激素與靜脈丙種球蛋白及其聯(lián)合應用治療靜脈丙種球蛋白無反應川崎病的回顧性對照研究

楊　瑩　張　靜

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·論著·

激素與靜脈丙種球蛋白及其聯(lián)合應用治療靜脈丙種球蛋白無反應川崎病的回顧性對照研究

楊瑩張靜

目的探討激素對靜脈丙種球蛋白(IVIG)無反應川崎病(KD)患兒的治療價值。方法回顧性收集重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院IVIG無反應KD住院患兒，根據(jù)再治療情況分為IVIG組、激素組和IVIG+激素組；將應用激素者根據(jù)激素應用途徑分為靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組。統(tǒng)計各組患兒的總熱程、平均熱退時間、治療前后實驗室檢查結果并計算治療前后的差值與治療前值的比值(即差值比△)、急性期及出院后6、12、24個月冠狀動脈病變和隨訪中的血栓形成情況。結果IVIG無反應KD患兒143例進入本文分析。IVIG組107例，激素組12例， IVIG+激素組24例，3組性別、年齡、體重差異無統(tǒng)計學意義。IVIG+激素組治療后WBC高于IVIG組，△WBC、△PLT均低于IVIG組，△CRP高于IVIG組，總熱程長于IVIG組；急性期冠狀動脈瘤發(fā)生率及隨訪至6個月時冠狀動脈擴張發(fā)生率高于IVIG組，差異均有統(tǒng)計學意義；激素組△WBC低于IVIG組，總熱程長于IVIG組，差異均有統(tǒng)計學意義。靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組各18例，2組性別、年齡、體重差異無統(tǒng)計學意義，口服激素組再次治療前和再次治療后CRP均低于靜脈滴注序貫口服激素組， 口服激素組△PLT高于靜脈滴注序貫口服激素組，2組隨訪時點冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。隨訪病例中，靜脈滴注序貫口服激素組有2例出現(xiàn)血栓，經(jīng)積極抗凝治療后血栓消失。結論IVIG無反應KD患兒再治療時應用激素或再次IVIG無反應后應用激素，與單純IVIG相比急性期治療效果相近，且均不增加遠期冠狀動脈損傷的發(fā)生率；選擇普通劑量口服或者靜脈滴注序貫口服療法臨床效果相近，但靜脈滴注序貫口服激素較口服激素有更高的血栓形成風險。

川崎?。混o脈丙種球蛋白無反應；激素

川崎病(KD)是一種急性發(fā)熱出疹性疾病。主要引起全身中小血管非特異性炎性反應,其中以冠狀動脈病變(CALs)最為嚴重，可形成冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤。目前公認的標準療法是靜脈輸注丙種球蛋白(IVIG)聯(lián)合口服阿司匹林[1]。但是仍有15%～25% KD患兒對此治療無反應[2]。大量研究提示，IVIG無反應KD患兒出現(xiàn)CALs的風險更高[2,3]，尋找更有利于這部分患兒的治療方案很重要。目前IVIG無反應KD患兒應用激素治療已經(jīng)受到越來越多臨床醫(yī)生的認可，但激素使用的方式、時機、劑量、對KD急性期臨床癥狀的緩解及對CALs的遠期影響等仍存在爭議，本研究就激素在初次IVIG無反應KD患兒中的應用價值進行初步探討。

1　方法

1.1研究設計回顧性收集重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院(我院)IVIG無反應KD住院患兒，根據(jù)再治療情況分為IVIG組、激素組和IVIG+激素組，分別采集并評價急性期治療效果及遠期療效。

1.2KD診斷標準根據(jù)日本KD研究委員會2005年提出的修訂版KD診斷標準[4]。

1.3IVIG無反應KD診斷標準[5]IVIG治療后36 h發(fā)熱不退(體溫≥38℃)或給藥2～7 d發(fā)熱及至少1項KD診斷的癥狀再現(xiàn)，同時除外繼發(fā)感染者。

1.4CALs定義①行CALs超聲檢查同時有體重測量記錄者：急性期冠狀動脈Z值的計算參考de Zorzi等[6]制定的經(jīng)體表面積校正的冠狀動脈正常值公式，Z=(實際觀察值-正常值均數(shù))/標準差,冠狀動脈內(nèi)徑Z值>2.5判定為冠狀動脈擴張，冠狀動脈內(nèi)徑Z值>2.5且最大徑>4 mm判定為冠狀動脈瘤。②行CALs超聲檢查時無體重測量記錄者：采用我院CALs診斷標準[7]：a.冠狀動脈擴張：≤3歲冠狀動脈內(nèi)徑≥2.5 mm，～9歲冠狀動脈內(nèi)徑≥3.0 mm，～14歲冠狀動脈內(nèi)徑≥3.5 mm；b.冠狀動脈瘤：不同形狀的冠狀動脈擴張且冠狀動脈內(nèi)徑>4 mm。

