香芹酚對(duì)STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠糖脂代謝的影響

麥云珮，張淑允，竇紀(jì)梁，張貴平，羅健東，侯　寧

(1. 廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，廣東 廣州　511436；2. 廣州心血管疾病研究所，廣東 廣州　510260； 3. 河南應(yīng)用技術(shù)職業(yè)學(xué)院，河南 鄭州　450042)

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香芹酚對(duì)STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠糖脂代謝的影響

麥云珮1,2，張淑允1，竇紀(jì)梁3，張貴平1,2，羅健東1,2，侯寧1,2

(1. 廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，廣東 廣州511436；2. 廣州心血管疾病研究所，廣東 廣州510260； 3. 河南應(yīng)用技術(shù)職業(yè)學(xué)院，河南 鄭州450042)

目的觀察香芹酚對(duì)糖尿病小鼠糖脂代謝的影響。方法腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)建立1型糖尿病C57BL/6小鼠模型，成模小鼠隨機(jī)分成3組(糖尿病組、香芹酚10、20 mg·kg-1低、高劑量組)，以同周齡同性別正常小鼠為對(duì)照組。糖尿病組和對(duì)照組腹腔注射生理鹽水，其余組每天腹腔注射香芹酚，每周測(cè)體重和隨機(jī)血糖，分別在給藥2、4、6周后處死，收集小鼠血清，檢測(cè)血糖、血脂、血總膽固醇、肝功能指標(biāo)。結(jié)果香芹酚可有效降低糖尿病小鼠的隨機(jī)血糖、血脂和乳酸脫氫酶水平。結(jié)論香芹酚可降低1型糖尿病小鼠血糖、血脂，保護(hù)受損器官，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥有一定的治療作用。

香芹酚；糖尿病；C57BL/6小鼠；STZ；糖脂代謝；腹腔注射

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一組由胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起，以慢性血糖水平增高為特征的代謝性疾病。它可以分為兩種類(lèi)型:1型或胰島素依賴(lài)型糖尿病和2型或非胰島素依賴(lài)糖尿病。1型是由胰臟胰島B細(xì)胞被破壞造成。2型是由于胰島素功能受損造成[1]。近年來(lái)，糖尿病發(fā)病率逐年增高，2014年國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(International diabetes federation, IDF)根據(jù)人口增長(zhǎng)、人口老齡化、生活方式城市化、運(yùn)動(dòng)減少等危險(xiǎn)因素預(yù)計(jì)到2035年全球糖尿病患者將達(dá)到6億，換言之在10億人口中每8個(gè)人當(dāng)中就有1位糖尿病患者[2-3]。糖尿病及其并發(fā)癥已經(jīng)成為威脅人類(lèi)生命健康的重大疾病之一, 是引起人類(lèi)死亡的全球第五大疾病[4-5]。糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，至今未完全闡明，因此建立有效的治療方法和手段，對(duì)于改善糖尿病患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命，具有十分重要的意義。

香芹酚作為一種單萜酚，是大多數(shù)芳香植物來(lái)源的植物精油主要成分[6]，其具有分子小、脂溶性高、容易通過(guò)細(xì)胞膜等特點(diǎn)[7]。目前的研究已經(jīng)證實(shí)香芹酚具有抗炎、抗氧化、抗菌等多種生物學(xué)作用[8]。它能保護(hù)受損心肌、神經(jīng)組織，抑制腫瘤生長(zhǎng)。有研究報(bào)道，對(duì)2型糖尿病小鼠聯(lián)合給予香芹酚和羅格列酮后，其可通過(guò)下調(diào)肝臟中TNF-α和IL-6蛋白表達(dá)發(fā)揮降血脂和抗炎的作用[9]。Bayramoglu等[10]用25、50 mg·kg-1的香芹酚對(duì)STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠連續(xù)灌胃給藥7 d，發(fā)現(xiàn)香芹酚可短期降低糖尿病大鼠血清中總膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶，改善肝功能障礙。但香芹酚長(zhǎng)期使用后對(duì)1型糖尿病小鼠糖脂代謝紊亂的影響，以及在糖尿病并發(fā)癥中的保護(hù)作用目前尚不清楚。因此本研究利用鏈脲霉素(streptozocin, STZ)建立1型糖尿病小鼠模型，旨在研究香芹酚對(duì)糖尿病糖脂代謝紊亂的影響。

