超聲引導(dǎo)下局部注射氨甲蝶呤在輸卵管妊娠保守治療中的研究

陳　茜，陳麗娟，崔雨蒙，李小鵬，王　華，高　慶

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安710004；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲研究室，陜西 西安710004)

?

超聲引導(dǎo)下局部注射氨甲蝶呤在輸卵管妊娠保守治療中的研究

陳茜1，陳麗娟1，崔雨蒙1，李小鵬2，王華2，高慶1

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安710004；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲研究室，陜西 西安710004)

目的探討超聲引導(dǎo)下局部注射氨甲蝶呤(MTX)在輸卵管妊娠保守治療中的療效。方法選擇早期未破裂型輸卵管妊娠患者95例，根據(jù)患者自愿的原則非隨機分為研究組51例(經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下局部注射MTX)和對照組44例(MTX單次肌肉注射治療，同時給予口服米非司酮治療方案：MTX 50 mg/m2單次肌肉注射，米非司酮50mg，2次/d，用6 d)。比較兩組治療后血清β-hCG下降情況、包塊變化及毒副反應(yīng)情況，重點比較兩組之中有胎心管搏動的異位妊娠患者的治療效果，同時對研究組中治療成功病例的相關(guān)因素進行對比。結(jié)果研究組治愈率和包塊縮小≥30%率均顯著高于對照組(χ2值分別為8.39、4.17，均P<0.05)，且血β-hCG恢復(fù)時間顯著低于對照組(t=5.06，P<0.05)。研究組中超聲下可見異位妊娠孕囊有胎心管搏動者19例，對照組中超聲下可見異位妊娠孕囊有胎心管搏動者17例，研究組治愈率和包塊縮小≥30%率均顯著高于對照組(χ2值分別為7.06、5.36，均P<0.05)，且血β-hCG恢復(fù)時間顯著低于對照組(t=3.78，P<0.05)。研究組患者毒副反應(yīng)顯著低于對照組(χ2=5.43，P<0.05)。研究組中治療成功者(A組)與治療失敗者(B組)分析顯示，A組與B組患者的年齡、產(chǎn)次以及孕次的比較無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為0.06、0.03、0.42，均P>0.05)，B組患者的停經(jīng)天數(shù)、血清β-hCG水平均顯著高于A組(t值分別為3.94、3.78，均P<0.05)。結(jié)論超聲引導(dǎo)下局部注射MTX治療方案在輸卵管妊娠治療，尤其有胎心搏動的異位妊娠的保守治療中具有安全、有效、經(jīng)濟、實用的優(yōu)點，值得臨床推廣使用。

超聲；氨甲喋呤；輸卵管妊娠；局部注射

[Abstract]Obejective To study the therapeutic effect of ultrasound-guided local injection of Methotrexate (MTX) in conservative treatment of tubal pregnancy. Methods A total of 95 cases of early and unruptured tubal pregnancy were chosen, and they were divided into study group (51 cases) and control group (44 cases) based on the principle of voluntary. The study group received ultrasound-guided local injection of MTX, while the control group received single intramuscular injection of MTX (50mg/m2) as well as administration of mifepristone for 6 days (50mg, bid). The decrease amplitude of serum β-hCG, mass change and adverse reactions, especially the ectopic pregnancy with fetal heart beat were compared between two groups. Meanwhile the related factors of successful treatment in the study group were analyzed. Results The cure rate and the rate of reduced mass≥30% of the study group were significantly higher than the control group (χ2value was 8.39 and 4.17, respectively, bothP<0.05), and the recovery time of serum β-hCG was significantly lower in the study group (t=5.06,P<0.05). Ultrasound showed ectopic gestational sac with fetal heart beat in 19 cases in the study group and 17 cases in the control group, and the cure rate and the rate of reduced mass≥30% of the study group were significantly higher (χ2value was 7.06 and 5.36, respectively, bothP<0.05), and the recovery time of serum β-hCG was significantly lower than the control group (t=3.78,P<0.05). The adverse reactions of patients in the study group were significantly lower than in the control group (χ2=5.43,P<0.05). The analysis of successful group (group A) and unsuccessful group (group B) in the study group showed that patient’s age, parity and pregnancy were not statistically different (tvalue was 0.06, 0.03 and 0.42, respectively, allP>0.05). The days of amenorrhea and the level of serum β-hCG in group B were significantly higher than in group A (tvalue was 3.94 and 3.78, respectively, bothP<0.05). Conclusion Ultrasound-guided local injection of MTX to treat tubal pregnancy, particularly the ectopic pregnancy with fetal heart beat, is a safe, effective, economical and practical method, and it is worthy of clinical use.

