抗結(jié)核藥物致肝毒性易感性研究進展

李穎佳　綦　輝　申　晨　申阿東

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·綜述·

抗結(jié)核藥物致肝毒性易感性研究進展

李穎佳綦輝申晨申阿東

近年來，隨著結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株的出現(xiàn)和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者的增加，結(jié)核病(TB)成為全球公共衛(wèi)生日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)和負(fù)擔(dān)?？菇Y(jié)核化療方案仍以異煙肼(INH)、利福平(RMP)、吡嗪酰胺(PZA)等聯(lián)合用藥為主，然而抗結(jié)核藥物在治療過程中引起藥物不良反應(yīng)(ADR)，影響了抗結(jié)核治療效果和患者健康。常見的抗結(jié)核ADR有抗結(jié)核藥物致肝毒性(ATDH)、皮疹、胃腸功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)病變等，其中以ATDH最嚴(yán)重[1]，常導(dǎo)致抗結(jié)核治療中斷，甚至治療失敗[2]。提高對ATDH的認(rèn)識，預(yù)測并預(yù)防其發(fā)生和進展有重要臨床意義。

1　ATDH概述

已有的資料顯示，ATDH發(fā)生率5%～28% ，不同地區(qū)不同人群中ATDH發(fā)生率存在較大差異[3]，可能與研究人群不同和對ATDH的定義不同有關(guān)[2, 4]。通常對ATDH的定義為：抗結(jié)核藥物治療初期突然出現(xiàn)的肝損傷，表現(xiàn)為ALT高于正常值上限(ULN)的2～5倍，伴或不伴有肝臟毒性癥狀[2, 4]。

ATDH潛伏期為抗結(jié)核藥物治療后1周至12個月，中位數(shù)為8周[5]。臨床表現(xiàn)可不典型，常表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、食欲不振、上腹部不適、皮膚黃染和茶色尿等非特異性臨床癥狀或體征[5]。肝臟病理呈肝小葉區(qū)域性、亞大塊性或大塊性壞死[5]。臨床上ATDH的血生化和組織學(xué)特征很難與病毒性肝炎區(qū)分[6]。嚴(yán)重肝損傷發(fā)生前停止抗結(jié)核用藥，肝臟功能即可恢復(fù)正常[5]。

2　ATDH發(fā)病機制

ATDH發(fā)病機制較復(fù)雜，往往是多種機制先后或共同作用的結(jié)果。目前研究認(rèn)為，引起ATDH的物質(zhì)主要是抗結(jié)核藥物的活性代謝產(chǎn)物，如肼、乙酰肼[2]。Ⅰ相代謝酶主要參與藥物的生物活化(如氧化、還原或水解)，如細胞色素P450(CYP450)酶[6]。藥物或其Ⅰ相代謝產(chǎn)物在Ⅱ相代謝酶作用下，與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸和谷胱甘肽(GSH)等結(jié)合后水溶性增加，利于從體內(nèi)排出[6]；參與Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶主要是谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)等。Ⅲ相代謝酶如溶質(zhì)載體(SLC)、三磷酸腺苷結(jié)合盒(ABC)[7]等，主要參與藥物或其代謝產(chǎn)物的吸收和排泄，也被稱為轉(zhuǎn)運體。各相代謝酶活性發(fā)生改變時，均有可能造成藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積累[3]。

一線抗結(jié)核藥物中，INH、RMP及PZA常引起ATDH[5]。INH主要通過其代謝產(chǎn)物肼、乙酰肼等引起ATDH[4, 6]，其代謝途徑包括主路途徑和旁路途徑。如圖1所示，在主路途徑中，INH被N乙?；D(zhuǎn)移酶2(NAT2)乙?；癁橐阴．悷熾?，后者被酰胺酶水解成乙酰煙肼后，再繼續(xù)乙?；癁闊o毒的二乙酰肼[3, 6]；INH也可通過旁路途徑直接水解為肼，后者再被NAT2乙?；癁橐阴熾耓3, 6]。肼具有較強肝毒性，可以引起細胞不可逆性損傷[8]。NAT2乙酰化階段生成的乙酰煙肼經(jīng)細胞色素P450 2E1(CYP2E1)催化后，轉(zhuǎn)化為具有較強肝毒性的中間代謝產(chǎn)物，如乙酰偶氮、烯酮和乙酰氧離子等[3]。這些毒性中間代謝產(chǎn)物必須經(jīng)GST催化，與GSH共價結(jié)合并排出體外，

圖1異煙肼的代謝過程[8]