1　材料

1.1藥材與試劑① 香芹酚(carvacrol, Aldrich公司，批號(hào)9428BJV)；② 鏈脲佐菌素(STZ, Sigma公司，批號(hào)WXBB6772V)。

1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SPF級(jí)C57BL/6小鼠，健康，♂，6～7周齡，體質(zhì)量(20.0±2.0)g，由廣東省醫(yī)學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，生產(chǎn)許可證SCK(粵)2013-0002。飼養(yǎng)環(huán)境模擬自然晝夜條件，溫度(22±3)℃，濕度40%～45%，自由飲水。

1.3主要儀器① -20℃低溫冰箱(日本松下)；② -70℃低溫冰箱(日本MDF-381AT)；③ 電子天平(德國(guó)BP2215)；④ 低溫高速離心機(jī)(德國(guó)Hettich)；⑤ 全自動(dòng)生化分析儀；⑥ 穩(wěn)豪型血糖儀及血糖試紙(美國(guó)強(qiáng)生公司)。

2　方法

2.1動(dòng)物造模與分組

2.1.1造模7～8周齡C57BL/6小鼠腹腔注射0.2%鏈脲佐菌素45 mg·kg-1·d-1，連續(xù)注射5 d。正常組給予等量的檸檬酸緩沖液。注射結(jié)束后3 d測(cè)小鼠血糖，血糖濃度高于16.7 mmol·L-1的小鼠視為造模成功。

2.1.2分組糖尿病成模后第4周，檢測(cè)小鼠血糖持續(xù)、穩(wěn)定升高，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分組， ① 正常對(duì)照組(control, CON)；② 糖尿病組(diabetes mellitus, DM)；③ 香芹酚低劑量組：糖尿病組+10 mg·kg-1香芹酚組(diabetes mellitus plus 10 mg·kg-1carvacrol, DM+CAR 10 mg·kg-1)；④ 香芹酚高劑量組：糖尿病組+20 mg·kg-1香芹酚組(diabetes mellitus plus 20 mg·kg-1carvacrol, DM+CAR 20 mg·kg-1)。每組n=8～12，每天腹腔注射藥物1次，連續(xù)給藥2、4、6周。給藥期間，正常飲食，自由飲水。

2.2指標(biāo)測(cè)量每2周稱(chēng)量小鼠體重，同時(shí)使用血糖儀檢測(cè)小鼠隨機(jī)血糖。分別在給藥2、4、6周后，取血分離血清后，置于-70℃冰箱冷凍。使用自動(dòng)生化儀器檢測(cè)血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、總膽固醇、甘油三酯的含量[11]。

3　結(jié)果

3.1體重和隨機(jī)血糖

3.1.1體重(body weight, BW)正常小鼠體重隨周齡逐漸增加，糖尿病小鼠體重逐漸降低，與正常組小鼠比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，給藥組體重與糖尿病組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)Tab 1。

Tab 1　Change of mice weight during ±s,g)

*P<0.05vsCON

3.1.2隨機(jī)血糖(random blood glucose，GLU)正常組隨周齡增加血糖穩(wěn)定。糖尿病組隨機(jī)血糖隨周齡增加持續(xù)升高；給藥組小鼠的隨機(jī)血糖隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)呈劑量依賴(lài)性降低。經(jīng)方差統(tǒng)計(jì)分析香芹酚高劑量組血糖與糖尿病組、正常組、低劑量組分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中在給藥6周時(shí)10 mg·kg-1劑量組血糖相比糖尿病組下降41.6%，20 mg·kg-1組下降46.9%。見(jiàn)Tab 2。說(shuō)明在此模型下，香芹酚對(duì)糖尿病小鼠血糖增高有明顯抑制作用。

3.2血脂檢測(cè)項(xiàng)目

3.2.1總膽固醇(total cholesterol, CHOL)DM組與正常組相比，總膽固醇水平有所增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。香芹酚低劑量組和高劑量組的總膽固醇CHOL在給藥4周時(shí)與糖尿病組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)各給藥組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)Tab 3 。

Tab 2Change of mice random blood glucose

Group2weeks4weeks6weeksCON8.4±0.57.8±0.37.3±0.9DM26.6±0.9*27.2±0.9*32.2±2.1*DM+CAR10mg·kg-126.6±0.923.5±1.2#18.7±1.5#DM+CAR20mg·kg-124.2±1.121.1±1.2#17.1±1.6#

