心衰與心律失常的關(guān)聯(lián)和發(fā)展

李龍 楊水祥

綜述

心衰與心律失常的關(guān)聯(lián)和發(fā)展

李龍 楊水祥

心力衰竭；心律失常機(jī)制；細(xì)胞耦聯(lián)；纖維化

心力衰竭（心衰）總是和危及生命的室性心律失常相關(guān)，室性心律失常也最容易引起心衰[1]。本文簡(jiǎn)要回顧了心衰中的電生理重構(gòu)、細(xì)胞內(nèi)鈣攝取和導(dǎo)致心律失常的機(jī)制。細(xì)胞解耦聯(lián)、鈣離子穩(wěn)態(tài)和纖維化是導(dǎo)致心律失常的主要因素。目前心衰的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，心力衰竭的發(fā)病機(jī)制和新的診斷和治療措施還需要深入研究。

1 引言

心衰總是和危及生命的室性心律失常相關(guān)。心衰住院患者50%死于泵衰竭，其余則由心律失常所致。這些心律失常依賴(lài)于不同的電生理改變，這些改變不僅由心衰本身所致，更是由于導(dǎo)致心衰的進(jìn)程所引起。

心衰是各種心臟病理改變的最終路徑，其中最常見(jiàn)的是心肌梗死。心梗發(fā)作后的一段時(shí)間，心肌損傷和收縮功能下降通過(guò)心肌肥大來(lái)代償，最終會(huì)導(dǎo)致心衰。其他心血管疾病也最終導(dǎo)致心衰，如先天性心臟疾病、心臟瓣膜疾病、高血壓、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常型右室心肌病、心動(dòng)過(guò)速依賴(lài)性疾病等等。心衰的主要電生理改變?nèi)Q于引起心衰的病因。心律失常的發(fā)生同樣與電生理的基礎(chǔ)有關(guān)。這就是心衰導(dǎo)致的心律失常難治的原因[2,3]。

心衰過(guò)程中的電生理改變多種多樣，主要取決于原發(fā)病，并涉及到離子通道重構(gòu)、鈣離子攝取、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、心臟擴(kuò)張和拉伸等。心衰引起的心肌缺血也會(huì)導(dǎo)致心律失常。因此，心衰并不能簡(jiǎn)單看作是一系列電生理改變。心衰后發(fā)生的一系列復(fù)雜電生理變化，不同的動(dòng)物模型顯示不同。家兔心臟容量負(fù)荷模型中的心臟電生理改變并不一定能在家犬起搏誘導(dǎo)的心梗模型中觀察到，或在基因突變的小鼠模型中看到[4]。

本文將重點(diǎn)討論心衰導(dǎo)致心律失常的常見(jiàn)因素，包括離子通道重塑、細(xì)胞解耦聯(lián)、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、細(xì)胞外基質(zhì)變化等問(wèn)題[5]。

2 離子通道重塑

無(wú)論是心衰模型，還是心衰患者，其特征都是動(dòng)作電位延長(zhǎng)，復(fù)極儲(chǔ)備減少[6]。復(fù)極儲(chǔ)備指復(fù)極代償能力，可使復(fù)極電流減少，或使除極電流增加（通過(guò)藥物、基因突變、病理或代謝改變），臨床上可見(jiàn)T波改變和QT間期延長(zhǎng)。T波改變通常認(rèn)為是心肌損傷所致，但仍缺乏直接證據(jù)。QT間期延長(zhǎng)多發(fā)生早期后除極（EADs），又可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)，EADs通過(guò)折返機(jī)制誘發(fā)心律失常[7]。

另一個(gè)復(fù)極儲(chǔ)備減少的表現(xiàn)是T波電交替。通常認(rèn)為T(mén)波電交替是心臟猝死的預(yù)警器。實(shí)際上，急性心肌缺血時(shí)，房顫比T波電交替發(fā)生更早。最近，可以監(jiān)測(cè)心跳間微小的T波改變。但Jackson等[8]在一組心衰患者中使用微伏級(jí)T波電交替（MTWA）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)情況下測(cè)試結(jié)果不確定，對(duì)心衰的危險(xiǎn)分層也無(wú)益。

心衰時(shí)心室動(dòng)作電位（AP）延長(zhǎng)與鈣離子的變化相關(guān)。AP時(shí)限延長(zhǎng)通過(guò)提高振幅和（或）增加鈣離子來(lái)代償收縮的不足。AP時(shí)限延長(zhǎng)是由于復(fù)極電流Ito和IKs減少，同時(shí)可能包括內(nèi)向晚鈉電流增加。在某些嚴(yán)重心衰模型，IK1電流減少推遲了終末復(fù)極，并降低膜在靜息狀態(tài)下的穩(wěn)定性，使心肌更容易自發(fā)性除極。