注NAT2: N乙?；D(zhuǎn)移酶2

從而起到解毒作用[3]。目前，RMP或PZA發(fā)生ATDH的具體機制仍不清楚[2]。與INH相似，RMP引起的肝損傷為肝細胞型[5]。RMP單用時可干擾膽紅素的吸收和排泄，引起不伴血清轉(zhuǎn)氨酶升高的(直接或間接)高膽紅素血癥[2, 5]；與INH合用時，RMP可以誘導(dǎo)酰胺酶和CYP2E1酶活性，使INH釋放的肝毒性物質(zhì)(如肼)增加，從而增加INH所致肝毒性風(fēng)險[2, 5]。目前的研究認(rèn)為，PZA導(dǎo)致的肝毒性具有劑量依賴性[5]。與RMP相似，PZA與INH合用時也能增加患者ATDH發(fā)生風(fēng)險[2]。

活性代謝產(chǎn)物可通過耗竭抗氧化物質(zhì)或與細胞酶類、脂質(zhì)或核酸選擇性結(jié)合，從而引起細胞應(yīng)激反應(yīng)[3]，線粒體是ATDH發(fā)生的重要靶點[3]：細胞應(yīng)激抑制線粒體呼吸鏈，導(dǎo)致ATP衰竭和活性氧(ROS)積累。過量ROS積累可以導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和細胞死亡[3]。紅系衍生的核因子2相關(guān)因子2(Nrf2)是抗氧化反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子[2]，Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件(Nrf2-ARE)信號通路中，抗氧化激活途徑和抑制途徑的失調(diào)在ATDH發(fā)生中也發(fā)揮了重要作用[9]，其具體機制見本文3.3部分。錳超氧化物歧化酶(MnSOD)對線粒體基質(zhì)中超氧陰離子的解毒具有關(guān)鍵作用[3]。MnSOD功能發(fā)生改變時，對超氧化物的解毒缺乏，導(dǎo)致線粒體抑制，最終線粒體通透性發(fā)生改變，隨之發(fā)生ATP依賴性細胞凋亡或壞死[3]。

肝細胞功能障礙和損傷時可激活免疫反應(yīng)，包括先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)[2]。肝損傷時，機體分泌的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ干擾素(IFN-γ)、白細胞介素4(IL-4)、IL-6等促炎-抗炎因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，決定肝細胞發(fā)生恢復(fù)反應(yīng)還是損傷反應(yīng)[2, 3]。至于獲得性免疫反應(yīng)，目前研究者提出2種理論，即半抗原理論和藥物與免疫受體的藥理作用(p-I)理論[2]。半抗原理論認(rèn)為，藥物或活性代謝產(chǎn)物與肝內(nèi)蛋白(如CYP酶類)形成的共價復(fù)合物(即半抗原)，可以誘導(dǎo)抗體或毒性T細胞反應(yīng)，造成細胞損傷[2, 10]。p-I理論認(rèn)為某些藥物能夠模擬配體的作用，可以不與肝內(nèi)蛋白結(jié)合，直接與T細胞受體結(jié)合，并以主要組織相容性復(fù)合物(MHC)依賴型經(jīng)典模式使T細胞活化[2, 10]。

3　基因多態(tài)性與ATDH易感性

從ATDH發(fā)病機制可知，藥物代謝酶(DME，Ⅰ相、Ⅱ相)、藥物轉(zhuǎn)運體(Ⅲ相代謝酶)、抗氧化反應(yīng)和免疫反應(yīng)在ATDH發(fā)生發(fā)展過程中均起著重要作用，參與這些代謝過程的相關(guān)基因的多態(tài)性與ATDH易感性密切相關(guān)。

3.1DME與ATDH易感性相關(guān)的Ⅰ相代謝酶主要有CYP2E1、CYP3A4、CYP2B6和羧酸酯酶1(CES1)，Ⅱ相代謝酶主要有NAT2、GST、UGT和MnSOD。

3.1.1Ⅰ相代謝酶

3.1.1.1CYP2E1其活性受CYP2E1基因上多個位點多態(tài)性的調(diào)控[8]。位于CYP2E1轉(zhuǎn)錄起始點上游，分別被限制性內(nèi)切酶RsaⅠ和PstⅠ識別的2個多態(tài)性位點，表現(xiàn)出完全連鎖不平衡[2]。野生型等位基因RsaⅠ(+)/PstⅠ(-)被定義為′c1′，命名為CYP2E1*1A；其中任意一個位點發(fā)生突變，即RsaⅠ(-)或PstⅠ(+)被定義為′c2′，命名為CYP2E1*5[8]。CYP2E1基因第6內(nèi)含子上，可被限制性內(nèi)切酶DraⅠ識別的位點被命名為CYP2E1*6，其基因型表現(xiàn)為：野生型TT、雜合突變型TA和純合突變型AA。位于CYP2E1基因5′端調(diào)控序列上，96個堿基對插入/缺失的多態(tài)性被稱為CYP2E1*1D/*1C，對酶活性也具有調(diào)節(jié)作用[8]。

