4月齡以內(nèi)起病的炎癥性腸病7例臨床特點(diǎn)及基因診斷病例系列報(bào)告

劉黎黎　姜　毅　侯新琳　湯澤中　周叢樂(lè)　孫國(guó)玉

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·論著·

4月齡以內(nèi)起病的炎癥性腸病7例臨床特點(diǎn)及基因診斷病例系列報(bào)告

劉黎黎姜毅侯新琳湯澤中周叢樂(lè)孫國(guó)玉

目的總結(jié)4月齡內(nèi)起病的炎癥性腸病(IBD)的臨床特點(diǎn)和基因診斷，引起臨床醫(yī)師對(duì)以不明原因腹瀉起病的小嬰兒IBD的重視。方法收集北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科2007至2015年收治的7例4月齡以內(nèi)起病的IBD臨床資料和其中5例行相關(guān)基因(IL10RA、IL10RB、IL6、NOD2、IRGM、ABCB1、ATG16L1、IL23R和IRF5)突變的檢測(cè)資料。結(jié)果7例患兒起病時(shí)間生后4 d至4月齡，均以腹瀉、血便或便潛血陽(yáng)性為首發(fā)癥狀，伴體重增長(zhǎng)不良，腸外癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、口腔潰瘍和肛周病變。5例有陽(yáng)性家族史。輔助檢查多表現(xiàn)為血WBC、PLT、CRP、ESR升高，5例自身抗體陽(yáng)性。腸鏡特點(diǎn)為結(jié)腸廣泛多發(fā)潰瘍，病理多表現(xiàn)為非特異性的腸道炎癥，可有隱窩炎及膿腫。5例行基因檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)IL10RA突變。患兒均予抗感染、更換為氨基酸配方奶或免乳糖奶喂養(yǎng)，加用美沙拉秦口服，部分患兒應(yīng)用激素、免疫抑制劑及沙利度胺。2例死亡，5例好轉(zhuǎn)。結(jié)論對(duì)以不明原因的腹瀉、血便起病的小嬰兒要注意IBD的可能，早期診治，改善預(yù)后。小嬰兒IBD可能存在IL10RA基因突變。

炎癥性腸??；嬰兒；新生兒；IL10RA基因；臨床特點(diǎn)

AbstractObjectiveTo summarize the clinical characteristics and genetic diagnosis of infantile inflammatory bowel disease (IBD) within four months after birth to make clinicians pay more attentions to this kind of disease.MethodsSeven infants with IBD admitted to our hospital from 2007 to 2015 were recruited and their clinical data were reviewed and analyzed. Five of them were taken gene sequencing includingIL10RA,IL10RB,IL6,NOD2,IRGM,ABCB1,ATG16L1,IL23RandIRF5.ResultsThe onset time of our patients ranged from four days to four months after birth. Diarrhea and bloody stools were the first signs. Malnutrition, fever, oral ulcer and perianal lesions were common concomitant symptoms. 5 of them had a family history. Most of the patients had elevated WBC, PLT, CRP and ESR and some of them had positive autoimmune antibodies. Colonoscopy showed multiple ulcers affecting the colon. 5 infants who received gene sequencing were foundIL10RAmutation. All the patients received treatments including antibiotics, switching formula feeding and 5-aminosalicylic acid. Some of them were treated by steroid, immunosuppressant or thalidomide. 5 patients got better and 2 died.ConclusionInfants with diarrhea and bloody stools without any causes might cause IBD. Early diagnosis and treatment could enhance the prognosis. The gene ofIL10RAmutation might be found in the infants with IBD.

炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)，潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和未定型結(jié)腸炎(IC)。許春娣等[1]對(duì)上海近10年IBD患兒的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，IBD的發(fā)病率顯著增高，從2001年的0.5/100萬(wàn)上升至2010年的6.0/100萬(wàn)，年齡越小，病情越重。嬰兒期起病的IBD常由于病程短、臨床癥狀不典型而難以診斷，而且難以鑒別是UC還是CD，目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)嬰兒IBD的報(bào)道不多。嬰兒IBD的病因較年長(zhǎng)兒和成人遺傳因素占據(jù)了重要的地位，隨著基因診斷技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在越來(lái)越多的醫(yī)生通過(guò)基因檢測(cè)明確了兒童IBD的病因。北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)近年診斷了7例4月齡以內(nèi)起病的IBD，通過(guò)分析其臨床資料、部分基因診斷結(jié)果和隨訪結(jié)果，總結(jié)其臨床和病因特點(diǎn)，探討可能發(fā)病機(jī)制，

