質(zhì)譜檢測(cè)泰樂(lè)菌素的方法研究進(jìn)展

周秀錦，張 靜，林維宣，王秋燕，周向陽(yáng)

(1.舟山出入境檢驗(yàn)檢疫局，浙江舟山 316000；2.遼寧出入境檢驗(yàn)檢疫局，遼寧大連 116001)

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質(zhì)譜檢測(cè)泰樂(lè)菌素的方法研究進(jìn)展

周秀錦1，張 靜1，林維宣2，王秋燕2，周向陽(yáng)1

(1.舟山出入境檢驗(yàn)檢疫局，浙江舟山 316000；2.遼寧出入境檢驗(yàn)檢疫局，遼寧大連 116001)

廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的泰樂(lè)菌素具有中譜抗菌功能和動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)作用，在各種介質(zhì)中的污染狀況和環(huán)境行為備受關(guān)注，質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)由于具有高效、穩(wěn)定、高靈敏度等特點(diǎn)，成為泰樂(lè)菌素檢測(cè)的主要手段。重點(diǎn)介紹2011年以來(lái)不同基質(zhì)中泰樂(lè)菌素的樣品前處理方法，以及LC-ESI-MS/MS、LDTD-APCI-MS/MS、LC-SALDI-MS 、LC-Q-Orbitrap等各種質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)的研究進(jìn)展，以期為同類研究提供一定的參考。

泰樂(lè)菌素；樣品前處理；質(zhì)譜；檢測(cè)技術(shù)

隨著社會(huì)的進(jìn)步和人們生活水平的日益提高，人們對(duì)食品質(zhì)量安全越來(lái)越重視。泰樂(lè)菌素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolide antibiotics，MALs)中一類非常重要的抗菌化合物，同時(shí)也是一種重要的動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑，廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。隨著研究的不斷深入，泰樂(lè)菌素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的潛在危害逐漸被發(fā)現(xiàn)。泰樂(lè)菌素藥物作為動(dòng)物食品中的藥物殘留其檢測(cè)技術(shù)也成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，而抗生素的發(fā)現(xiàn)和檢測(cè)主要得益于檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)具有高靈敏度、高分辨率、低檢出限等優(yōu)點(diǎn)，該技術(shù)的應(yīng)用使抗生素檢測(cè)技術(shù)邁上了更高平臺(tái)。筆者綜述了2011年以來(lái)國(guó)內(nèi)外泰樂(lè)菌素質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)，以期為同類研究提供一定的參考。