在INH代謝過程中，CYP2E1可將乙酰煙肼轉(zhuǎn)化為乙酰偶氮、烯酮和乙酰陽離子等肝毒性物質(zhì)[3]，CYP2E1酶活性升高時，肝毒性物質(zhì)生成增多，將增加ATDH風(fēng)險[8]。研究者對CYP2E1基因c1/c1基因型與ATDH易感性的相關(guān)性進行了Meta分析(納入13項病例對照研究)，結(jié)果提示：在東亞人群中，CYP2E1基因c1/c1基因型與ATDH易感性具有相關(guān)性，但在印度人群、高加索人群及其他人群中，兩者的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[11]。盡管Meta分析的結(jié)果提示，在中國人群中，CYP2E1基因c1/c1基因型與ATDH患病風(fēng)險具有相關(guān)性[12]；但3項獨立研究的結(jié)果均提示，CYP2E1基因c1/c1基因型與中國人群ATDH患病風(fēng)險并無相關(guān)性[13～15]。雖然CYP2E1基因DraⅠ位點多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性研究較少，但卻存在爭議。在印度人群中，2項獨立研究分別發(fā)現(xiàn)CYP2E1基因DraⅠ位點CC基因型或CD基因型與ATDH患病風(fēng)險具有相關(guān)性[16, 17]，但在中國人群中，Tang等[13]并未發(fā)現(xiàn)CYP2E1基因DraⅠ位點多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性。

3.1.1.2CYP3A4是肝內(nèi)最豐富的CYP亞家族，參與臨床上50%以上藥物的代謝[18]。CYP3A4與卡馬西平、INH等多種藥物引起的細胞毒性有關(guān)[18]，而CYP3A4抑制劑可顯著減弱INH的細胞毒性作用[19]。而且近年來的研究提示，CYP3A4對INH的代謝、生物活化和肝毒性均有影響[19]。CYP3A4對INH致肝毒性的影響可能與孕烷X受體(PXR)有關(guān)，RMP通過激活PXR誘導(dǎo)CYP3A4的表達，激活的CYP3A4可促進INH產(chǎn)生肝毒性代謝產(chǎn)物[3]。動物實驗研究并未發(fā)現(xiàn)CYP3A4對小鼠體內(nèi)INH藥代動力學(xué)的影響[19]。在巴西人群中，研究者也未發(fā)現(xiàn)CYP3A4基因-392位點A>G變異與ATDH風(fēng)險的顯著相關(guān)性，可能與該研究人群大部分為CYP3A4基因-392位點AA基因型攜帶者有關(guān)[20]。

3.1.1.3CYP2B6是CYP家族中重要的藥物代謝酶，參與多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的合成和代謝[21]。RMP可通過誘導(dǎo)CYP2B6表達，使INH肝毒性代謝產(chǎn)物增多，增加ATDH風(fēng)險[22]。CYP2B6基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性研究，多集中在TB- HIV共感染人群。高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)藥物依法韋侖，主要通過CYP2B6代謝[23]。研究人員發(fā)現(xiàn)，在TB-HIV共感染人群中，CYP2B6基因516位點TT基因型與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性存在爭議，在坦桑尼亞人群[23]、埃塞俄比亞人群[24]中，CYP2B6基因516位點TT基因型是ATDH發(fā)生的危險因素；但在巴西人群中，CYP2B6基因516位點TT基因型是ATDH進展的保護性因素[22]。

3.1.1.4CES1是絲氨酸酯酶超家族成員之一，此家族成員主要催化含酯、硫酯和酰胺鍵的內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的水解或酯交換反應(yīng)[2]。人類基因組中最具特征性的CES為CES1、CES2和CES3，均在肝內(nèi)表達[25]。CES1和CES2在肝內(nèi)高表達，與INH代謝密切相關(guān)[25]；CES3在腦血管內(nèi)皮細胞中高表達，與血腦屏障功能有關(guān)[25]；CES4是位于CES1上游28 kb處的轉(zhuǎn)錄假基因，與CES1高度相似[25]。如圖1所示，酰胺酶在INH代謝過程中，通過酰胺鍵裂解作用水解INH[26]，動物實驗研究也證實酰胺酶活性對肝毒性有影響[27]。因此，肝內(nèi)具有酰胺酶裂解作用的CES，可能主要通過干擾INH代謝影響ATDH風(fēng)險[25]。

