扶正抗癌方聯(lián)合自體CIK免疫治療對(duì)中晚期胃癌患者細(xì)胞免疫功能和遠(yuǎn)期生存率的影響

王　森

(海南省中醫(yī)院，海南 海口 570203)

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扶正抗癌方聯(lián)合自體CIK免疫治療對(duì)中晚期胃癌患者細(xì)胞免疫功能和遠(yuǎn)期生存率的影響

王森

(海南省中醫(yī)院，海南 ?？?570203)

目的觀察扶正抗癌方聯(lián)合自體CIK免疫治療對(duì)中晚期胃癌患者細(xì)胞免疫功能和遠(yuǎn)期生存率的影響。方法將70例中晚期胃癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組各35例，對(duì)照組給予自體CIK免疫治療，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用扶正抗癌方，比較2組療效、細(xì)胞免疫功能變化及遠(yuǎn)期生存情況。結(jié)果聯(lián)合組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；治療3個(gè)月、6個(gè)月2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯升高(P均<0.05)，且聯(lián)合組治療6個(gè)月時(shí)各指標(biāo)水平均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)；隨訪3個(gè)月、6個(gè)月期間2組生存情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，隨訪1年、2年聯(lián)合組生存率顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論扶正抗癌方聯(lián)合自體CIK免疫療法可顯著改善中晚期胃癌患者臨床癥狀，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能，延長生存時(shí)間，提高生存率，具有推廣價(jià)值。

扶正抗癌方；細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞；胃癌；中晚期；細(xì)胞免疫功能；生存率

胃癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率、轉(zhuǎn)移率較高，預(yù)后差，5年生存率較低。早期胃癌臨床特異性癥狀和體征不明顯易被漏診，故大多數(shù)胃癌患者已處于中晚期。而中晚期胃癌患者已失去實(shí)施手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，且在多次化療后患者免疫功能受到進(jìn)一步抑制，不利于患者恢復(fù)[1]。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)為重要的免疫細(xì)胞，有強(qiáng)大的抗腫瘤效果，可提高患者免疫功能[2]。另有研究表明，中藥可抑制癌細(xì)胞DNA和合成，改善腫瘤患者血液高黏高凝狀態(tài)，減緩腫瘤生長速度，改善臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，延長生存期[3]。在理論上，將二者聯(lián)合使用可顯著提高治療效果。為證實(shí)上述2種治療方法聯(lián)合使用效果，本研究特選取70例中晚期胃癌患者進(jìn)行探究，旨在為臨床制定有效治療方案提供參考依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院2010年6月—2012年6月收治的70例中晚期胃癌患者為研究對(duì)象，西醫(yī)診斷參照《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)為食欲減退，消瘦，乏力，惡心嘔吐，便秘，或上腹部出腫塊、直腸前方觸及腫物等；②經(jīng)胃鏡纖維檢查和病理活檢證實(shí)為胃癌；③癌組織經(jīng)黏膜、黏膜下層、肌層浸潤至漿膜下層及漿膜外。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：①主癥為食少納呆、食后腹脹午后加重，大便異常；②次癥為實(shí)脾懶言，口淡不渴，腹痛綿綿，惡心嘔吐，水腫，脘悶，腸鳴，面色萎黃；③舌脈表現(xiàn)為舌質(zhì)淡，舌體胖，苔薄白，脈細(xì)弱。符合上述主癥2項(xiàng)及以上，或主癥1項(xiàng)加次癥2項(xiàng)及以上，結(jié)合舌脈即可診斷?；颊逰PS評(píng)分>60分，了解本實(shí)驗(yàn)，且自愿簽訂知情同意書；無過敏體質(zhì)，且近期未服用影響免疫功能的藥物。排除合并心血管、腎或造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；伴有嚴(yán)重梗阻或出現(xiàn)嘔吐者不能服用中藥者；伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無法正常溝通交流者；同時(shí)參與其他試驗(yàn)研究者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為2組：對(duì)照組35例，男21例，女14例；年齡35～76(56.24±10.52)歲；病程1～6(3.25±0.65)年；臨床TNM分期[4]：Ⅲ期16例，Ⅳ期19例。聯(lián)合組35例，男22例，女13例；年齡36～75(55.21±11.41)歲；病程1～6(3.41±0.42)年；臨床TNM分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期23例。2組性別、年齡、病程、臨床TNM分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組采用自體CIK免疫療法，具體操作：患者入院后靜脈采血50 mL，肝素抗凝，使用Ficoll淋巴細(xì)胞分離液分離單個(gè)核細(xì)胞，生理鹽水洗滌3次，用核細(xì)胞1640培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)。第0天加入2 000 IU/mL重組干擾素-γ，孵箱內(nèi)(5%CO2，36.5 ℃)培養(yǎng)24 h；第2天，加入IL-2直至濃度為1 000 IU/mL，并加入抗CD3單抗5 μg/mL。培養(yǎng)過程中每3 d離心更換1次培養(yǎng)液，同時(shí)補(bǔ)加100 IU/mL IL-2。在培養(yǎng)時(shí)間14 d后開始收集CIK細(xì)胞，制成懸液，靜脈滴注，時(shí)間控制在60 min，隔天靜脈滴注1次，5次為1個(gè)療程，3個(gè)月為1個(gè)治療周期，共治療2個(gè)周期。CIK靜脈滴注前30 min常規(guī)給予吲哚美辛(上海信誼黃河制藥有限公司，規(guī)格：25 mg，國藥準(zhǔn)字H31020148)25 mg塞肛。聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用扶正抗癌。扶正抗癌方組方：紅參50 g、淫羊藿30 g、巴戟天20 g、山茱萸30 g、白術(shù)15 g、枸杞30 g、熟地15 g、當(dāng)歸10 g、肉桂5 g、仙茅10 g、骨碎補(bǔ)30 g、杜仲30 g、補(bǔ)骨脂20 g。肝胃不和者加柴胡、白芍、川楝子；痰濕者加白蔻、佩蘭、砂仁；嘔吐者加半夏、生姜；胃陰虧虛者加生地、麥冬、石斛。水煎3次，過濾去汁液400～500 mL，分3次早中晚服用，1劑/d，3個(gè)月為1個(gè)療程，持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)①觀察2組患者治療效果。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)定。顯效：臨床癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少程度≥70%；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少程度≥30%；無效：臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)，甚至加重，中醫(yī)證候積分減少程度<30%，或增加。②中醫(yī)證候積分：主癥按照病情嚴(yán)重程度從0，2，4，6分進(jìn)行4級(jí)評(píng)定，次癥按照0～3分進(jìn)行4級(jí)評(píng)定，主癥、次癥得分總和記為中醫(yī)證候積分。分值越高，病情越嚴(yán)重。③分別于治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月抽取患者外周靜脈血2～3 mL，置于抗凝管中進(jìn)行檢驗(yàn)，24 h內(nèi)使用流式細(xì)胞儀(BD公司，型號(hào)：FACSCanto)檢測T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)。④隨訪2年，統(tǒng)計(jì)隨訪期間2組患者生存情況，計(jì)算生存率。