1　泰樂(lè)菌素樣品前處理

自2012年以來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)泰樂(lè)菌素研究較多的領(lǐng)域主要集中在畜禽[1-7]、蜂蜜[8]、水[9-11]、底泥[10]、糞便[12-14]、水產(chǎn)品[15-19]、嬰兒食品[20]、尿液[21]、奶制品[22-23]等樣品的分析。大環(huán)內(nèi)酯類藥物為弱堿性化合物，在酸性(pH<4.0)和堿性(pH>9.0)條件下均不穩(wěn)定，且大環(huán)內(nèi)酯類藥物能與陽(yáng)離子特別是那些含有Ca2+和Mg2+形成螯合物。以上多種基質(zhì)樣品的前處理多采取酸化乙腈和/或緩沖液提取，固相萃取柱凈化和濃縮各種基質(zhì)中的泰樂(lè)菌素，具體見表1。雷曉寧等[11]采用在40 ℃下用乙腈-磷酸鹽緩沖溶液(pH 8.0)萃取5 min，循環(huán)3次，活性污泥樣品中泰樂(lè)菌素的回收率達(dá)到80.8%～88.7%。Dickson LC等[19]在水產(chǎn)品試樣中加入3顆9 mm鋼珠和乙腈水，快速搖動(dòng)5 min，離心后轉(zhuǎn)移上清液提取，再用乙腈和磷酸緩沖液重復(fù)提取，不僅鋼珠能再次破壞魚蝦組織，促進(jìn)二次萃取溶劑完全滲透，磷酸緩沖液也可將螯合的泰樂(lè)菌素提取出來(lái)，獲得較好的回收率。糞便樣品多采用Mcllvaine緩沖液/EDTA緩沖液提取。萬(wàn)位寧等[14]比較了EDTA-McIlvaine 無(wú)機(jī)提取液、甲醇和乙腈有機(jī)提取液?jiǎn)为?dú)及混合使用時(shí)各目標(biāo)物的回收率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用 EDTA-McIlvaine 提取液，可有效減少抗生素與糞便中金屬離子螯合，但共提取雜質(zhì)過(guò)多會(huì)干擾待測(cè)物出峰，并抑制質(zhì)譜離子化過(guò)程，還易堵塞 SPE裝置，或?qū)е麓?lián)SAX柱過(guò)早吸附飽和，且單獨(dú)使用有機(jī)溶劑時(shí)，同時(shí)檢測(cè)的多種目標(biāo)物回收率效果不理想，最終采用 EDTA-Mcllvaine緩沖液提取，再以甲醇混合乙腈進(jìn)行提取的回收率較高。Berendsen B J等[13]比較了振蕩和超聲提取糞便樣品中泰樂(lè)菌素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲提取效率并不優(yōu)于振蕩，由于振蕩操作簡(jiǎn)單，批量處理作為首選。Morgan S等[12]用pH 5的McIlvaine和EDTA緩沖液與甲醇為提取液，25 ℃超聲波提取15 min泰樂(lè)菌素，檸檬酸調(diào)整上層清液pH在5～4，Stratax-C柱凈化，檸檬酸不僅能保持目標(biāo)化合物的溫度，并且去除了目標(biāo)化合物與陽(yáng)離子之間的離子鍵，降低基質(zhì)干擾。田豐等[17]對(duì)比磷酸鹽緩沖溶液、0.3% 偏磷酸-甲醇溶液、乙腈、Tris溶液和乙酸鹽溶液提取5種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，Tris溶液作為提取液時(shí)，5種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的回收率在78.4%～99.1%范圍；同時(shí)對(duì)Varian C18、Oasis HLB(500 g)、Oasis HLB(200 g)、MCX和 Bakerbond SPE C185種固相萃取柱的效率做了比較，Oasis HLB(500 g)固相萃取柱的效果最理想，這和萬(wàn)位寧等[14]、雷曉寧等[11]、王瑩等[6]的選擇一致。SPE C18柱常用于許多中等或低極性藥物的凈化，其凈化機(jī)制主要是疏水作用，也有一定的陽(yáng)離子交換作用，但是對(duì)復(fù)雜基質(zhì)的樣品凈化效果不好；SPE SCX柱采用硅膠基苯丙磺酸填料物，兼有陽(yáng)離子交換作用和疏水作用機(jī)制，采用其凈化有一定的效果，但回收率并不理想；SPE HLB柱對(duì)極性化合物具有優(yōu)異的保留能力，其相對(duì)保留容量比傳統(tǒng)硅膠基質(zhì)SPE吸附劑(如C18)較高。Morgan S等[12]則選擇StrataX-C陽(yáng)離子交換柱，調(diào)上清液pH在4～9，可去除糞便基質(zhì)中大部分的干擾物質(zhì)。QuEChERS方法是近年來(lái)國(guó)際上最新發(fā)展起來(lái)的一種多殘留快速篩選的基質(zhì)分散凈化技術(shù)，是利用吸附劑填料與基質(zhì)中的雜質(zhì)相互作用，吸附雜質(zhì)從而達(dá)到除雜凈化的目的。Renata PL等[1]采用QuEChERS方法處理雞肉樣品，前處理過(guò)程非?？焖?、方便、廉價(jià)、有效、堅(jiān)固耐用、安全，但他指出EDTA緩沖液和PSA共同提取雞肉樣品中的泰樂(lè)菌素，提取效率反而比乙腈差。Wei Jia等[22]優(yōu)化了嬰兒食品的提取步驟，認(rèn)為乙腈-水(84∶16，V/V)是最適宜的提取溶劑，因?yàn)樗芸焖俪恋淼鞍踪|(zhì)，又與水有很好的互溶性，減少了脂溶性物質(zhì)的提取，大大降低了基質(zhì)干擾，提高了檢測(cè)的靈敏度和回收率。

