依那普利葉酸片對(duì)慢性心力衰竭并高同型半胱氨酸血癥患者左室重構(gòu)的影響

萬(wàn)小亮 梁健球

臨床研究

依那普利葉酸片對(duì)慢性心力衰竭并高同型半胱氨酸血癥患者左室重構(gòu)的影響

萬(wàn)小亮 梁健球

目的 探討依那普利葉酸片對(duì)慢性心力衰竭并高同型半胱氨酸血癥患者左室重構(gòu)的影響。方法 選取慢性心力衰竭并高同型半胱氨酸血癥（Hcy）患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組40例和試驗(yàn)組40例。所有患者均按常規(guī)心衰治療方案治療；試驗(yàn)組在心衰治療方案基礎(chǔ)上將ACEI或ARB類(lèi)藥物替換為依那普利葉酸片。對(duì)所有受試者分別在治療前、治療半年后測(cè)定血清Hcy水平，行超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)價(jià)心室形態(tài)學(xué)，所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果 試驗(yàn)組治療半年后心室重構(gòu)及心臟舒縮功能均有所改善（均P＜0.05）；與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組血清Hcy明顯降低［（10.45±3.25）μmol/L比（15.89±2.98）μmol/L］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.704，P＜0.05）。結(jié)論 依那普利葉酸片可以降低慢性心力衰竭并高Hcy血癥患者血清Hcy水平，從而改善心室重構(gòu)。

依那普利葉酸片；慢性心力衰竭；高同型半胱氨酸血癥；左室重構(gòu)

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種常見(jiàn)、復(fù)雜的臨床綜合征。自二十世紀(jì)三四十年代至今，關(guān)于慢性心衰的機(jī)制先后提出了許多學(xué)說(shuō)，包括心腎機(jī)制、神經(jīng)體液機(jī)制、心臟周?chē)h(huán)機(jī)制以及細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)等。隨著免疫組化及分子生物學(xué)技術(shù)的運(yùn)用，目前已經(jīng)證實(shí)心肌重構(gòu)和心室重塑為心衰發(fā)展的分子細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，是心衰的決定性機(jī)制[1]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)[2]，CHF患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平較高，且隨Hcy水平的增加，患者CHF的危險(xiǎn)性明顯增加，并提出了Hcy可能是一種新的導(dǎo)致CHF的危險(xiǎn)因素。研究證實(shí)，補(bǔ)充葉酸是目前降低Hcy最為有效和安全的方法之一。本研究觀察依那普利葉酸片對(duì)慢性心力衰竭并高同型半胱氨酸血癥患者左室重構(gòu)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）的心功能分級(jí)方案，選擇本院2014年1月至2015年6月收治的心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)，Hcy≥10μmol/L，心臟彩超示左室增大、EF＜50%的患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡55～75歲，男女不限；②紐約心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；③Hcy≥10μmol/L；④心臟彩超提示EF＜50%，左心室擴(kuò)大。排除標(biāo)準(zhǔn):①?lài)?yán)重肝腎功能不全、血液病、腫瘤、風(fēng)濕病、嚴(yán)重感染和消化系統(tǒng)疾?。虎跔I(yíng)養(yǎng)不良、外周動(dòng)脈閉塞、病竇綜合征及Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘、急性肺水腫、收縮壓＜90mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）等疾??；③心肌梗死急性期；④1個(gè)月內(nèi)使用葉酸、B族維生素及抗黏附因子等藥物。剔除標(biāo)準(zhǔn)：研究過(guò)程中不能耐受試驗(yàn)用藥或自動(dòng)退出者。所有患者均簽署知情同意書(shū)并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例分組 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者隨機(jī)分為對(duì)照組40例和試驗(yàn)組40例。對(duì)照組：男性21例，女性19例，按常規(guī)心衰治療方案治療，包括給予β受體阻滯劑、利尿劑、ACEI或ARB類(lèi)藥物。試驗(yàn)組：男性18例，女性22例，在常規(guī)心衰治療方案基礎(chǔ)上將ACEI或ARB類(lèi)藥物替換為依那普利葉酸片，劑量為1片/d，其中葉酸含量0.8 mg。兩組患者年齡、性別、既往史、心功能分級(jí)等一般資料相比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），具有可比性。