以引起臨床醫(yī)生對(duì)不明原因腹瀉起病的小嬰兒IBD的重視，以便早期診治，改善預(yù)后。

1　方法

1.1IBD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2,3]同時(shí)滿足以下3項(xiàng)：①臨床疑似診斷：有腹痛(不明原因哭鬧)、腹瀉、黏液血便或便潛血陽(yáng)性，伴體重減輕等癥狀持續(xù)4周以上或6個(gè)月內(nèi)類似癥狀反復(fù)發(fā)作2次以上；②結(jié)腸鏡及病理檢查有特異性改變，發(fā)現(xiàn)有結(jié)腸潰瘍、非干酪肉芽腫、腸道炎癥表現(xiàn)，如隱窩炎、隱窩膿腫等；③除外腸道結(jié)核病、細(xì)菌性腸炎、先天性免疫缺陷病和腸道腫瘤。

1.2病例納入標(biāo)準(zhǔn)2007年1月至2015年2月在我院兒科確診的嬰兒期起病的IBD患兒。

1.3基因檢測(cè)2013年后對(duì)臨床診斷IBD病例經(jīng)患兒家長(zhǎng)知情同意后進(jìn)行IBD相關(guān)基因檢測(cè)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道選擇了與IBD關(guān)系較密切的9個(gè)基因(IL10RA、IL10RB、IL6、NOD2、IRGM、ABCB1、ATG16L1、IL23R、IRF5)。基因檢測(cè)由北京德易東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心有限公司完成。

1.4隨訪對(duì)存活I(lǐng)BD患兒隨訪，常規(guī)要求患兒出院后每2周返我院復(fù)診，記錄患兒癥狀及體格發(fā)育情況，并定期選擇性行血常規(guī)，CRP，便常規(guī)，肝、腎功能及電解質(zhì)，腹部超聲，腸鏡檢查。

1.5資料采集回顧性查閱病史，截取以下資料用于本文分析：①一般資料：性別，起病年齡，入院年齡；②癥狀和體征：腹瀉、腹痛、腹脹、血便；口腔潰瘍、肛周病變及體重增長(zhǎng)情況、腸外癥狀和全身表現(xiàn)；類似疾病家族史；③輔助檢查：血、尿、糞常規(guī)；肝、腎功能、電解質(zhì)；CRP、ESR；自身免疫相關(guān)抗體(ANCA、dsDNA、ANA、ENA譜)；病原學(xué)檢查(血培養(yǎng)、糞培養(yǎng)、TORCH、血清及尿液巨細(xì)胞病毒DNA、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn))；結(jié)腸鏡檢查；④治療：應(yīng)用美沙拉秦、激素、免疫抑制劑情況，飲食調(diào)整及補(bǔ)充益生菌情況，抗感染治療情況；⑤基因檢測(cè)結(jié)果。

2　結(jié)果

2.1一般情況研究期間共收治IBD 7例，女4例，男3例。起病年齡為生后4 d至4月齡，其中6例在新生兒期起病，1例4月齡起病。確診年齡19 d至5月齡。患兒均除外結(jié)核病、自身免疫缺陷病和感染性腸炎。

2.2臨床特點(diǎn)①共同表現(xiàn)：首發(fā)癥狀為腹瀉，每日5次至10余次；伴程度不等的黏液血便或便潛血陽(yáng)性；體重不增或體重下降；大便中有較多WBC和RBC，便潛血陽(yáng)性，抗生素治療后大便常規(guī)均無(wú)改善；②腸外癥狀主要表現(xiàn)為：發(fā)熱6例，口腔潰瘍6例，肛周病變(肛裂、肛瘺和肛周膿腫)4例；③5例有陽(yáng)性家族史，同胞分別因“壞死性小腸結(jié)腸炎”或反復(fù)腹瀉、發(fā)熱，病因不明死亡。具體臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。