1.5病例納入標準①在我院出院診斷為KD病例，并符合IVIG無反應KD診斷標準；②初次治療均在急性期(起病10 d內(nèi))且予IVIG 2 g·kg-1·d-1×1 d或1 g·kg-1·d-1×2 d同時口服阿司匹林治療。

1.6病例排除標準①出院診斷中有其他影響體溫變化的疾病，如幼年特發(fā)性關節(jié)炎等；②院外初次治療信息不詳者。

1.7IVIG無反應KD再次治療方案和分組IVIG無反應KD再次治療包括：①IVIG 2 g·kg-1·d-1×1 d和1 g·kg-1·d-1×2 d；②靜脈滴注激素后口服激素：一次或分次靜脈滴注甲潑尼龍1～7.5 mg·kg-1·d-1，根據(jù)退熱情況改為分次口服潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1，根據(jù)退熱情況逐漸減量至停藥；③分次口服潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1，根據(jù)退熱情況逐漸減量至停藥。均口服阿司匹林。根據(jù)治療方案歸納分組：①IVIG組，②激素組(靜脈滴注激素后口服激素亞組和口服激素亞組)，③IVIG+激素組(IVIG+靜脈滴注激素后口服激素亞組和IVIG+口服激素亞組)，簡稱3方案分組。為觀察激素對IVIG無反應KD再次治療效果，將靜脈滴注激素后口服激素者(包括用或不用IVIG)或口服激素者(包括用或不用IVIG)分別進入靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組，簡稱2方案分組。

西江，珠江水系最大干流，全長2129公里，發(fā)源于云南，如一條經(jīng)濟長飄帶穿越云南、貴州、廣西、廣東四省區(qū)，通達港澳，年進出港船舶高達百萬艘次，是云貴等內(nèi)陸地區(qū)融入粵港澳大灣區(qū)的交通大動脈。其中，廣東段全長約347公里，經(jīng)6個口門流入南海，沿江有44座取水口，是沿江千萬住戶的飲用水源；有碼頭230座，二類及以上口岸24個，橋梁33座，渡口54道，水上加油站23個，水上安全監(jiān)管及防污染的壓力都非常大。

1.8觀察指標初次IVIG無反應KD應用激素(靜脈滴注序貫口服激素和口服激素)：①總熱程(發(fā)熱開始至治療后體溫穩(wěn)定48 h的總天數(shù))；②平均熱退時間(再次治療當天至體溫穩(wěn)定48 h所需時間)；③實驗室檢查結果：治療前(再次治療前最近1次檢查結果)、治療后(再次治療后最接近1周時)WBC、中性粒細胞分類(N%)、PLT和CRP，并計算治療前后差值與治療前值的比值即差值比(△)；④治療后1周內(nèi)超聲評價CALs嚴重程度；⑤出院后6、12、24個月CALs隨訪情況；⑥隨訪中的血栓病變。

2　結果

2.1一般情況2010年1月至2014年12月從我院住院病歷中共收集到符合本文納入和排除標準的初次IVIG無反應KD 143例，男95例，女48例,平均發(fā)病年齡為27.8月齡。3方案分組中治療前總發(fā)熱時間10.6 d，治療后平均退熱時間1.9 d；2方案分組中治療前總發(fā)熱時間13.6 d，治療后平均退熱時間2.1 d。

IVIG組107例(IVIG 2 g·kg-1·d-1×1 d者 97例、1 g·kg-1·d-1×2 d者 10例)，男71例，女36例，平均發(fā)病年齡為(27.7±19.6)月齡，體重(12.5±4.2) kg；激素組12例(靜脈滴注序貫口服激素亞組3例，口服激素亞組9例)，男8例，女4例，平均發(fā)病年齡為(31.7±17.7)個月, 體重(12.6±3.7) kg；IVIG+激素組24例(IVIG 2 g·kg-1·d-1×1 d者 22例，其中靜脈滴注序貫口服激素亞組14例，口服激素亞組8例；1 g·kg-1·d-1×1 d者 2例，靜脈滴注序貫口服激素亞組和口服激素亞組各1例)，男16例，女8例；平均發(fā)病年齡為(26.2±18.6)個月, 體重(12..0±3.5) kg。IVIG組、激素組和IVIG+激素組，性別(χ2=0.001，P=0.999)，年齡(Z=1.294，P=0.524)，體重(Z=0.348，P=0.840)差異無統(tǒng)計學意義。

靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組各18例，2組男/女均為12/6，靜脈滴注序貫口服激素組平均發(fā)病年齡(31.6±17.6)月齡，體重(12.8±2.8) kg，口服激素組平均發(fā)病年齡(24.4±18.7)月齡，體重(11.6±4.1) kg, 靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組，性別(χ2=0.000，P=1.000)，年齡(Z=-1.520，P=0.134)，體重(Z=-1.322，P=0.192)差異無統(tǒng)計學意義。

