重癥糖尿病及精神病史者；未按規(guī)定用藥、無法判定療效或資料不全者；過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為2組：觀察組58例，男35例，女23例；年齡49～74(66.81±6.03)歲；病程(2.35±1.03)年(4個月～6年)；文化程度小學(xué)16例，中學(xué)23例，高中及以上19例。對照組57例，男32例，女25例；年齡52～79(67.03±5.84)歲；病程(2.47±0.97)年(6個月～5年)；文化程度小學(xué)19例，中學(xué)24例，高中及以上14例。2組年齡、性別、病程及疾病程度具有臨床可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，且所有患者簽署知情同意書。

1.2治療方法對照組給予鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準字H20070181]口服，5 mg/次，1次/d；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予固腦益智湯治療，方藥組成：制何首烏、熟地黃、枸杞子、山萸肉、酸棗仁、桃仁、丹參、女貞子、益智仁各15 g，黨參18 g，遠志、川芎、地龍、石菖蒲各12 g，炙甘草9 g。上述方劑由本院制劑室統(tǒng)一煎煮制成，1劑2袋，150 mL/袋，早晚各1袋口服。2組均以4周為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.3觀察指標(biāo)①癡呆程度：于治療前后采用簡易智能精神狀態(tài)評估量表(MMSE)[6]和長谷川癡呆量表(HDS)[7]評估癡呆程度，MMSE包括定向力、即刻記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力五項，總分30分，分值越低，癡呆程度越重。HDS分值最高為36.5分，分值越低，癡呆程度越重。②日常生活能力改善情況：于治療前后采用日常生活能力量表(ADL)[8]評估患者日常生活能力，最高分為64分，分值越高，日常生活能力越差。

1.4療效判定標(biāo)準[4]基本控制：療效指數(shù)≥80%；顯效：療效指數(shù)≥50%；有效：療效指數(shù)≥20%；無效：療效指數(shù)<20%。療效指數(shù)=(治療后積分-治療前積分)÷治療前積分×100%?？傆行?基本控制+顯效+有效。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計學(xué)軟件 SPSS 19.0進行分析。計數(shù)資料采用2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差±s)表示，并采用t檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組臨床療效比較經(jīng)過12周的治療，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較

注：①與對照組比較，2=4.36,P<0.05。

2.22組治療前后癡呆程度比較治療后2組MMSE及HDS評分均較治療前明顯提高(P均<0.05)，且觀察組MMSE及HDS評分均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后MMSE及HDS評分比較，分)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后日常生活能力比較治療后2組日常生活能力均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組日常生活能力明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后日常生活能力評分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

3　討　　論

血管性癡呆是老年人常見疾病，是由一系列腦血管因素導(dǎo)致腦組織高級神經(jīng)認知功能障礙為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，臨床表現(xiàn)為持續(xù)的認知功能障礙?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，血管性癡呆多在腦血管損害的基礎(chǔ)上發(fā)生，主要為腦內(nèi)血管的病變，其發(fā)病機制主要有如下幾點：①膽堿能系統(tǒng)受損，而乙酰膽堿是突觸間最重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與學(xué)習(xí)、記憶最為密切，腦局部乙酰膽堿遞質(zhì)水平下降，導(dǎo)致記憶學(xué)習(xí)等認知功能減退；②腦血管損傷引起腦組織缺氧缺血性損害，并且引起相關(guān)腦部區(qū)域的突觸改變，而突觸結(jié)構(gòu)的可塑性是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，因此信息傳遞發(fā)生障礙，導(dǎo)致認知障礙；③興奮性氨基酸引起的神經(jīng)元細胞死亡，腦缺血后興奮性氨基酸過量釋放，產(chǎn)生一系列的病理反應(yīng)，導(dǎo)致海馬區(qū)長時程增強效應(yīng)，引起突觸間信息傳遞障礙，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能缺損；④與氧化應(yīng)激、細胞凋亡及炎性反應(yīng)等機制相關(guān)[9]。因此，西醫(yī)治療血管性癡呆多從上述病因、病理入手。膽堿酯酶抑制劑是最有前景的治療血管性癡呆的藥劑，其中可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊是目前唯一有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，批準用于各種癡呆治療最廣泛的藥物，對輕、中度血管性癡呆的認知和日常生活能力具有一定改善作用，但是效果不是特別理想，且無劑量相關(guān)性[10]。