2.3輔助檢查①血常規(guī)：WBC和PLT高于正常值分別為6例和5例；②炎癥指標(biāo)：CRP>8 mg·L-15例,ESR>15～80 mm·h-14例；③自身抗體：5例陽(yáng)性；④病原學(xué)檢查：7例血、糞培養(yǎng)均陰性，病原學(xué)檢查均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；⑤腸鏡檢查：7例均行腸鏡檢查，檢查時(shí)年齡19 d至5月齡，共同特點(diǎn)是結(jié)腸廣泛多發(fā)潰瘍，符合IBD診斷，病理多表現(xiàn)為非特異性的腸道炎癥，可有隱窩炎或隱窩膿腫(表1)。

2.4基因檢查例3～7行IBD相關(guān)基因檢查，均為IL10RA基因突變，例4純合突變，4例復(fù)合雜合突變。具體見(jiàn)表2。

表2　5例4月齡以內(nèi)起病的炎癥性腸病基因檢測(cè)結(jié)果

注p.Arg101Trp：核苷酸變化導(dǎo)致101位氨基酸由精氨酸(Arg)變?yōu)樯彼?Trp)；p.Gly141Arg：核苷酸變化導(dǎo)致141位氨基酸由甘氨酸(Gly)變?yōu)榫彼?Arg)；p.Lysl73Asnfs*7：核苷酸變化影響mRNA剪接，第173位氨基酸由賴氨酸(Lys)變?yōu)樘於０?Asn)，由于終止密碼提前出現(xiàn)，有7個(gè)氨基酸未翻譯；p.Arg165X：核苷酸變化導(dǎo)致165位氨基酸由精氨酸(Arg)變?yōu)榻K止密碼子；例7因其父母未留取血樣未進(jìn)行父母驗(yàn)證

2.5治療和隨訪例1加用美沙拉秦、激素后腹瀉一度好轉(zhuǎn)，出院后再次出現(xiàn)腹瀉，發(fā)熱，再入院后加6-巰基嘌呤治療，出現(xiàn)WBC降低，仍有反復(fù)的腹瀉、發(fā)熱，家長(zhǎng)放棄治療患兒死亡。例2予美沙拉秦口服治療，腹瀉有所好轉(zhuǎn)，1歲時(shí)停藥，現(xiàn)已5歲，日常飲食無(wú)特殊，體格發(fā)育同同齡兒，未復(fù)查腸鏡。例3予美沙拉秦、激素輔以氨基酸配方奶粉喂養(yǎng)，腹瀉好轉(zhuǎn)出院,3個(gè)月后復(fù)查腸鏡結(jié)腸仍有潰瘍未愈，激素應(yīng)用6個(gè)月停用，繼續(xù)美沙拉秦治療，隨訪時(shí)1歲，體格發(fā)育同同齡兒。例4、5予美沙拉秦口服，氨基酸配方粉喂養(yǎng)，無(wú)發(fā)熱，炎癥指標(biāo)正常，腹瀉及腸外癥狀較入院時(shí)好轉(zhuǎn)。例4隨訪至生后1歲，偶有黏液血便，智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，體重8.5 kg，位于同齡男童體重P15[4]，身高76 cm，位于同齡男童P50[4]。例5仍有反復(fù)腹瀉和血便，肛周紅腫和贅生物明顯，美沙拉秦栓劑治療肛周病變效果不好。雖然其血常規(guī)、CRP、ESR、肝腎功能正常，但因癥狀控制不滿意，10月齡時(shí)復(fù)查腸鏡，見(jiàn)結(jié)腸潰瘍較前減輕，但是出現(xiàn)腸腔狹窄，加用沙利度胺大便明顯好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)血便，肛周贅生物也明顯減少，隨訪至1歲體格發(fā)育較同齡兒稍差。例6予美沙拉秦和激素治療，激素治療3個(gè)月停用，仍有間斷腹瀉，每日大便2～3次，糊狀，無(wú)腸外癥狀，血CRP有波動(dòng)，隨訪至15個(gè)月，體重8.5 kg，身長(zhǎng)75 cm。例7予美沙拉秦和激素治療后，腹瀉和血便稍有緩解，但仍間斷出現(xiàn)，CRP未降至正常，家長(zhǎng)放棄治療出院，之后全身狀況惡化，9月齡死亡。

3　討論

近年來(lái)，IBD的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，其中20歲以下患兒占IBD患者總數(shù)的25%～30%[5]，嬰兒期發(fā)病占1%，0.25%在生后3個(gè)月內(nèi)起病[6]。盡管隨著IBD患兒病例的增加，兒科臨床醫(yī)生對(duì)該病越來(lái)越重視，但嬰兒IBD的早期診斷仍然是臨床工作中的難點(diǎn)。