2.23方案分組急性期臨床療效表1顯示，激素組△WBC低于IVIG組，總熱程長于IVIG組，差異均有統(tǒng)計學意義；IVIG+激素組治療后WBC高于IVIG組，△WBC、△PLT均低于 IVIG組，△CRP高于 IVIG組，總熱程長于IVIG組；冠狀動脈瘤發(fā)生率高于IVIG組，差異均有統(tǒng)計學意義。

表1　IVIG組、激素組和IVIG+激素組不同治療方案對急性期臨床療效的影響±s，n(%)]

注1)激素組vsIVIG組，P<0.05；2)IVIG+激素組vsIVIG組，P<0.05

2.33方案分組對冠狀動脈病變遠期隨訪比較表2顯示，除IVIG+激素組在隨訪6個月時點冠狀動脈擴張發(fā)生率高于IVIG組，差異有統(tǒng)計學意義，其余隨訪時點冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤的發(fā)生率3組間差異均無統(tǒng)計學意義。

2.42方案分組對急性期臨床療效表3顯示，再次治療前和再次治療后：WBC、N%和PLT 2組差異均無統(tǒng)計學意義，口服激素組治療前后CRP 均低于靜脈滴注序貫口服激素組，差異均有統(tǒng)計學意義；△WBC 、△N% 和△CRP 2組差異無統(tǒng)計學意義，△PLT口服激素組高于靜脈滴注序貫口服激素組，差異有統(tǒng)計學意義；總熱程、熱退時間、冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤發(fā)生率2組差異均無統(tǒng)計學意義。

表2　IVIG組、激素組和IVIG+激素組治療方案對遠期冠狀動脈病變隨訪[n/N(%)]

表3　 靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組急性期臨床療效的影響±s，n(%)]

2.5靜滴序貫口服激素組和口服激素組對冠脈病變遠期隨訪表4顯示，2組3、6、12和24個月隨訪時點冠脈擴張和冠脈瘤差異均無統(tǒng)計學意義。

表4　靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組對冠脈病變遠期隨訪[n/N(%)]

2.6隨訪中激素應用的不良反應隨訪病例中，靜脈滴注序貫口服激素組有1例在靜脈滴注甲潑尼龍后2 d出現(xiàn)血栓，經(jīng)積極抗凝治療后于甲潑尼龍治療第4 d時血栓消失，1例在隨訪至3月時發(fā)現(xiàn)血栓，1年時血栓消失。

3　討論

大量文獻提示IVIG無反應KD患兒出現(xiàn)冠狀動脈病變的風險更高[2，3]，因此尋找更有利于這部分患兒的治療方案至關重要。目前的再治療方案主要包括IVIG、激素、免疫抑制劑、血漿置換和英夫利昔單抗等，但在治療策略的選擇上尚存在爭議。

激素可抑制免疫反應，具有強大的抗炎效果，是目前臨床治療多種血管炎癥的一線藥物[8～10]。加之成本效益關系，其在IVIG無反應KD中的應用受到越來越多臨床醫(yī)生的關注，但激素對KD臨床療效及對冠狀動脈病變的近期和遠期影響仍缺乏有說服力的研究。2004年美國心臟病協(xié)會修訂了KD診斷、治療和長期隨訪指南，提出對于IVIG無反應KD患兒，激素應限制在使用≥2劑IVIG后仍未能緩解發(fā)熱者[11]。Adachi 等[12]通過對IVIG無反應KD患兒直接應用激素或再次IVIG對比研究后，發(fā)現(xiàn)激素可改善冠狀動脈瘤遠期預后并促進其縮小。Zhu等[1]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)激素并不增加KD冠狀動脈擴張發(fā)生率，且可明顯縮短熱程。Yang等[13]的Meta分析也證實了IVIG無反應KD激素治療與再次輸注IVIG相比，前者退熱快且不增加冠狀動脈擴張發(fā)生率。