*P<0.05vsCON;#P<0.05vsDM

Tab 3Change of mice CHOL levels

Group2weeks4weeks6weeksCON2.8±0.22.8±0.22.7±0.2DM2.9±0.13.3±0.12.8±0.2DM+CAR10mg·kg-13.3±0.22.9±0.1#3.0±0.1DM+CAR20mg·kg-12.7±0.32.6±0.1#2.6±0.1

#P<0.05vsDM

3.2.2甘油三酯(triglyceride, TG)DM組相比CON組血清中甘油三酯含量增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。香芹酚低劑量組、高劑量組的TG值與糖尿病組在各時(shí)間點(diǎn)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)Tab 4 。

Tab 4Change of mice TG levels during

Group2weeks4weeks6weeksCON0.9±0.11.3±0.21.3±0.2DM1.4±0.1*2.2±0.2*2.9±0.2*DM+CAR10mg·kg-10.9±0.0#1.5±0.2#1.4±0.1#DM+CAR20mg·kg-10.8±0.1#1.3±0.1#1.2±0.1#

*P<0.05vsCON;#P<0.05vsDM

3.3肝臟功能相關(guān)指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxalacetic transaminase, AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)在給藥6周時(shí)，DM組與CON組相比AST值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)ALT隨糖尿病進(jìn)程加長(zhǎng)有明顯升高，DM組與CON組相比ALT值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但DM組和香芹酚給藥組的AST、ALT差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)Tab 5、Tab 6。

Tab 5Change of mice AST levels

Group2weeks4weeks6weeksCON130.0±8.3184.2±15.9240.2±4.4DM128.7±8.1174.3±5.3351.1±4.9*DM+CAR10mg·kg-1138.2±11.9174.8±9.0365.0±3.5DM+CAR20mg·kg-1154.7±8.6188.4±13.1347.1±6.0

*P<0.05vsCON

Tab 6Change of mice ALT levels

Group2weeks4weeks6weeksCON36.0±6.538.2±4.137.2±2.4DM49.8±3.3*50.9±2.2*53.9±5.0*DM+CAR10mg·kg-149.4±2.549.9±4.654.5±2.6DM+CAR20mg·kg-143.5±2.953.7±6.151.2±4.1

*P<0.05vsCON

3.4乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)DM組與同周齡CON組相比，血清LDH含量增高，在給藥4周、6周時(shí)，DM組與CON組間LDH的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。給藥組與DM組相比，隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)血清LDH含量逐漸降低；連續(xù)給藥4周、6周后，高劑量組的LDH值與糖尿病組相比明顯下降，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余各時(shí)間點(diǎn)及給藥組的LDH值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)Tab 7。

Tab 7Change of mice LDH levels

Group2weeks4weeks6weeksCON669.4±119.6667.0±94.1622.0±130.7DM716.9±108.6896.7±85.3*777.8±143.7*DM+CAR10mg·kg-1793.1±47.9889.3±154.5777.0±46.3DM+CAR20mg·kg-1651.9±114.1535.3±45.5#474.4±29.6#

*P<0.05vsCON;#P<0.05vsDM

4　討論

香芹酚是一種芳香酚單萜類(lèi)化合物，C10H14O，發(fā)現(xiàn)于植物如牛至和薄荷中，用于配制香料、殺菌劑和消毒劑，作為香料用于牙膏、香皂等日用品，也用作食用香精[7]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明，香芹酚具有多樣的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗真菌及原蟲(chóng)[8]，在生理系統(tǒng)有抗炎、抗癌、保護(hù)心肌組織和神經(jīng)細(xì)胞等作用。