表1　不同基質(zhì)中泰樂(lè)菌素的樣品前處理方法及回收率

2　泰樂(lè)菌素質(zhì)譜分析方法

2.1LC-ESI-MS/MS方法目前LC-ESI-MS/MS是檢測(cè)基質(zhì)中泰樂(lè)菌素常用的方法，但是該方法受耐鹽能力較低及分析物必須以氣態(tài)進(jìn)入質(zhì)量分析器等條件限制，在實(shí)際檢測(cè)中需要優(yōu)化色譜、質(zhì)譜條件，以提供整體最佳的峰值形狀，最大限度地提高方法的靈敏度和分辨率，主要色質(zhì)譜參數(shù)具體見表2。Renata PL等[1]比較了甲酸水溶液-甲醇和甲酸水溶液-乙腈 2 種流動(dòng)相的分離效果，結(jié)果顯示，甲酸-乙腈作流動(dòng)相時(shí)的響應(yīng)值和峰形更好，朱世超等[15]在研究中得到同樣的結(jié)論。雷曉寧等[11]則比較了乙酸銨-乙腈和乙酸銨-甲醇作為流動(dòng)相的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用10 mmol/L乙酸銨-乙腈作為流動(dòng)相時(shí)的響應(yīng)值和分離效果最佳[11]。Berendsen BJ等對(duì)比了Phenomenex Kinetex C18、Kinetex C18XB、Waters ACQUITY UPLC BEH C18、HSS-T3和Waters Cortecs C18質(zhì)譜柱分離糞便中46種藥物殘留的效果，發(fā)現(xiàn)使用Kinetex C18XB色譜柱分離效果最好，兩性化合物在其他4種質(zhì)譜柱上顯示峰形較寬，分離效果不佳[13]。Berendsen BJ等[13]、Dickson LC等[19]、朱世超等[15]為了在一定程度上消除基質(zhì)效應(yīng)的影響，根據(jù)試樣制備相應(yīng)的空白樣品提取液作為標(biāo)準(zhǔn)液的稀釋溶液，這使得標(biāo)準(zhǔn)品和樣品液具有一樣的離子化條件，降低基質(zhì)效應(yīng)。

ESI+模式下泰樂(lè)菌素以[M+H]+為分子離子峰，MRM 模式檢測(cè)泰樂(lè)菌素，其定性和定量離子對(duì)為916/174、916/145和916/772。LC-ESI-MS/MS檢測(cè)水產(chǎn)品中的泰樂(lè)菌素，方法的檢出限和定量限分別為0.5～1.0 μg/kg和1.0～4.0 μg/kg；由于基質(zhì)不同，LC-ESI-MS/MS檢測(cè)其他基質(zhì)中的泰樂(lè)菌素，方法的靈敏度和定量限各有不同，具體見表2。張園等[16]以羅紅霉素為內(nèi)標(biāo)，先用乙腈提取，中性氧化鋁柱凈化，LC-ESI-MS/MS檢測(cè)，檢出限為 0.5 μg/kg，定量限為 1.0 μg/kg，回收率為 82.40%～100.70%；Bayen S等[10]無(wú)需樣品前處理直接進(jìn)樣，LC-ESI-MS/MS分析了地表淡水和海水7種抗生素(磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺二甲嘧啶、氯霉素、林可霉素、泰樂(lè)菌素)的檢測(cè)結(jié)果，泰樂(lè)菌素的定量限為0.16 ng/L，但是直接進(jìn)樣會(huì)造成設(shè)備污染，增加維護(hù)保養(yǎng)頻率和降低設(shè)備使用壽命[10]。

表2　不同基質(zhì)中泰樂(lè)菌素的LC-ESI-MS/MS方法

2.2LDTD-APCI-MS/MS方法LDTD高速熱解析化學(xué)電離源，是一種激光輔助的無(wú)接觸、熱解析化學(xué)電離質(zhì)譜快速分析技術(shù)。LDTD與串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)或高分辨質(zhì)譜聯(lián)用，利用高靈敏度的多反應(yīng)離子檢測(cè)(MRM)、快速正負(fù)離子切換及高靈敏度全掃描等功能，4～6 s內(nèi)實(shí)現(xiàn)液體樣品的定性和定量分析。LDTD-MS/MS保持了串聯(lián)質(zhì)譜的高選擇性，增加了快速和極高分析通量的特點(diǎn)，適用于有大批量待檢樣品的生物醫(yī)藥分析、藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)、藥品毒理研究、濫用藥物檢測(cè)、食品檢測(cè)、環(huán)境污染物分析等領(lǐng)域。