嬰兒IBD，尤其是新生兒期起病的患兒，由于其起病早，病程短，常難以滿足IBD“腹痛、腹瀉、便血和體重減輕等癥狀持續(xù)4周以上或6個(gè)月內(nèi)類似癥狀反復(fù)發(fā)作2次以上”的臨床疑似診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。而即使考慮到該診斷，也常由于患兒年齡小，病情重，不能做腸鏡檢查，加之小嬰兒腸鏡存在較大難度和風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)能開(kāi)展的醫(yī)院有限，因此年齡越小診斷IBD就越困難。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的小嬰兒和新生兒IBD病例很少。

本文7例患兒中有6例是新生兒期起病，3例生后28 d內(nèi)行腸鏡檢查而明確診斷，這3例患兒有非常明確的家族史，即患兒的哥哥或姐姐曾經(jīng)因類似疾病死亡，其癥狀類似IBD，但未行腸鏡檢查診斷不明。該3例新生兒腸鏡檢查示廣泛結(jié)腸潰瘍，符合IBD的表現(xiàn) 。在兒童IBD診斷指南(波爾圖標(biāo)準(zhǔn))中明確提出，如果一級(jí)親屬有IBD病史，患兒患病概率顯著增加[3]。從本文病例看，小嬰兒IBD多以腹瀉起病，常伴黏液血便，常診斷為細(xì)菌性腸炎，但是抗生素治療無(wú)效，使用美沙拉秦后病情有所好轉(zhuǎn)。本文2例死亡，僅1例預(yù)后較好，目前5歲，已經(jīng)停藥物治療，無(wú)腹瀉癥狀，發(fā)育良好。其余4例患兒仍然有間斷腹瀉。提示對(duì)于不明原因的腹瀉、便血嬰兒要注意有無(wú)IBD可能[7,8]。腸外癥狀肛周病變和口腔潰瘍?cè)诒疚牟±^常見(jiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符，其中口腔潰瘍是兒童IBD確診前最常見(jiàn)的腸外癥狀[7,9]。實(shí)驗(yàn)室檢查中，血常規(guī)WBC、PLT、CRP的升高反映其炎癥處于活動(dòng)期[10]，尤其經(jīng)抗感染治療后，CRP下降不滿意，可將其作為鑒別慢性感染性腹瀉和IBD的指標(biāo)。PLT在炎癥急性期會(huì)升高，可用于IBD與慢性腸道感染相鑒別。IBD的病因與免疫因素有關(guān)，可有自身抗體的陽(yáng)性。其中ANCA和ASCA對(duì)IBD的類型有鑒別意義，ANCA陽(yáng)性提示UC，ASCA陽(yáng)性提示CD的可能。

在腸鏡檢查方面，本文患兒鏡下均表現(xiàn)為分布廣泛的結(jié)腸潰瘍，未見(jiàn)到CD典型的非干酪樣肉芽腫和UC典型的全結(jié)腸炎。由于本文病例年齡較小，較之兒童和成人IBD病程短，腸鏡和病理病變相對(duì)越不典型，較難區(qū)分是UC還是CD，因此本文病例都診斷為IBD，未進(jìn)行分型。文獻(xiàn)報(bào)道兒童IBD，40%的早發(fā)型(5歲以內(nèi)起病)IBD患兒會(huì)在隨訪的過(guò)程中因腸鏡表現(xiàn)、病理類型的變化而修正診斷[7]。

在IBD的病因研究方面，既往認(rèn)為IBD的發(fā)病是遺傳、環(huán)境、免疫因素和腸道內(nèi)微生態(tài)相互作用的結(jié)果[11]。但對(duì)于起病年齡較小的小嬰兒，特別是新生兒，相對(duì)于暴露在外界環(huán)境下和自身免疫因素而言，遺傳因素顯得更為重要，本文5例進(jìn)行基因檢測(cè)的患兒均存在IL10RA基因突變。近年來(lái)，陸續(xù)有兒童和新生兒IBD患兒該基因突變的報(bào)道，與以往的多基因病不同，IL10RA基因突變引起的IBD是單基因病[12～15]。IL10RA基因突變的遺傳方式是常染色體隱性遺傳，故患兒父母雙方大多為攜帶者，患兒為純合突變或者復(fù)合雜合突變。該基因突變引起的IBD通常起病年齡較早，可在新生兒期即起病，對(duì)治療反應(yīng)差，多預(yù)后不良。Shim等[12]報(bào)道的3例新生兒期起病的IL10RA突變引起的IBD，2例CD，1例UC，均因內(nèi)科藥物癥狀控制欠佳行腸切除及腸造瘺術(shù)，手術(shù)時(shí)間最早是生后2歲。本文例3現(xiàn)已隨訪至1歲，已停藥，暫時(shí)癥狀無(wú)反復(fù)，仍在隨訪中。例4、6應(yīng)用激素效果欠佳，仍反復(fù)血便，治療可考慮應(yīng)用生物制劑。例5加用沙利度胺后癥狀有所好轉(zhuǎn)。