本研究通過IVIG組、IVIG+激素組比較發(fā)現(xiàn)，IVIG+激素組在熱退時間、降低N%、急性期冠狀動脈擴張發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，且△CRP高于IVIG組，提示IVIG+激素急性期治療效果肯定，且降低CRP方面優(yōu)于IVIG；雖然其在急性期冠狀動脈瘤發(fā)生率及隨訪至6個月時冠狀動脈擴張發(fā)生率稍高，但兩者在改善遠期冠狀動脈預后并差異無統(tǒng)計學意義，可見對IVIG不敏感患兒，再次應用IVIG后臨床癥狀仍不緩解者，可立即加用激素治療，以改善急性期臨床表現(xiàn)及遠期冠狀動脈預后。激素在IVIG無反應KD的應用，除了再次IVIG無反應后應用，也有少數(shù)患兒在初次IVIG無反應后直接應用。本研究激素組有12例初始IVIG無反應后直接應用激素治療，與IVIG組相比，熱退時間、總熱程、△PLT、△CRP、△N%、急性期及遠期冠狀動脈病變發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，由此推測對IVIG無反應KD患兒早期應用激素有效，且相對安全，亦不會增加冠狀動脈病變發(fā)生率。對于初始IVIG治療后PLT值仍偏低者，臨床經(jīng)驗常提示該類患兒再次IVIG無反應可能性大，本研究IVIG+激素組治療前PLT值明顯較低，經(jīng)再次IVIG后臨床癥狀仍未緩解，經(jīng)激素治療后體溫穩(wěn)定，若此類患兒在再次IVIG時同時聯(lián)合激素治療，或初始IVIG無反應后直接予激素，是否可緩解癥狀，仍需進一步臨床研究證實。

IVIG價格昂貴，且其為血制品，有輸血相關風險，激素的抗炎作用肯定，醫(yī)療費用相對較低，成本效益綜合分析可見，激素治療IVIG無反應KD前景廣闊[14]。

在激素使用途徑選擇方面，本研究中激素的初始用法包括靜脈滴注甲潑尼龍和口服潑尼松，依據(jù)退熱情況進行減量。靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組在熱退時間、總熱程、△CRP和△N%、急性期及隨訪(3、6、12個月)時點冠狀動脈病變發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，提示對IVIG無反應KD加用激素治療既可選擇靜脈滴注序貫口服療法，也可選擇口服療法。隨訪病例中，僅在靜脈滴注序貫口服激素組有2/16例出現(xiàn)血栓，經(jīng)積極抗凝治療后血栓消失?？诜に亟M無血栓形成，提示口服普通劑量激素治療可能更安全。但研究樣本量較小，有待于大樣本研究證實。

激素在IVIG無反應KD的治療中，有文獻報道激素大劑量沖擊治療，即甲潑尼龍30 mg·kg-1·d-1，連用1～3 d。Ogata等[15]研究了27例IVIG無反應KD患兒，13例予甲潑尼龍30 mg·kg-1·d-1,連用 3 d,14例予再次IVIG 2 g·kg-1.結果發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍沖擊治療組總熱程明顯縮短、CRP明顯降低，且不增加急性期冠狀動脈瘤發(fā)生率。Zhu等[1]、Yang等[13]也得出了類似的結論。Miura等[16]研究提示，大劑量甲潑尼龍沖擊治療可能導致心動過緩，血糖及血壓升高等不良反應。因此國內(nèi)對于沖擊治療量激素應用于IVIG無反應KD較為慎重，多采用普通劑量治療。本研究中甲潑尼龍使用最大劑量為7.5 mg·kg-1。

本研究提示對初次IVIG無反應KD患兒可選擇激素治療；對IVIG無反應KD加用激素治療，選擇普通劑量激素口服或者靜脈滴注對急性期治療效果及遠期預后差異無統(tǒng)計學意義，但由于靜脈滴注途徑顯著增加PLT水平，導致血栓形成風險增高，因此口服激素可能是更好的選擇。

本研究的不足與局限，①本文回顧性收集IVIG無反應KD病例的臨床信息，雖然對總熱程、平均熱退時間做了定義，也對治療前后實驗室檢查結果截取進行了定義，但采集的信息不可避免地受到臨床因素的影響；②隨著隨訪時間的延長，失訪病例增加，影響對CALs的準確判斷和應用激素不良反應事件的統(tǒng)計。

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(本文編輯：張崇凡)

Retrospective controlled study of steroid and IVIG treatment for IVIG unresponsive Kawasaki disease

YANGYing,ZHANGJing

(DepartmentofCardiology，Children′sHospitalofChongqingMedicalUniversity,KeyLaboratoryofPediatrics,CommitteeofScienceandTechnologyinChongqing,KeyLaboratoryofDevelopmentalDiseasesinChildhood(ChongqingMedicalUniversity),MinistryofEducation,ChongqingInternationalScienceandTechnologyCooperationCenterforChildDevelopmentandDisorders,Chongqing400014,China)

ZHANG Jing，E-mail:zhangjing1211@cqmu.edu.cn

Kawasaki disease; Intravenous immunoglobulin unresponsiveness; Steroid

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院心血管專業(yè)；兒科學重慶市重點實驗室 重慶市科委；兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 教育部；重慶市(兒童發(fā)育重大疾病診治與預防)國際科技合作基地重慶，410014

張靜，E-mail:zhangjing1211@cqmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.005

2016-04-30

2016-07-18)