在英國人群中，Yamada等[25]納入170例潛伏結(jié)核分枝桿菌感染患者，對CES1、CES2、CES4所有外顯子和啟動子序列進行檢測，結(jié)果提示，所有檢測的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與ATDH患病風(fēng)險均無顯著相關(guān)性，只有CES1基因-2位點C/G變異改變了CES1基因的翻譯起始序列。在中國人群中，Wu等[28]發(fā)現(xiàn)CES1基因rs8192950-AC基因型和rs1968785-GG基因型是ATDH的保護性因素。

3.1.2Ⅱ相代謝酶

3.1.2.1NAT2如圖1所示，NAT2是INH代謝過程中的主要代謝酶，其基因多態(tài)性影響NAT2酶活性[5]。一般來說，2個慢乙?；任换?NAT2*5、NAT2*6、NAT2*7、NAT2*14)組成的基因型定義為慢乙?；硇停?個慢和1個快乙?；任换?NAT2*4、NAT2*11、NAT2*12、NAT2*13)組成的基因型定義為中間乙?；硇?，2個快乙?；任换蚪M成的基因型定義為快乙?；硇蚚5, 29]。在NAT2酶作用下，在快乙?；硇驼唧w內(nèi)，INH通過主路途徑迅速轉(zhuǎn)化為二乙酰肼并排出體外；而在慢乙?；硇驼唧w內(nèi)，由于INH主路途徑代謝減慢而旁路代謝途徑相對增強，INH直接水解成肼的量增加[6]。同時，慢乙酰化表型者不能將乙酰煙肼迅速轉(zhuǎn)化為二乙酰肼，而增加了CYP2E1途徑的代謝，產(chǎn)生的肝毒性物質(zhì)增多[6]。NAT2代謝表型多態(tài)性分布具有地域特點，亞洲國家以快代謝表型為主，而歐美及非洲國家則主要以中間/慢代謝表型為主[30]。本課題組的研究結(jié)果提示，在中國漢族兒童中，NAT2代謝表型以快代謝表型的頻率最高(61.3%)，其次是中間/慢代謝表型(34.1%)[31]。

盡管既往研究認(rèn)為快乙酰化者更易發(fā)生ATDH，但近年來多項研究指出，與快乙?；硇驼呦啾?，慢乙?；硇驼吒装l(fā)生ATDH，而且癥狀更嚴(yán)重[3, 5]。一項納入24項病例對照研究的Meta分析結(jié)果提示，在不同人群(東亞人群、印度人群、中東人群及其他人群)中，NAT2慢乙?；硇驼吒装l(fā)生ATDH，但在高加索人群中，研究者并未發(fā)現(xiàn)NAT2基因多態(tài)性與ATDH易感性的相關(guān)性[11]。中國臺灣[15]及北京[14]的研究結(jié)果均提示，在中國人群中，NAT2慢乙?；硇驼吒装l(fā)生ATDH；但在中國社區(qū)人群中，Lv等[32]并未發(fā)現(xiàn)NAT2基因型與ATDH易感性的相關(guān)性。

3.1.2.2GST是通過催化多種物質(zhì)的毒性中間代謝產(chǎn)物與GSH結(jié)合，并排出體外而起到解毒作用，與多種致癌物、毒性化學(xué)物和藥物的解毒有關(guān)[2, 8]。GST至少由5個獨立位點編碼，即α、μ、π、θ、γ，在肝毒性相關(guān)研究中，GSTM1(μ型)和GSTT1(θ型)獲得較多關(guān)注[8]。在人群中，攜帶1個或2個GSTM1和GSTT1功能性等位基因的個體具有酶活性，而純合子缺失基因型個體酶活性喪失[8]。報道顯示，在不同人群健康個體中，GSTM1和GSTT1純合子缺失基因型頻率差異較大，在太平洋島民、馬來西亞人群、中國人群、韓國人群、日本人群中，GSTM1和GSTT1純合子缺失基因型頻率相對較高[8]。本課題組的研究結(jié)果提示，在中國漢族兒童中，GSTM1和GSTT1純合子缺失基因型的頻率最高，分別為59.3%、58.4%，單拷貝缺失基因型的頻率次之，分別為34.0%、35.1%，未缺失基因型的頻率最低，分別為6.7%、6.5%[33]。