2　結(jié)　　果

2.1治療前后中醫(yī)證候積分比較治療前2組患者中醫(yī)證候積分比較無明顯差異(P>0.05)；治療后均顯著降低(P<0.05)，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后中醫(yī)證候積分比較±s,分)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2療效比較聯(lián)合組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組療效比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3細(xì)胞免疫功能比較治療前2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療3個(gè)月、6個(gè)月2組上述指標(biāo)水平均明顯升高(P均<0.05)，聯(lián)合組治療6個(gè)月上述指標(biāo)水平顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后細(xì)胞免疫功能比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4生存率比較2組3個(gè)月、6個(gè)月生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但聯(lián)合組1年、2年生存率顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4　隨訪期間2組生存情況比較　　　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3　討　　論

胃癌是臨床上嚴(yán)重威脅人類生命安全的惡性腫瘤之一，但其發(fā)病原因尚未完全明確。有關(guān)研究表明，該病的發(fā)生與飲食習(xí)慣、生活環(huán)境、職業(yè)等有密切關(guān)系[7]。早期胃癌患者臨床表現(xiàn)不明顯，確診時(shí)大多數(shù)已處于中晚期，化療為此類患者主要治療方法，然而中晚期胃癌患者機(jī)體免疫功能下降，導(dǎo)致治療效果不明顯，加之化療對(duì)機(jī)體的毒副作用，進(jìn)一步加重機(jī)體損傷，影響治療效果[8-9]。而細(xì)胞免疫療法可有效改善患者機(jī)體免疫功能，提高治療效果。

CIK細(xì)胞為機(jī)體外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子培養(yǎng)后獲得的一群異質(zhì)性細(xì)胞。其在表型上具有NK細(xì)胞和T細(xì)胞的表型特征，功能上兼具二者功能，具有較強(qiáng)的殺傷作用[10]。其主要的效應(yīng)細(xì)胞為CD3+，且對(duì)多種耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感，殺瘤活性強(qiáng)、增殖速度快。另一方面CIK細(xì)胞的活性和有效成分不受腫瘤患者病情輕重的影響，藥效較為穩(wěn)定[11]。在本研究中CIK細(xì)胞免疫療法可顯著升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，改善機(jī)體免疫功能。分析其原因?yàn)樵嫉腃D3+、CD56+隨CIK細(xì)胞輸回體內(nèi)后，在宿主機(jī)體狀態(tài)或腫瘤抗原刺激下迅速轉(zhuǎn)化為具有殺瘤活性細(xì)胞的毒性T細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，發(fā)揮抗腫瘤作用。