晚鈉電流的存在雖已得到公認(rèn)，但鈉離子通道的重構(gòu)仍取決于使用的心衰模型。在犬心梗模型，從邊緣區(qū)心肌取材已證實(shí)了鈉離子通道的重塑會(huì)導(dǎo)致鈉電流峰值的降低，并使動(dòng)作電位傳導(dǎo)減慢。

3 細(xì)胞解耦聯(lián)

組織間隙連接蛋白43（Cx43）下降也是心衰的主要特征。心衰使Cx43表達(dá)下降50%，部分蛋白質(zhì)去磷酸化。Cx43主要負(fù)責(zé)細(xì)胞之間的電信號(hào)傳導(dǎo)和物理信息交流。肌細(xì)胞連接蛋白通常出現(xiàn)在肌細(xì)胞的較短面，但心衰過(guò)程中Cx43重新分布，也可出現(xiàn)在肌細(xì)胞的較長(zhǎng)面。

細(xì)胞耦聯(lián)對(duì)心臟的電活動(dòng)很重要。Cx43大量減少時(shí)才出現(xiàn)傳導(dǎo)的改變[9]。心臟猝死和心律失常家兔心衰模型中，Cx43的表達(dá)減少卻增加了心外膜的傳導(dǎo)速度，QRS波群時(shí)限也延長(zhǎng)了，這可能與心肌細(xì)胞肥大有關(guān)，傳導(dǎo)速度的增加不可能完全代償肥大引起的改變[10]。Cx43是一個(gè)大分子復(fù)合體，鈉通道也存在于這個(gè)復(fù)合體之中，復(fù)合體的部分改變勢(shì)必影響其他部分[11]。心衰患者鈉離子通道的功能障礙可能伴隨著Cx43的下調(diào)，也見(jiàn)于鈉通道直接高頻誘導(dǎo)缺失的情況下[12]。

間接證據(jù)表明，細(xì)胞間的解耦聯(lián)可影響心衰動(dòng)物的QT間期。人們?cè)谛乃?dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，但在分離單個(gè)心室肌細(xì)胞中動(dòng)作電位時(shí)程沒(méi)有延長(zhǎng)[13]。

計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果表明，心衰模型中細(xì)胞解耦聯(lián)不僅增加了跨壁傳導(dǎo)激活時(shí)間，并且導(dǎo)致不同層次心肌復(fù)極的異質(zhì)性。這些效應(yīng)的聯(lián)合作用導(dǎo)致了早期激活和晚期復(fù)極的時(shí)間延長(zhǎng)，這解釋了為什么QT間期延長(zhǎng)而動(dòng)作電位時(shí)程不變，同時(shí)也可以解釋T波的倒置[14]。

4 鈣離子穩(wěn)態(tài)性改變

心衰同樣會(huì)涉及到Ca2+攝取的改變。健康心臟的收縮力與收縮頻率正相關(guān)，在心衰患者就會(huì)顛倒過(guò)來(lái)。這種顛倒常由鈣離子的瞬間增多所決定。此外，舒張期鈣離子濃度升高，肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+刺激速率依賴(lài)性降低，導(dǎo)致較小的Ca2+濃度瞬間增加，尤其在心率較高的情況下。同時(shí)，肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵下調(diào)，導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)再攝取Ca2+放緩和心肌舒張放緩。這導(dǎo)致Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)的自發(fā)釋放。

心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞膜的Na+/Ca2+交換（NCX）上調(diào)，導(dǎo)致Ca2+被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。自發(fā)性的鈣釋放伴隨著靜息狀態(tài)膜的短暫去極化，表現(xiàn)為延遲后除極（DADS）。這些DADS可能會(huì)觸發(fā)動(dòng)作電位和心律失常。改變心力衰竭細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)不僅對(duì)自發(fā)性電流、肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+攝取和心律失常有意義，還對(duì)Ca2+集中參與的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有意義，包括肥厚信號(hào)和細(xì)胞死亡信號(hào)[15]。重點(diǎn)在于心衰出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性變化，這個(gè)變化可能導(dǎo)致心律失常。

5 細(xì)胞外基質(zhì)與心肌纖維化

心衰時(shí)心肌結(jié)構(gòu)的變化會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化。心臟移植后患者左室心尖部與供體心臟活檢進(jìn)行伊紅染色，顯示終末期心衰患者與健康人對(duì)比纖維化增加[16]。雖不能排除年齡對(duì)纖維化的影響，但研究仍表明心衰與纖維化相關(guān)。相同鼠齡的小鼠心衰模型可得到同樣的結(jié)論。