Morgan S等[12]首次報(bào)道了LDTD-APCI-MS/MS方法分析糞便中甲氧芐啶、磺胺多辛、林可霉素和泰樂(lè)菌素的測(cè)定。McIlvaine緩沖液和甲醇作為提取劑，超聲提取，陽(yáng)離子交換柱固相萃取凈化，選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式檢測(cè)。為避免檢測(cè)過(guò)程中的基體效應(yīng)，在糞便中添加甲氧芐啶、磺胺多辛、林可霉素和泰樂(lè)菌素藥物殘留500 μg/kg的目標(biāo)分析物，正離子模式下優(yōu)化了激光功率、激光模式、沉積量、載氣流量和沉積溶劑等LDTD參數(shù)以提高檢測(cè)信號(hào)強(qiáng)度。在APCI和ESI源下分別優(yōu)化了泰樂(lè)菌素的MS/MS參數(shù)：916/174和916/772離子對(duì)，最優(yōu)的激光能量設(shè)定在50%，最優(yōu)的激光模式為2 s，0.5 s步幅內(nèi)從0%變化到50%，由于泰樂(lè)菌素的較高分子量，保留時(shí)間設(shè)定為1 s。流動(dòng)相為甲醇-水(90∶10，V/V)、進(jìn)樣量為3 mL時(shí)信噪比最高、基質(zhì)效應(yīng)最低。該方法的檢出限為2.5～8.3 μg/kg，定量限為8.3～28.0 μg/kg，該方法已成功地應(yīng)用于實(shí)際的糞便樣本檢測(cè)。

2.3LC-Q-Orbitrap方法Q-Orbitrap 是傅立葉變換質(zhì)譜的一種，將高性能四級(jí)桿的母離子選擇性與高分辨的準(zhǔn)確質(zhì)量數(shù)(HR/AM)Orbitrap檢測(cè)技術(shù)相結(jié)合，提供優(yōu)異性能和出色多功能性。Q-Orbitrap質(zhì)譜儀能進(jìn)行高精度的目標(biāo)物或非目標(biāo)物篩選，同時(shí)也能實(shí)現(xiàn)大范圍的定性和定量分析檢測(cè)。

Wei Jia等[20]采用超高效液相色譜-電噴霧四極Orbitrap高分辨質(zhì)譜(UPLC-ESI Q-Orbitrap)同時(shí)篩選嬰兒食品的包含泰樂(lè)菌素的333種農(nóng)藥和獸醫(yī)藥物殘留，流動(dòng)相為甲醇和FAC/甲酸銨，色譜柱為QC18柱，目標(biāo)分析物的主要離子為[M+NH4]+，正、負(fù)離子模式全紀(jì)錄色譜掃描。該方法通過(guò)2002/657/EC和SANCO/12571/2013的驗(yàn)證，方法的回收率為79.8%～110.7%，方法定量限為0.01～9.27 μg/kg。Chitescu CL等[9]采用固相萃取和LC-Q Exactive Orbitrap高分辨質(zhì)譜篩選和確證多瑙河流域的67藥物殘留研究，75%的化合物回收率在85%～115%，10%的化合物回收率在65%～85%。正、負(fù)離子模式全掃描，m/z為200時(shí)的分辨率為70 000 FWHM，自動(dòng)增益設(shè)定在3e6，進(jìn)樣時(shí)間設(shè)定在200 ms，掃描速率2次/s。泰樂(lè)菌素的掃描模式為正離子掃描，主要離子形式為[M+H]+，母離子m/z為916.526 4，主要子離子m/z為174.112 7、116.070 7和156.101 8，該方法中水樣的基質(zhì)效應(yīng)抑制了泰樂(lè)菌素12%的響應(yīng)值，方法檢出限為9.7 ng/L，定量限為29.4 ng/L。