GSTM1和GSTT1純合子缺失基因型攜帶者的GST酶活性喪失，對INH毒性中間代謝產(chǎn)物的解毒能力降低，可能易發(fā)生ATDH[3]。一項納入11項病例對照研究的Meta分析結(jié)果提示，在東亞人群中，GSTM1缺失基因型與ATDH風(fēng)險具有相關(guān)性，但在印度人群和高加索人群中，兩者的相關(guān)性并不顯著[11]。有Meta分析[34]提示，在中國人群中，GSTM1缺失基因型與ATDH患病風(fēng)險具有顯著相關(guān)性，但Tang等[13]及本課題組[35]在中國人群中并未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性。雖然體內(nèi)、體外研究均提示，GSTT1純合子缺失基因型與GST酶活性喪失有關(guān)[34]，上述2項獨立Meta分析[11, 34]結(jié)果均提示，在所有人群(高加索人群、印度人群、東亞人群)中，GSTT1缺失基因型與ATDH風(fēng)險并無相關(guān)性。

3.1.2.3UGTUGT家族是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜結(jié)合酶，催化葡萄糖醛酸基與親核性物質(zhì)結(jié)合，與多種內(nèi)外源性物質(zhì)的解毒和消除有關(guān)[5]。UGT家族可分為2個亞家族，分別由UGT1A和UGT2編碼[2]。UGT1A由9個活性基因組成，如UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6；UGT2進一步被分為UGT2A和UGT2B[2]。

在不同人群中，UGT基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性研究較少。在韓國人群中，Kim等[36]并未發(fā)現(xiàn)UGT1A1基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性，但在中國臺灣人群中，Change等[37]發(fā)現(xiàn)同時攜帶UGT1A1*27和UGT1A1*28等位基因的個體更易發(fā)生ATDH 。UGT1A3基因多態(tài)性與韓國人群ATDH患病風(fēng)險并無相關(guān)性[36]。在中國人群中，Hao等[38]發(fā)現(xiàn)UGT1A6基因-19位點T/G變異、-308位點C/A變異、-541位點C/A變異與ATDH患病風(fēng)險有關(guān)。在埃塞俄比亞TB- HIV共感染患者中并未發(fā)現(xiàn)UGT2B7基因-372位點G>A變異與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性[24]；但在中國人群中發(fā)現(xiàn)UGT2B7基因-268位點AG基因型和802位點TT基因型攜帶者，發(fā)生ATDH風(fēng)險明顯高于野生型(UGT2B7基因-268位點AA基因型和802位點CC基因型)攜帶者[39]。

3.1.2.4MnSOD攝入體內(nèi)的藥物在代謝過程中產(chǎn)生過量ROS，可引起脂質(zhì)過氧化和細胞死亡[3]。MnSOD可將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的ROS催化還原為過氧化氫，是抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵酶[2]。MnSOD基因47位點的多態(tài)性與許多癌癥和酒精性肝疾病風(fēng)險增加有關(guān)，研究人員認(rèn)為MnSOD基因47位點發(fā)生T/C置換后，導(dǎo)致前導(dǎo)氨基酸序列上纈氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼?，改變了線粒體靶向序列的螺旋結(jié)構(gòu)，使得進入線粒體基質(zhì)的MnSOD增多，催化生成的過氧化氫也增多，造成其后的解毒負(fù)荷過大，易發(fā)生肝損傷[5, 7]。中國臺灣人群MnSOD基因47位點TC或CC基因型攜帶者發(fā)生ATDH風(fēng)險增加[40]，中國北京研究也顯示，MnSOD基因47位點CC基因型與ATDH進展具有顯著相關(guān)性[41]。MnSOD基因47位點變異與ATDH風(fēng)險僅在中國人群中觀察到相關(guān)性，因此，未來需要進行多種族、大樣本的相關(guān)研究。

3.2藥物轉(zhuǎn)運體(Ⅲ相代謝酶) 與抗結(jié)核藥物代謝相關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運體主要為肝臟轉(zhuǎn)運體，分為基質(zhì)側(cè)膜轉(zhuǎn)運體和膽管側(cè)膜轉(zhuǎn)運體。前者主要調(diào)控肝細胞從肝血竇攝取物質(zhì)，主要是SLC轉(zhuǎn)運體；后者主要調(diào)控肝細胞將物質(zhì)排入膽汁內(nèi)，主要是ABC轉(zhuǎn)運體[2, 42]。

3.2.1SLC轉(zhuǎn)運體主要調(diào)控肝細胞攝取肝血竇中外源性化合物和結(jié)合型膽汁酸，分為鈉依賴性途徑和非鈉依賴性途徑；前者主要是?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運多肽(NTCP，由SLC10A1編碼)，后者主要是有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)和有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP，由SLCO1B1編碼)家族的成員[2, 42]。