血管性癡呆屬于祖國醫(yī)學(xué)“白癡”“癡呆”“健忘”“呆病”等范疇。腦為髓海及聚髓之處，實由腎中腎陰、腎陽之氣醞釀化和而成，緣督脈上升而發(fā)生于腦。該病的病位在腦，病根在腎，腎精虧虛是血管性癡呆最重要的發(fā)病基礎(chǔ)。年邁之人臟腑漸衰，陰精虧空，腎臟陰虛，陰虛內(nèi)熱，煎灼津液而為痰，痰濁內(nèi)生，痰濁停于腦絡(luò)或臟腑，阻滯氣血運行，臟腑氣血功能失調(diào)，形成痰瘀；瘀久郁熱，蘊積釀生濁毒，敗壞腦髓，蒙蔽清竅，神機受損，而成癡呆[11]。本病以腎虛為本，痰濁為標(biāo)，虛實夾雜，治療當(dāng)補腎填精、豁痰開竅、固腦益智。筆者根據(jù)病因病機及臨床經(jīng)驗自擬固腦益智湯治療腎虛痰濁型血管性癡呆，方中制何首烏補益精血，固腎；熟地黃、女貞子、山萸肉、枸杞子補益肝腎；黨參補中益氣，健脾益肺；酸棗仁、遠志安神益智；石菖蒲、地龍豁痰開竅；桃仁、丹參、川芎活血行氣；炙甘草補脾和胃，調(diào)和諸藥。上述方藥共奏補腎填精、豁痰開竅、固腦益智之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，何首烏可以通過對腦中單胺氧化酶活力的影響來調(diào)節(jié)動物的中樞遞質(zhì)水平，從而調(diào)節(jié)中樞活動，提高老年大鼠紋狀體神經(jīng)細胞受體水平，減少多巴胺神經(jīng)元因衰老而引起的丟失，也能促進紅細胞的生成，激活腦細胞改善思維記憶，延緩腦衰老及萎縮[12]。熟地黃有改善記憶、清除自由基、延緩衰老的作用，和益智仁均可改善記憶障礙模型小鼠記憶獲得、記憶再現(xiàn)和空間記憶能力的作用，熟地黃的作用機制與降低腦組織膽堿酯酶活性、抑制鋁離子在腦組織堆積有關(guān)，還可能與阻止CORT對海馬的繼發(fā)性損傷有關(guān)[13]。益智仁的作用機制與神經(jīng)保護作用、抑制 SD 大鼠乙酰膽堿酯酶活性，增加海馬的蛋白含量，抑制海馬組織內(nèi)的炎性細胞因子產(chǎn)生等有關(guān)[14]。酸棗仁具有糾正小鼠記憶再現(xiàn)障礙，增強學(xué)習(xí)記憶能力的作用，同時也能對抗脂質(zhì)過氧化，延緩衰老[15]。遠志的提取物遠志皂甙能顯著改善老化小鼠的學(xué)習(xí)記憶力、再學(xué)習(xí)能力及記憶的保持儲存能力[16]。石菖蒲能夠促進學(xué)習(xí)記憶、改善腦功能，其揮發(fā)油和水提取物對小鼠記憶再現(xiàn)障礙有明顯改善作用，對記憶獲得、鞏固有增強作用，其機制可能與增強了SOD活力，降低MDA含量相關(guān)[17]。女貞子、枸杞子和山萸肉則均具有抗氧化、抗衰老和免疫調(diào)節(jié)的作用[18]。另外，川芎、桃仁、丹參和地龍均具有抑制血栓的形成，促進血液循環(huán)，對抗炎癥因子的形成，改善腦組織損傷和脂質(zhì)過氧化的作用，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

血管性癡呆最主要的表現(xiàn)即為認知功能障礙，認知功能障礙會影響患者的日常生活能力，兩者呈負性相關(guān)[19]。本研究采用MMSE、HDS和ADL量表來評估患者的癡呆程度和日常生活能力改善情況，其中MMSE是目前國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的簡便的篩選認知功能障礙的工具，而HDS評分簡單，不受文化程度的影響，有較強的敏感性和特異性[7]，兩種量表結(jié)合評估癡呆程度，更具有精準性。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，2組MMSE及HDS評分均較治療前明顯提高，2組ADL評分均較治療前下降，且觀察組上述指標(biāo)較對照組改善更為顯著。說明固腦益智湯聯(lián)合多奈哌齊治療老年腎虛痰濁型血管性癡呆較單純應(yīng)用多奈哌齊療效顯著，且在改善患者認知功能和日常生活能力上優(yōu)于單純應(yīng)用多奈哌齊。

綜上所述，固腦益智湯聯(lián)合多奈哌齊治療老年腎虛痰濁型血管性癡呆效果顯著，且能提高MMSE及HDS評分，下調(diào)ADL評分。能產(chǎn)生這樣的效果是多靶點、多途徑共同作用的結(jié)果，考慮可能有以下兩點原因：①補腎中藥能夠改善實驗動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)突觸的信息傳遞，提高腦組織神經(jīng)遞質(zhì)的含量，從而改善學(xué)習(xí)記憶障礙[20]；②活血通絡(luò)中藥能夠抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的發(fā)生。但是由于時間和條件的限制，本研究的樣本較少，且為簡單隨機分組，病例選擇均為同一醫(yī)院，對于研究結(jié)果可能存在偏倚，尚需此方法在臨床上應(yīng)用及對作用機制進行深入挖掘，為探索方藥的臨床應(yīng)用和推廣提供更好的科學(xué)依據(jù)。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2016.27.017

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2016-02-18