細(xì)胞外基質(zhì)的改變會(huì)導(dǎo)致心臟舒張功能減退。從心臟電生理學(xué)角度看，分隔心肌纖維的膠原膜可能阻礙心臟電活動(dòng)的傳播，特別是細(xì)胞纖維的橫向傳導(dǎo)，細(xì)胞間的橫向耦聯(lián)會(huì)中斷。由此增加的各向異性不僅可以促進(jìn)局部心律失常的發(fā)生，也可能導(dǎo)致電流負(fù)載的不匹配和傳導(dǎo)阻滯，尤其出現(xiàn)在鈉電流和鈣電流減少的情況下[17]。有關(guān)致心律失常結(jié)構(gòu)上的微小改變與鈣通道功能障礙之間的聯(lián)系已經(jīng)在Brugada綜合征患者身上得到證實(shí)，這些患者心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，均有不同程度的右室流出道結(jié)構(gòu)和鈉通道的變化。

纖維化可以用電記錄圖分級(jí)。Spach等[18]發(fā)現(xiàn)電記錄圖的形態(tài)取決于各向異性。De Bakker等[19]發(fā)現(xiàn)，激活后的肌肉纖維曲折地沿著電絕緣纖維傳播，并導(dǎo)致明顯的激活延遲，盡管單個(gè)肌纖維的傳導(dǎo)速度并沒(méi)有減慢。這時(shí)，激活延遲是由于激活路徑變長(zhǎng)所致，而不是鈉通道功能被抑制[20]。

6 心律失常的機(jī)制

心律失常的發(fā)生決定于心肌結(jié)構(gòu)、電生理改變和鈣離子的處理能力。鈣離子的攝取能力解釋了心律失常的激活機(jī)制（“觸發(fā)”），結(jié)構(gòu)的改變解釋了電生理重構(gòu)程度的空間異質(zhì)性，這些因素改變都會(huì)影響治療方案的選擇。

圖1總結(jié)了心衰患者復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能的改變，這些改變共同作用導(dǎo)致心律失常。細(xì)胞離子重構(gòu)和Ca2+處理能力改變（左上幅）導(dǎo)致EADs和DADs，觸發(fā)早搏。如果出現(xiàn)了復(fù)極異質(zhì)性，解耦聯(lián)和（或）纖維化（左下幅），折返就可能隨之而來(lái)。一個(gè)大或小的折返電路的建立取決于瘢痕或纖維化的程度（右下幅）[21]。大的折返指線路長(zhǎng)度大于波長(zhǎng)，看作是局部傳導(dǎo)速度和局部不應(yīng)期的量化指標(biāo)，在膜已恢復(fù)靜息膜電位的激動(dòng)間隙內(nèi)，即使微小的纖維化或解耦聯(lián)，任何性質(zhì)的折返都有可能出現(xiàn)。盡管折返和組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系還沒(méi)有被精確描述，但一個(gè)彌漫性纖維化的心臟，一個(gè)或多個(gè)因素都可能導(dǎo)致折返，這些組織類(lèi)似于一個(gè)母環(huán)臨時(shí)錨定點(diǎn)，如果觸發(fā)活動(dòng)持續(xù)進(jìn)行（右上幅）[22]，本身就可以成為心律失常的病灶，除非它自己會(huì)變成折返。

圖1 心衰時(shí)單個(gè)或多個(gè)心肌細(xì)胞相互作用導(dǎo)致心律失常發(fā)生的機(jī)制

治療取決于對(duì)這些因素的綜合考慮。當(dāng)僅有一個(gè)病灶或者折返激動(dòng)遵從固定的路徑時(shí)，單一的導(dǎo)管消融即可。心肌瘢痕組織可以形成較大的折返環(huán)路。微小的病變往往與單獨(dú)的小激動(dòng)環(huán)有關(guān)，這些激動(dòng)環(huán)可在大量不同的組織中形成多個(gè)錨定點(diǎn)。如今，臨床心臟病學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)是確定每個(gè)心衰患者結(jié)構(gòu)重塑的類(lèi)型，從而確定最佳治療方案。

7 總結(jié)

心衰時(shí)出現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)和電生理重塑，單獨(dú)或聯(lián)合作用為危及生命的心律失常提供了基質(zhì)。不同類(lèi)型的折返和觸發(fā)導(dǎo)致的心律失常需要不同的治療方法，明確每個(gè)心衰患者原發(fā)性心律失常的機(jī)制和提供合理有效的治療方案，是臨床心臟病學(xué)所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

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Association and development of arrhythmia and heart failure

Heart failure；Arrhythmia mechanism；Intercellular coupling；Fibrosis

100038 北京市，北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科

楊水祥，E-mail：sxyang68@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．02．003

R541.6

A

1672-5301（2016）02-0105-04

2015-08-25）