1.3 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法 入院治療前、治療半年后分別檢測(cè)血Hcy、超聲心動(dòng)圖。

1.3.1 Hcy測(cè)定 抽取患者清晨空腹肘靜脈血2 ml，應(yīng)用美國(guó)雅培公司全自動(dòng)分析儀，采用熒光偏振免疫分析法測(cè)定Hcy，試劑盒由美國(guó)雅培公司提供。正常參考值為＜10μmol/L。

1.3.2 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 采用飛利浦公司iE33彩色多普勒三維超聲顯像儀?；颊哐雠P或左側(cè)臥位，平靜呼吸，測(cè)量左室舒張末徑（LVd）、左室收縮末徑（LVs）、舒張末左室后壁厚度（LVPWd）、舒張末室間隔厚度（IVSD）、左房室瓣心室充盈早期血流速度峰值（E峰）與晚期心室充盈心房收縮血流速度峰值（A峰）的比值（E/A）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。入選患者固定由2名副主任醫(yī)師以上職稱(chēng)超聲科專(zhuān)科醫(yī)師作出診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用±s表示，同一變量自身對(duì)照采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩樣本均數(shù)比較采用兩樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清Hcy水平的變化 兩組治療前血清Hcy水平比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療半年后兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清Hcy水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血清Hcy水平比較（±s）

注：Hcy：同型半胱氨酸

組別 例數(shù)Hcy（μmol/L）治療前 治療后對(duì)照組 40 16.35±2.58 15.89±2.98試驗(yàn)組 40 15.97±2.96 10.45±3.25 t值 1.273 3.704 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組心室形態(tài)學(xué)及舒縮功能變化 兩組治療前心室形態(tài)學(xué)及舒縮功能比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療半年后兩組形態(tài)學(xué)及舒縮功能變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

慢性心力衰竭是一種常見(jiàn)的一旦發(fā)生即進(jìn)行性加重的嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的綜合征，預(yù)后較差。隨著社會(huì)人口老齡化，CHF患者呈增加趨勢(shì)[3]。根據(jù)2007年我國(guó)《慢性心力衰竭診治指南》介紹，我國(guó)35～74歲城鄉(xiāng)居民心衰患病率為0.9%，其中男性0.7%、女性1.0%，女性高于男性。在過(guò)去的40年中，由心衰導(dǎo)致的死亡增加了6倍。我國(guó)約有400萬(wàn)心衰患者，住院死亡率占心血管病的40%。防治CHF的有效方法是找出其危險(xiǎn)因素并加以預(yù)防。目前已經(jīng)證實(shí)，心肌重構(gòu)為心衰發(fā)展的分子細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，是心衰的決定性機(jī)制。而心肌重構(gòu)是由一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化，包括心肌細(xì)胞肥大、胚胎基因和蛋白質(zhì)的再表達(dá)、心肌細(xì)胞壞死或凋亡、心肌細(xì)胞外基質(zhì)質(zhì)量和組成的變化。

表2 兩組治療前后心室形態(tài)學(xué)及心臟舒縮功能相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后心室形態(tài)學(xué)及心臟舒縮功能相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：IVSD：舒張末室間隔厚度；LVPWD：舒張末左室后壁厚度；LVd：左室舒張末徑；LVs：左室收縮末徑；E/A比值：左房室瓣心室充盈早期血流速度峰值（E峰）與晚期心室充盈心房收縮血流速度峰值（A峰）的比值；EF：射血分?jǐn)?shù)。與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別 IVSD（mm） LVPWD（mm） LVd（mm） LVs（mm） E/A比值 EF（%）對(duì)照組 治療前 8.5±2.6 9.4±2.5 56.7±4.6 48.8±3.9 0.82±0.13 40.5±5.5治療后 10.3±2.8 9.7±2.9 53.9±3.8 45.5±3.5 0.90±0.11 42.2±5.7試驗(yàn)組 治療前 8.6±2.7 9.3±2.4 57.3±4.4 49.5±3.4 0.80±0.16 40.3±5.2治療后 10.9±3.4a 10.8±2.3a 48.3±3.1a 41.6±3.2a 0.97±0.18a 46.9±5.8a