IBD要素飲食是支持治療很重要的一部分[16]。對(duì)于小嬰兒來(lái)說(shuō)，要素飲食主要是指深度水解、免乳糖的配方奶粉，可以去掉奶粉中可能由于致敏引起患兒免疫反應(yīng)或不耐受的成分，同時(shí)又保證生長(zhǎng)發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)素和熱卡的需要。本文1例僅進(jìn)食免乳糖奶粉癥狀即得到控制，余6例均改為氨基酸配方奶粉(完全水解)的治療。藥物治療方面，UC患兒首選美沙拉秦口服，對(duì)于肛周病變可局部應(yīng)用。CD患兒首選激素治療，對(duì)于難治和激素依賴的患兒需應(yīng)用生物制劑，英夫利昔單抗或阿達(dá)木單抗。本文患兒住院時(shí)均為生后6月齡內(nèi)的小嬰兒，文獻(xiàn)無(wú)小嬰兒應(yīng)用生物制劑的報(bào)道，故我院只用美沙拉秦和激素治療?？紤]這些患兒病因多數(shù)與遺傳有關(guān)，除1例外其余藥物治療效果都不好。本文1例使用了沙利度胺治療，沙利度胺是臨床應(yīng)用于頑固性IBD的藥物，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制TNF-α的作用減輕IBD引起的炎癥反應(yīng)[16]，對(duì)激素耐藥、激素減停困難的患兒可考慮應(yīng)用。有臨床研究結(jié)果表明沙利度胺對(duì)于合并瘺管的CD患兒也有效[17]。目前在國(guó)內(nèi)用沙利度胺治療兒童IBD剛剛起步，黃瑛等[18]報(bào)道國(guó)內(nèi)6例CD患兒使用沙利度胺，其中3例為合并結(jié)核分枝桿菌感染者、 3例為激素治療不敏感或激素依賴者，經(jīng)3個(gè)月治療后所有患兒的癥狀均顯著緩解且藥物治療耐受性良好，治療6個(gè)月后內(nèi)鏡下觀察腸道黏膜愈合情況良好。沙利度胺最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是外周神經(jīng)炎，文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)在用藥后9～10個(gè)月易出現(xiàn)。本文例5應(yīng)用沙利度胺治療，從目前看效果較好，尚未發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)炎的癥狀，也可能因?yàn)槭褂脮r(shí)間較短，仍需密切觀察有關(guān)不良反應(yīng)。對(duì)于有基因突變的IBD來(lái)說(shuō)，尤其是重癥、應(yīng)用藥物治療控制欠佳的IBD患兒，骨髓移植應(yīng)該是最好的根治辦法，其可能的機(jī)制是通過(guò)腸道干細(xì)胞分化增殖來(lái)修復(fù)損傷的腸黏膜屏障[19]。國(guó)內(nèi)目前只有復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院消化科對(duì)1例嬰兒IBD進(jìn)行了臍血干細(xì)胞移植的治療[20]，其遠(yuǎn)期效果還有待于評(píng)價(jià)。

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(本文編輯：張崇凡)

Clinical characteristics and genetic diagnosis of infantile inflammatory bowel disease within four months after birth: seven case report

LIULi-li,JIANGYi,HOUXin-lin,TANGZe-zhong,ZHOUCong-le,SUNGuo-yu

(DepartmentofPediatrics,PekingUniversity,FirstHospital,Beijing100034,China)

JIANG Yi，E-mail:jiangyi122@126.com

Inflammatory bowel disease; Infant; Neonate;IL10RAgene; Clinical characteristics

北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科北京，100034

姜毅，E-mail:jiangyi122@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.009

2016-05-30

2016-07-17)