中醫(yī)認(rèn)為胃癌為全身為虛，局部為實(shí)的疾病，其主要病機(jī)為機(jī)體臟腑內(nèi)虛，在各種致病因素的作用下，病理產(chǎn)物聚結(jié)而致。如飲食不節(jié)，憂思過度，脾胃受損，運(yùn)化失常，氣滯痰凝，而致痰、瘀毒滯結(jié)，充塞胃腔，積而不去，久之則成胃癌。胃癌作用于機(jī)體，正氣奮而抵抗，引起正邪相爭，使氣血津液功能失常，致全身各種病理變化。而中晚期胃癌患者大多經(jīng)放化療治療，使機(jī)體脾胃更加虛弱，中焦氣機(jī)升降失調(diào)[12]。因此，在治療過程中應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)虛為本，扶助正氣，培元補(bǔ)虛，補(bǔ)益機(jī)體虛弱狀態(tài)，調(diào)整機(jī)體內(nèi)環(huán)境，提高免疫功能，加強(qiáng)機(jī)體抵御和祛除病邪能力。

扶正抗癌方由紅參、淫羊藿、巴戟天、山茱萸、白術(shù)、枸杞、熟地、當(dāng)歸、肉桂、仙茅、骨碎補(bǔ)、杜仲、補(bǔ)骨脂13味藥組成。其中紅參大補(bǔ)元?dú)?、白術(shù)健脾益氣，與紅參配伍補(bǔ)氣健脾，扶助運(yùn)化，使脾氣健旺，資生氣血，故合用為君藥。淫羊藿、補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎壯陽，強(qiáng)筋健骨、納氣平喘，二者可補(bǔ)元陽。熟地為陰中之陽，可補(bǔ)腎中元?dú)?，山茱萸可收斂元?dú)?，振作精神、固澀滑脫，斂正氣而不斂邪氣，二者配伍可補(bǔ)元陰[13]。全方填精補(bǔ)元，溫陽益氣，提高機(jī)體免疫功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，紅參主要成分人參皂甙可直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其分化凋亡，且對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫有增強(qiáng)作用[14]；白術(shù)可降低腫瘤細(xì)胞侵襲性，提高機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)能力，熟地主要成分地黃低聚糖可明顯增強(qiáng)免疫功能，并可通過控制p53基因的表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的增殖分化、凋亡，具有保護(hù)胃黏膜、抗胃潰瘍作用；山茱萸可殺死腹水癌細(xì)胞，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力[15]。本研究中聯(lián)合組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，遠(yuǎn)期生存率明顯高于對(duì)照組。提示扶正抗癌方聯(lián)合自體CIK免疫療法治療中晚期胃癌療效顯著，可提高遠(yuǎn)期生存率。

綜上所述，中晚期胃癌患者治療的目的為加強(qiáng)機(jī)體免疫功能，延長生存時(shí)間，而扶正抗癌方聯(lián)合自體CIK免疫療法可顯著改善患者臨床癥狀，提高機(jī)體免疫功能，提高遠(yuǎn)期生存率，值得在臨床應(yīng)用中推廣。

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Effect of Fuzheng Kangai decoction combined with autologous CIK immunotherapy on cellular immune function and long-term survival rate of patients with advanced gastric cancer

WANG Sen

(Hainan Provincial Hospital of TCM, Haikou 570203, Hainan, China)

Objective It is to observe the influence of Fuzheng Kangai decoction (FZKA) combined with autologous CIK immunotherapy on cellular immune function and long-term survival rate of patients with advanced gastric cancer.Methods 70 cases of advanced gastric cancer were randomly divided into control group and combined group, 35 cases in each group.The patients were treated with autologous CIK immunotherapy in the control group, and with FZKA combined with autologous CIK immunotherapy in the combined group, the curative effect, the cell immune function change and the long-term survival rate of the two groups were compared.Results The total effective rate of the combination group was significantly higher than that of the control group (P<0.05); the levels of CD3+, CD4+and CD4+/CD8+were significantly increased in the both groups after treated for 3-month and 6-month (all P>0.05), and the levels in the combination group was significantly higher than that in the control group (all P<0.05) after treated for 6-month.There was no significant difference in the survival of the two groups during the follow-up period (3 months, 6 months) (all P>0.05), but the survival rate in the combined group was significantly higher than that in the control group in 1 years and 2 years follow-up (all P<0.05).Conclusion FZKA combined with autologous CIK immunotherapy can significantly improve the clinical symptoms of patients with advanced gastric cancer, improve the immune function of the body, prolong the survival time and improve the survival rate,it’s worth in clinical promotion.

Fuzheng Kangai decoction; cytokine induced killer cells; gastric cancer; advanced stage; cellular immune function; survival rate

王森,男，主治中醫(yī)師，研究方向?yàn)橹匕Y醫(yī)學(xué)。

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.27.005

R735.2

A

1008-8849(2016)27-2979-04

2016-03-01