同型半胱氨酸是一種存在于血漿中的含硫氨基酸，是蛋氨酸轉(zhuǎn)換成半胱氨酸途徑中形成的一個(gè)重要中間產(chǎn)物。國(guó)內(nèi)外已有大量研究證實(shí)，Hcy與卒中密切相關(guān)，是動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素之一[4]，與冠心病存在密切關(guān)系[5]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)[6]，CHF患者血漿Hcy水平增加；且隨Hcy水平的增加，患CHF的危險(xiǎn)性明顯增加，并提出了Hcy可能是一種新的導(dǎo)致CHF的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)有資料表明，Hcy導(dǎo)致心室重塑可能是通過(guò)氧化機(jī)制和蛋白激酶機(jī)制。其中，心肌細(xì)胞的損傷、凋亡、代償肥大，間質(zhì)纖維的合成分泌增多及降解減少可能是高Hcy導(dǎo)致心室重塑發(fā)生的重要原因。Hcy直接間接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管功能異常，以及直接引起心肌細(xì)胞損傷、凋亡、代償肥大，心肌細(xì)胞外基質(zhì)中膠原生成增多，并逐步發(fā)展為無(wú)癥狀的心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，進(jìn)而演變成臨床癥狀明顯的心力衰竭和心室重塑。Hcy可能通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生，包括內(nèi)皮損傷和功能異常[7]。Hcy在金屬離子存在下通過(guò)復(fù)雜的自身氧化過(guò)程產(chǎn)生氧自由基，破壞細(xì)胞的完整性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能改變，甚至脫落死亡；還可加劇低密度脂蛋白的氧化反應(yīng)，從而損傷內(nèi)皮功能[8]。Yan等[9]和Ilias等[10]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Hcy可抑制一氧化氮合成酶，從而使內(nèi)皮依賴(lài)性血管擴(kuò)張作用受損。Zhu等[11]證明，Hcy誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)改變，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Tyagi等[12]的研究表明，Hcy能通過(guò)釋放炎性遞質(zhì)增加細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，并降低NO水平，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高和程序性細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。Josepa等[13]從不同方面探討并證實(shí)了Hcy對(duì)動(dòng)物心肌結(jié)構(gòu)和功能的影響，Hcy可使小鼠肥大細(xì)胞數(shù)量增加。Baszczuk等[14]的研究顯示，Hcy并不只與心力衰竭的發(fā)生有關(guān)，而且還與其嚴(yán)重程度有關(guān)。Suszyńska-Zajczyk等[15]進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)表明，Hcy可獨(dú)立地刺激心肌BNP釋放。Kohler等[16]的研究表明，Hcy對(duì)心肌收縮和血管舒張力有直接負(fù)面影響。綜合目前國(guó)內(nèi)外的研究來(lái)看，Hcy與心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)。Hcy可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷、凋亡，繼而發(fā)生心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。

目前對(duì)于高同型半胱氨酸血癥的界定國(guó)內(nèi)外尚存在一定爭(zhēng)議，但國(guó)內(nèi)外主流專(zhuān)家更傾向于支持血漿Hcy≥10μmol/L為高Hcy血癥。美國(guó)高血壓/腦卒中協(xié)會(huì)2006年發(fā)布的缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作預(yù)防指南明確定義血漿Hcy≥10μmol/L即為高Hcy血癥[17]。我國(guó)目前采用此標(biāo)準(zhǔn)。本研究中也采用此標(biāo)準(zhǔn)作為判定高同型半胱氨酸血癥的標(biāo)準(zhǔn)。