OATP與肝細胞從肝血竇攝取藥物(如RMP)有關(guān)，SLCO1B1基因多態(tài)性可影響藥物攝取的藥代動力學(xué)[43]。在亞洲人群中，rs2306283(388A>G)、rs4149056(521T>C)突變頻率較高，而且兩者存在連鎖不平衡，組成的4種單倍體分別是SLCO1B1*1A(388A-521T)、*1B(388G-521T)、*5(388A-521C)和*15(388G-521C)[43]。在韓國人群[44]、印度人群[45]及埃塞俄比亞人群[24]中，研究者并未發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性；但在中國人群發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因521位點T>C變異[46]、SLCO1B1 *15單倍體[43]與ATDH患病風(fēng)險增加有關(guān)。目前，進行SLC10A1基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)研究較少，而且在中國人群未發(fā)現(xiàn)SLCO10A1基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性[43]。

3.2.2ABC轉(zhuǎn)運體利用水解ATP的能量，將肝細胞內(nèi)的藥物分子和代謝產(chǎn)物泵出胞內(nèi)。ABC轉(zhuǎn)運體可分為7個亞族，在藥物分布中具有重要作用的主要是多藥耐藥蛋白1(MDR1，又稱P-糖蛋白，由ABCB1編碼)、多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2，由ABCC2編碼)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP，由ABCG2編碼)[2]。

在韓國人群[44]、中國人群[46]并未發(fā)現(xiàn)ABCB1基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性；但在埃塞俄比亞TB-HIV共感染人群中，ABCB1基因3435位點TT基因型與ATDH患病風(fēng)險增加有關(guān)[24]。在韓國人群[44]、埃塞俄比亞人群[24]未發(fā)現(xiàn)ABCC2基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性。

3.3抗氧化反應(yīng)藥物代謝產(chǎn)生的ROS或活性代謝產(chǎn)物可引起抗氧化反應(yīng)，參與抗氧化反應(yīng)的代謝酶主要有GST和MnSOD以及Nrf-ARE信號通路。

在肝細胞內(nèi)，抗結(jié)核藥物代謝產(chǎn)生毒性中間代謝產(chǎn)物，其在CYP2E1等催化下產(chǎn)生過量ROS和活性氮(RNS)[9]。肝內(nèi)ROS/RNS存在時，核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(NF-κB)上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS，由NOS2A編碼)表達，產(chǎn)生過量肝毒性分子一氧化氮[9]。機體處于生理狀態(tài)時，體內(nèi)多種抗氧化酶可快速消除ROS/RNS，如GSTs、NAD(P)醌脫氫酶1(NQO1，由NQO1編碼)、血紅素加氧酶(HO1，由HMOX1編碼)等[9]。多種轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)節(jié)抗氧化酶基因啟動子區(qū)域上的抗氧化反應(yīng)原件(ARE)，如Nrf2(由NFE2L2編碼)、BTB-CNC異體同源體1(Bach1，由BACH1編碼)、小Maf堿性亮氨酸拉鏈蛋白(small Maf basic leucine zipper proteins，主要是MafF、MafG、MafK，分別由MAFF、MAFG、MAFK編碼)[9]。如圖2所示， 在細胞核內(nèi)，

圖2INrf-ARE信號通路[9]

注Nrf2：核因子2相關(guān)因子2；ARE：抗氧化反應(yīng)元件；Keap1：Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1；Small Maf：小Maf堿性亮氨酸拉鏈蛋白；Bach1：BTB-CNC異體同源體1；Xpo1：輸出蛋白1；GST：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶；NQO1：NAD(P)H醌脫氫酶1；HO1：血紅素加氧酶1

Nrf2和小Maf蛋白形成的異源二聚體與ARE結(jié)合，上調(diào)抗氧化酶表達[3]；相反，Bach1和小Maf蛋白形成的異源二聚體與ARE結(jié)合，下調(diào)抗氧化酶表達[3]。在非氧化應(yīng)激狀態(tài)時，胞漿中的Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Keap1，由KEAP1編碼)與Nrf2結(jié)合，抑制Nrf2進入核內(nèi)，從而抑制抗氧化酶表達[9]；相反，輸出蛋白1(Xpo1，由XPO1編碼)與Bach1結(jié)合，將其從核內(nèi)運到胞漿，從而激活抗氧化酶表達[9]。因此，體內(nèi)Nrf-ARE信號通路中，抗氧化激活途徑(包括Nrf2/小Mafs/Xpo1)和抑制途徑(包括Bach1/小Mafs/Keap1)的失調(diào)可能導(dǎo)致ATDH的發(fā)生[3]。