近年來(lái)，香芹酚在代謝系統(tǒng)疾病中的作用，引起人們?nèi)找骊P(guān)注。糖尿病作為以血糖升高為特征的代謝性疾病，易引發(fā)冠心病、高血壓、高血脂等多種并發(fā)癥。目前香芹酚在糖尿病中對(duì)糖脂代謝的調(diào)控作用尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚具有抗氧化作用，它能通過(guò)保護(hù)糖尿病大鼠神經(jīng)系統(tǒng)，改善認(rèn)知功能障礙。Bayramoglu等[10]通過(guò)腹腔注射STZ建立1型糖尿病大鼠模型，連續(xù)7 d給予大鼠25、50 mg·kg-1的香芹酚灌胃，發(fā)現(xiàn)其能明顯降低血清總膽固醇、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶，并能抑制肝壞死和改善肝功能障礙，但對(duì)血糖的影響較小。Ezhumalai等[9]發(fā)現(xiàn)對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠代謝綜合征模型聯(lián)合給予香芹酚和羅格列酮，能明顯降低血清總膽固醇、甘油三酯、血磷脂、游離脂肪酸水平，并抑制炎癥因子表達(dá)。但目前為止，長(zhǎng)期使用香芹酚對(duì)糖尿病小鼠血糖、血脂及其并發(fā)癥的影響暫未見(jiàn)報(bào)道，其作用機(jī)制亟待深入研究。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)腹腔注射不同劑量香芹酚檢測(cè)糖尿病小鼠體重、血糖、血脂、肝功能變化，評(píng)價(jià)香芹酚對(duì)1型糖尿病小鼠糖脂代謝的影響，為下一步對(duì)其作用機(jī)制的研究奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期連續(xù)給予1型糖尿病小鼠10、20 mg·kg-1的香芹酚其血糖與同周齡未給藥的糖尿病小鼠相比，隨機(jī)血糖(Tab 2)呈劑量依賴(lài)性明顯降低，說(shuō)明其長(zhǎng)期使用具有良好的降血糖效果。糖尿病糖脂代謝紊亂是導(dǎo)致并發(fā)癥的主要影響因素，當(dāng)血糖控制水平和病程基本一致的情況下，脂代謝紊亂嚴(yán)重程度對(duì)并發(fā)癥的形成有重要作用。本實(shí)驗(yàn)中，盡管糖尿病組未見(jiàn)血膽固醇有明顯改變(Tab 3)，但糖尿病小鼠血甘油三酯(TG)比正常組明顯升高，給予低、高劑量香芹酚后小鼠TG水平與糖尿病組相比均明顯降低，并呈劑量依賴(lài)趨勢(shì)；高劑量組給藥后TG水平基本恢復(fù)至正常，該結(jié)果說(shuō)明香芹酚可在一定程度上改善糖尿病糖脂代謝紊亂，20 mg·kg-1香芹酚劑量降糖、降血脂效果更強(qiáng)。谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)主要存在于肝細(xì)胞中，是肝功能檢查的主要指標(biāo)，在急慢性肝功能損傷時(shí)，AST、ALT會(huì)有所升高。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道香芹酚在代謝綜合征模型中能降低AST、ALT，保護(hù)肝臟功能[9]，但本實(shí)驗(yàn)中，我們對(duì)糖尿病小鼠長(zhǎng)期給予香芹酚暫未發(fā)現(xiàn)其能使AST、ALT降低。造成此結(jié)果差異的原因可能是由造模程度不同所致。乳酸脫氫酶(LDH)是一種存在于細(xì)胞質(zhì)中，參與糖酵解最后一步的催化酶，正常極少存在于血漿中，但某些疾病時(shí)受損的細(xì)胞會(huì)釋放LDH入血，導(dǎo)致LDH在血漿中含量增高。故臨床上常用血清LDH活性來(lái)判斷疾病和評(píng)價(jià)藥物治療作用。本實(shí)驗(yàn)中，給予香芹酚使血LDH明顯降低，說(shuō)明其能改善細(xì)胞受損，對(duì)損傷細(xì)胞具有保護(hù)作用(Tab 7)。