雖然關(guān)于Hcy是否為各種疾病的致病因素尚存在爭(zhēng)議，但對(duì)于有效降低Hcy的治療方法是很明確的。目前國(guó)內(nèi)外有大量研究證實(shí)，補(bǔ)充葉酸是降低Hcy最為有效和安全的方法之一。2007年以我國(guó)科學(xué)家為主完成并發(fā)表在《柳葉刀》雜志的題為“補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中——薈萃分析”的論文顯示，補(bǔ)充葉酸可降低血漿Hcy，并減少腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)從1998年1月就開(kāi)始在面粉、大米、谷物中強(qiáng)制添加葉酸，這項(xiàng)措施使美國(guó)人的葉酸水平上升，Hcy水平下降。但這種強(qiáng)制性補(bǔ)充葉酸的舉措（每天補(bǔ)充0.2 mg葉酸）對(duì)伴有Hcy升高的冠心病患者無(wú)治療作用，這些患者需要每天補(bǔ)充0.8 mg或更多葉酸才能有效降低Hcy水平。Barzilay Joshua等[18]的一項(xiàng)大型臨床研究表明，ACEI類(lèi)藥物和葉酸在降低心血管事件上具有顯著地協(xié)同作用（P=0.03）。而確認(rèn)葉酸預(yù)防卒中有效的HOPE-2研究中，65%的患者合并使用了ACEI類(lèi)藥物，卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著下降25%[19]。因此，我國(guó)科學(xué)家制作了目前全球唯一一種多效、固定復(fù)方制劑——馬來(lái)酸依那普利葉酸片（依葉片），其中包含馬來(lái)酸依那普利10 mg、葉酸0.8 mg。國(guó)內(nèi)雷蔚等[20]的研究證實(shí)，該藥用于降壓、降低Hcy是有效且安全的。但依那普利葉酸片對(duì)慢性心力衰竭并Hcy患者的作用效果目前尚無(wú)相關(guān)臨床研究。

本研究顯示，應(yīng)用依那普利葉酸片治療半年后，慢性心力衰竭伴高同型半胱氨酸血癥患者的Hcy水平明顯降低。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組在左心室形態(tài)學(xué)及舒縮功能上均有明顯改善，表明在類(lèi)似治療條件下，與單用ACEI或ARB類(lèi)藥物相比，依那普利和葉酸片的復(fù)方制劑改善慢性心衰患者心室重構(gòu)的效果更佳。臨床可以通過(guò)降低慢性心衰伴高Hcy血癥患者Hcy水平，達(dá)到改善心室重構(gòu)及心臟舒縮功能的目的。

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Effects of Enalapri Maleate and Folic Acid Tablets on reversing the left ventricular remodeling in chronic heart failure and high homocysteine levels patients

WAN Xiao-liang，LIANG Jian-qiu.Department of Cardiology，the Second People′s Hospital of Foshan City，F(xiàn)oshan 528000，China

LIANG Jian-qiu，E-mail：ljqwuqq@126.com

Objective To investigate the effect of Enalapril Maleate and Folic Acid Tablets on chronic heart failure and high levels of homocysteine in patients with left ventricular remodeling.Methods80 cases of patients with chronic heart failure and high levels of homocysteine（Hcy）were selected and randomly divided into control group 40 cases and experimental group 40 cases.All patients according to the conventional heart failure treatment，the experimental group replace ACEI or ARB drugs for Enalapril Maleate and Folic Acid Tablets. Serum Hcy levels and echocardiography were measured before and after half a year treatment，all data were statistically processed.ResultsThe experimental group after six months treatment of ventricular remodeling and cardiac function were improved in treatment（all P＜0.05），compared with the control group，the serum Hcy decreased［（10.45±3.25）μmol/L vs（15.89±2.98）μmol/L］，there was statistically significant difference（t=3.704，P＜0.05）.ConclusionEnalapril Maleate and Folic Acid Tablets can decrease the serum Hcy level in patients with chronic heart failure and high Hcy hyperlipidemia，which improve the ventricular remodeling.

Enalapri Maleate and Folic Acid Tablets；Chronic heart failure； High homocysteine；Left ventricular remodeling

2011年廣東省心血管用藥研究基金立項(xiàng)（項(xiàng)目編號(hào)：2011X32）

528000 廣東省佛山市，佛山市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

梁健球，E-mail：ljqwuqq@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．02．015

R541.6

A

1672-5301（2016）02-0149-04

2015-09-08）