Nanashima等[9]對日本人群Nrf-ARE信號通路中10個基因的多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險的相關(guān)性進行分析，結(jié)果提示，在所檢測的34個標(biāo)簽SNPs中，只有3個SNPs是發(fā)生ATDH的獨立危險因素，分別是NOS2A基因rs11080344-CC基因型、BACH1基因rs2070401-CC基因型以及MAFK基因rs4720833-GA或AA基因型。

3.4免疫反應(yīng)從ATDH發(fā)病機制可知，免疫反應(yīng)在ATDH發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。體內(nèi)炎癥-抗炎反應(yīng)的失衡方向，決定肝細胞是發(fā)生損傷反應(yīng)還是修復(fù)反應(yīng)[3]，而TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10對炎癥-抗炎平衡影響較大。在人體內(nèi)，TNF-α啟動子轉(zhuǎn)錄起始位點上游308核苷酸G/A轉(zhuǎn)變與TNF-α水平升高有關(guān)[2]；Kim等[47]發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因-308位點G/A變異與ATDH的發(fā)生具有相關(guān)性。IL-4基因多態(tài)性與藥物性肝損傷(DIH)易感性具有相關(guān)性[2]，但在TB人群中，IL-4基因多態(tài)性與ATDH易感性無相關(guān)性[48]。IL-6與急性期反應(yīng)基因的調(diào)節(jié)有關(guān)[4]，Wang等[49]未發(fā)現(xiàn)IL-6基因多態(tài)性與ATDH易感性的相關(guān)性。動物實驗顯示IL-10與DIH有關(guān)[2]，但人群研究并未發(fā)現(xiàn)IL-10基因多態(tài)性與ATDH易感性的相關(guān)性[48]。

MHC主要負(fù)責(zé)將抗原提呈給T細胞以激活保護性免疫反應(yīng)[2, 3]，人類MHC通常被稱為人類白細胞抗原(HLA)。HLA分子主要有2種，即Ⅰ類(HLA-A、HLA-B及HLA-C)和Ⅱ類(HLA-DP、HLA-DQ及HLA-DR)[4]；其中HLA-DQ基因具有高度多態(tài)性，其基因多態(tài)性可改變HLA-DQ分子的功能[50]。Sharma等[51]發(fā)現(xiàn)印度人群HLA-DQA1*0102等位基因缺失和HLA-DQB1*0201等位基因存在是ATDH發(fā)生的獨立危險因素；Chen等[50]發(fā)現(xiàn)，中國人群HLA-DQB1*05/*05基因型與ATDH患病風(fēng)險具有相關(guān)性。

與ATDH發(fā)生相關(guān)酶和基因多態(tài)性匯總見表1。

4　其他因素對ATDH的影響

年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)、酒精攝入和肝臟基礎(chǔ)疾病等非遺傳因素，也有可能對ATDH患病風(fēng)險產(chǎn)生影響。

4.1年齡是影響ATDH發(fā)生的重要因素[2, 3]。兒童是ATDH的高危人群[52]。接受INH和RMP治療后，兒童比成人更易發(fā)生ATDH(6.9%vs2.7%)[3]，可能與兒童的代謝酶與器官(如肝臟、腎臟)發(fā)育不成熟，藥物代謝過程不完善、清除率降低，藥物和毒性代謝產(chǎn)物易在體內(nèi)累積有關(guān)。老年患者也是ATDH的高危人群[2, 3]。近期的研究提示，與<60歲TB患者相比，≥60歲TB患者的ATDH風(fēng)險增加了2.6～3.5倍[3]；而且，≥50歲TB患者ATDH的嚴(yán)重程度及病死率均高于<50歲TB患者[3]?？赡芘c老年患者DME活性降低、肝功能惡化有關(guān)[2]。

4.2性別多項研究顯示，女性患ATDH風(fēng)險高于男性[3, 6, 7, 52]，而且女性比男性更易發(fā)生嚴(yán)重肝疾病[52]，可能與女性CYP3A酶活性高于男性有關(guān)[3, 6]。CYP3A4對INH代謝的影響可能受PXR調(diào)控[3]。Wang等[53]發(fā)現(xiàn)，中國人群PXR基因rs2461823位點和rs7643645位點的多態(tài)性與ATDH易感性具有相關(guān)性，但這種相關(guān)性只特異地存在于女性人群。

4.3營養(yǎng)狀態(tài)TB患者容易發(fā)生營養(yǎng)不良，而白蛋白低(<35 g·L-1)的患者[52]和4周內(nèi)體重減輕>2 kg患者[3, 5, 52]，ATDH患病風(fēng)險明顯增加?？赡芘cCYP450酶系統(tǒng)受營養(yǎng)攝入、空腹、營養(yǎng)不良狀態(tài)的影響[3]，導(dǎo)致藥物清除率降低、血藥濃度升高[6]有關(guān)。