目前，香芹酚對(duì)糖尿病糖脂代謝調(diào)控的機(jī)制研究甚少。Ezhumalai等[12]研究發(fā)現(xiàn)，將羅格列酮和香芹酚聯(lián)合給藥可使高脂飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征小鼠肝臟中碳水化合物代謝酶如葡萄糖-6-磷酸酶和果糖-1,6-二磷酸酶的活性增加，使葡萄糖激酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性降低。該研究提示，羅格列酮和香芹酚聯(lián)合口服給藥可通過(guò)影響碳水化合物代謝酶的表達(dá)對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征小鼠糖代謝紊亂發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。在脂質(zhì)代謝方面，香芹酚通過(guò)影響脂肪生成及轉(zhuǎn)錄因子如PPARγ和C/EBPα及其靶基因如AP2、LPL和瘦素的表達(dá)，通過(guò)抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1和甘丙肽介導(dǎo)的信號(hào)通路抑制內(nèi)臟脂肪形成，發(fā)揮對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂代謝的調(diào)控作用，并通過(guò)抑制Toll樣受體信號(hào)通路，減少內(nèi)臟脂肪組織炎癥的發(fā)生[13]。此外，香芹酚還能上調(diào)糖尿病PGC-1α表達(dá)。PGC-1α作為PPARγ共活化因子，在糖尿病并發(fā)癥時(shí)表達(dá)降低；使用藥物上調(diào)PGC-1α能通過(guò)調(diào)控線(xiàn)粒體的代謝與合成，改善糖尿病心肌病的癥狀[14]。由于本實(shí)驗(yàn)中未觀察到香芹酚對(duì)糖尿病小鼠血清胰島素有明顯影響(結(jié)果未列出)，因此我們推測(cè)，香芹酚可能通過(guò)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子PPARα、PPARγ及其共活化因子PGC-1α調(diào)控糖脂代謝基因、能量代謝基因的表達(dá)，從而改善糖尿病糖脂代謝紊亂，減輕細(xì)胞、組織損傷，但其具體降糖降脂機(jī)制尚需深入研究。

綜上所述，本研究結(jié)果表明香芹酚可降低1型糖尿病小鼠血糖，改善糖脂代謝紊亂，有效地保護(hù)損傷細(xì)胞，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥有一定的治療作用。

(致謝：本實(shí)驗(yàn)在廣州醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，廣州醫(yī)科大學(xué)藥理實(shí)驗(yàn)室、廣州心血管疾病研究所完成，在此特對(duì)以上實(shí)驗(yàn)中心和實(shí)驗(yàn)過(guò)程中給予指導(dǎo)和幫助的老師表示感謝！)

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Effect of CAR on STZ-induced type 1 diabetic mice

MAI Yun-pei1,2, ZHANG Shu-yun1, DOU Ji-liang1,2, ZHANG Gui-ping1,2, LUO Jian-dong1,2, HOU Ning1,2

(1.DeptofPharmacology,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou511436,China;2.GuangzhouInstituteofCardiovascularDisease,GuangzhouKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,Guangzhou510260,China;3.HenanVocationalCollegeofAppliedTechnology,Zhengzhou450042,China)

AimCarvacrol(CAR), possesses a wide variety of pharmacological properties including antioxidant and anti-inflammatory potential. The present study is designed to investigate the effect of CAR on glucose and lipid metabolism in type 1 diabetic mice.MethodsDiabetes was induced by intraperitoneal(i.p) injection of streptozotocin into male mice at the dose of 45 mg·kg-1body weight(BW). Mice were divided into three different groups containing eight to twelve in each. Age matched male C57 mice were used as normal controls. Group I diabetes, Group Ⅱ and Ⅱ injected with CAR at 10 and 20 mg·kg-1BW respectively once daily. After CAR injection 2, 4 or 6 weeks, the rats were weighted and the plasma concentrations of glucose, total cholesterol(TC), triglycerides(TG), Glutamic oxalacetic transaminase(AST), Alanine transaminase(ALT) levels were enzymatically determined using commercial kits.ResultsSTZ-induced C57BL/6J diabetic mice showed an elevation in serum glucose, TG, ALT, AST and LDH levels. Compared to diabetic mice, administration of CAR resulted in significant decreases(P<0.05) in plasma glucose, TG and LDH levels in a dose dependent manner, but no effect on elevated TC, ALT and AST levels.ConclusionThese major findings provide evidence that CAR has anti diabetic property and it has the potential for development into a drug to prevent hyperglycemia, reduce blood lipids and protect the dammaged organs.

CAR; diabetes; C57BL / 6 mice; STZ; glucose and lipid metabolism；intraperitoneal injection

2016-05-03,

2016-05-23

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No 81402928)；廣東省高等學(xué)校優(yōu)秀青年教師培養(yǎng)計(jì)劃(No YQ2015135)；廣州市教育科研計(jì)劃項(xiàng)目(No 2012C199)

麥云珮(1992-)，女，碩士生，研究方向：糖尿病藥理學(xué)，E-mail: ppm.gzth@163.com；

侯寧(1981-)，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：糖尿病藥理學(xué)，通訊作者，Tel:020-37103630,E-mail：houning-2003@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.09.023

A

1001-1978(2016)09-1306-05

R-332；R284.1；R344.6；R452；R587.1；R977.6

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-8-23 14:29:00網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160823.1429.046.html