2.4LC-SALDI-MS方法 SALDI-MS是基于納米材料的免有機(jī)基質(zhì)的激光解吸離子化質(zhì)譜，形成質(zhì)子化、堿金屬加成的[M+H]+、[M+Na]+、[M+K]+或脫氫得到[M-H]+等系列準(zhǔn)分子離子，在質(zhì)譜系統(tǒng)中得以分離和檢測(cè)。分析中使用的起到能量轉(zhuǎn)移作用的納米材料在低分子量區(qū)間不會(huì)產(chǎn)生背景干擾峰，可以將分析對(duì)象由大分子擴(kuò)展到小分子。另外，SALDI-MS還具有許多其他優(yōu)點(diǎn)，如樣品制備簡(jiǎn)單、信噪比高、耐鹽性好、基底表面信號(hào)重復(fù)性好及可實(shí)現(xiàn)樣品的定量分析等，是檢測(cè)的新方法。

Chen KY等[21]采樣液液微萃取-表面輔助激光解吸電離質(zhì)譜檢測(cè)了人體尿液中的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，丙酮作為分散劑，二氯甲烷作為萃取溶劑，丙酮和二氯甲烷混合液快速加入樣液中提取，離心收集下層提取液并吹干，膠體銀溶液溶解殘?jiān)?，表面輔助激光解吸電離質(zhì)譜檢測(cè)，該方法紅霉素、螺旋霉素、替米考星和泰樂(lè)菌素的檢測(cè)限(LOD噪聲比為3)分別為在2、3、3和2 nmol/L，在線性范圍內(nèi)由于提取溶劑的極性低，紅霉素、螺旋霉素、替米考星和泰樂(lè)菌素的回收率相對(duì)較低，分別為46.3%、48.2%、54.7%和55.9%，若采用有機(jī)溶劑和高極性或離子液體有機(jī)溶劑，或可提高回收率。DLLME技術(shù)不僅可有效地消除復(fù)雜的生物基質(zhì)抑制效應(yīng)，又能在10 min內(nèi)完成尿液中大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的篩選。3結(jié)語(yǔ)

該研究主要對(duì)檢測(cè)泰樂(lè)菌素的多種質(zhì)譜分析方法進(jìn)行了綜述和介紹，但并不是所有的方法都是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并用于定量分析，只能為新方法的開發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。目前應(yīng)根據(jù)樣品基質(zhì)種類、設(shè)備及分析目的建立快速、合適的前處理方法及快速、靈敏、準(zhǔn)確、可靠的質(zhì)譜分析方法，為可能引起公眾健康安全危險(xiǎn)的物質(zhì)的監(jiān)管提供技術(shù)支撐。

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Research Progress of the Mass Spectrometry Detection Method of Tylosin

ZHOU Xiu-jin1, ZHANG Jing1, LIN Wei-xuan2et al

(1. Zhoushan Entry-exit Inspection and Quarantine Bureau, Zhoushan, Zhejiang 316000; 2. Liaoning Entry-exit Inspection and Quarantine Bureau, Dalian, Liaoning 116001)

Tylosin has a spectrum of antibacterial function and animal growth promoting effect, which is harm to humans and the environment, and arouses widespread attention．The mass spectrometry has become the major method for the determination of tylosin due to high efficiency, stability and sensitivity. In this research, we mainly introduced the sample pretreatment methods of tylosin in different substrates since 2011, as well as the research progresses of various mass spectrometry detection technologies, such as LC-ESI-MS/MS, LDTD-APCI-MS/MS, LC-SALDI-MS and LC-Q-Orbitrap. This research provides certain

for the further studies in similar works．

Tylosin; Sample pretreatment; Mass spectrometry; Detection technology

國(guó)家科技支撐項(xiàng)目(2012BAD29806)；國(guó)家質(zhì)檢總局公益項(xiàng)目(201310140)。

周秀錦(1974-)，女，河南周口人，高級(jí)工程師，碩士，從事食品質(zhì)量安全及標(biāo)準(zhǔn)化研究。

2016-06-24

S 816.73

A

0517-6611(2016)23-031-04