4.4酒精攝入酒精通過誘導(dǎo)CYP2E1等肝酶，增加患者ATDH患病風(fēng)險[2, 3, 5]。飲酒過量(每日酒精攝入量超過48 g)者，ATDH患病風(fēng)險是非飲酒過量者的3倍[54]；飲酒甚至使進行RMP預(yù)防性治療的TB患者，ATDH患病風(fēng)險增加[3]。

4.5肝臟基礎(chǔ)疾病一般來說，肝功能檢測基線異常的患者肝毒性發(fā)生率更高[2]。TB-病毒聯(lián)合感染的輕度炎癥反應(yīng)使機體處于高危狀態(tài)，使用抗結(jié)核藥物后，TB-病毒聯(lián)合感染者易從起始高危狀態(tài)進入全面肝毒性反應(yīng)[3]。與未感染者相比，感染乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)的TB患者發(fā)生ATDH風(fēng)險更高，而且肝毒性嚴(yán)重程度與抗結(jié)核治療前起始病毒載量直接相關(guān)[3]。與未感染HIV者相比，HIV感染者更易進展為活性TB[52]，TB-HIV共感染者ATDH發(fā)生風(fēng)險也顯著增加[3]；而且，HAART治療前后，TB-HIV共感染者ATDH發(fā)生風(fēng)險均顯著增加[3]。

4.6吸煙煙草煙霧中的不同成分可通過不同途徑對肝臟產(chǎn)生毒性作用，如多環(huán)芳香烴、尼古丁等通過誘導(dǎo)CYP1A1、CYP1A2、CYP2E1等而干擾藥物清除[55]，丙烯醇通過線粒體毒性作用，使線粒體功能紊亂[56]。然而也有學(xué)者認(rèn)為，煙草煙霧中的雜環(huán)胺需要CYP1A2和NAT2激活，長期吸煙可增加慢乙?；x表型者體內(nèi)的NAT2酶活性，其體內(nèi)INH代謝反而加快[57]。Camila等[20]發(fā)現(xiàn)，長期吸煙是巴西人群ATDH進展的保護性因素。

5　其他

給藥方案、病變類型以及藥物間相互作用，對ATDH患病風(fēng)險也有一定影響。每日用藥的抗結(jié)核治療方案，ATDH患病風(fēng)險高于每周3次用藥的抗結(jié)核治療方案[6]；血行播散型TB的ATDH發(fā)生率較高[58]；INH與RMP、PZA合用時 ， 比INH單用時ATDH的發(fā)生率高[2, 3]， 抗結(jié)核藥物與HAART同時進行時，ATDH風(fēng)險高于2種治療方法單獨使用時[3, 52]。

6　小結(jié)

ATDH現(xiàn)在是而且將來仍是全球嚴(yán)重的ADR。DME、藥物轉(zhuǎn)運體、抗氧化反應(yīng)及免疫反應(yīng)多種基因的多態(tài)性與ATDH易感性有關(guān)，而且年齡、性別、酒精攝入、肝臟基礎(chǔ)疾病和吸煙等多種非遺傳因素，對ATDH患病風(fēng)險也有一定影響。因此，了解與ATDH易感性相關(guān)的基因多態(tài)性和非遺傳危險因素，有助于識別ATDH高?；颊呒邦A(yù)測ATDH的發(fā)生。對于已識別的高危基因型與高危因素的患者，需在抗結(jié)核藥物治療的前幾個月定期進行肝生化檢驗。除此之外，仍需開展ATDH易感基因多態(tài)性方面的大樣本、多種族、多中心的風(fēng)險評估研究，調(diào)整不同基因型個體給藥劑量以預(yù)防ATDH的發(fā)生。

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.013

國家自然科學(xué)基金應(yīng)急管理項目：81441067；國家自然科學(xué)基金面上項目：81571950；北京市科委行業(yè)定額經(jīng)費資助：2014-bjsekyjs-1；北京市科技新星計劃交叉學(xué)科合作課題：xxjc2001611;2015年北京市留學(xué)人員科技活動擇優(yōu)資助項目

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、北京市兒科研究所，兒科學(xué)國家重點學(xué)科，教育部兒科重大疾病研究重點實驗室，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童呼吸道感染性疾病研究北京市重點實驗室北京,100045

申阿東，E-mail：shenad16@hotmail.com

2016-05-15

2016-08-20)