[Key words]ultrasound; Methotrexate (MTX); tubal pregnancy; local injection

氨甲蝶呤(methotrexate，MTX)是輸卵管妊娠保守治療的首選藥物，是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，也是一種葉酸拮抗劑。MTX能夠通過葉酸還原酶與二氫結(jié)合，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)化為具有生物活性的四氫葉酸，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶的合成被抑制，從而干擾DNA、RNA合成和胚胎滋養(yǎng)細胞分裂，抑制滋養(yǎng)細胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、吸收[1]。但由于毒副作用較重，MTX在妊娠保守治療中的應(yīng)用受到了較大的限制。為降低患者輸卵管切除率，本研究回顧性分析了西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院95例早期未破裂型輸卵管妊娠的兩種保守治療方案的臨床效果進行對比分析，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2013年1月至2015年2月于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的早期未破裂型輸卵管妊娠95例。根據(jù)患者自愿的原則，非隨機分為研究組(51例，經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下陰道側(cè)穹窿穿刺注射MTX 30mg)和對照組(44例，MTX單次肌肉注射(50mg/m2)治療，同時給予口服米非司酮(50mg，2次/d，用6d))。研究對象納入標準：一般情況良好，生命體征平穩(wěn)；無或輕微腹痛；停經(jīng)時間≤60天，血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)≤2 000IU/L，陰道流血時間不限；超聲檢查子宮內(nèi)膜清晰，無宮內(nèi)妊娠囊，宮外見妊娠結(jié)構(gòu)(孕囊、胚芽、胎心管搏動等)，病變直徑≤4cm，子宮直腸陷窩液體少或無，無明顯內(nèi)出血；無藥物治療禁忌證，且本人自愿簽字同意行保守治療。兩組患者的年齡、停經(jīng)天數(shù)、血清β-hCG值等比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，表明兩組具有可比性，見表1。

1.2治療方法

研究組：患者排空尿液，取截石位，墊高臀部，探頭消毒后套一次性避孕套。使用美國GE公司生產(chǎn)的Vivid7型超聲儀，經(jīng)陰道探頭的頻率7.5MHz，脈沖多普勒探測角度<45°，探頭帶有穿刺導(dǎo)向器，緩緩放入被檢者陰道里，緊貼宮頸口多角度全方位仔細檢查，盆腔解剖結(jié)構(gòu)顯示清楚后，開始確定宮腔內(nèi)有無妊娠囊及附件區(qū)包塊的位置、大小，并對包塊周邊血流進行檢查。經(jīng)陰道超聲診斷早期宮外孕后，將固定于探頭支架的穿刺針(穿刺針為18G，長25cm)穿刺進輸卵管孕囊中，注入MTX30mg，保留15min(圖1)。對照組：單次肌肉注射MTX50mg/m2，同時給予口服米非司酮50mg，2次/d，6d。

注：左圖為MTX穿刺注射治療前，經(jīng)陰道超聲聲像圖提示：附件區(qū)可見孕囊，內(nèi)可見卵黃囊及胎芽；右圖為經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下：MTX穿刺針直入孕囊中心部位，注入MTX 30mg。

圖1宮外孕超聲表現(xiàn)

Fig.1 Ultrasonic manifestation of ectopic pregnancy

1.3術(shù)后觀察

觀察生命體征，陰道出血及腹痛及其他自覺不適。治療前完善各項常規(guī)檢查及血β-hCG，后每半周復(fù)查血β-hCG，直至降至正常，陰道超聲每周復(fù)查1次。治愈標準：接受MTX治療2周后臨床癥狀消失，血β-hCG 降至正常，輸卵管妊娠包塊直徑縮小≥30%[2]。治療失敗需行剖腹探查的標準：用藥后血β-hCG 持續(xù)不下降或升高，患者出現(xiàn)劇烈腹痛伴內(nèi)出血癥狀。病理證實為輸卵管妊娠，超過3周視為持續(xù)性輸卵管妊娠。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理，計量資料比較用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療效果比較

研究組治愈率和包塊縮小≥30%率均顯著高于對照組(均P<0.05)，且血β-hCG恢復(fù)時間顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

組別 例數(shù)(n)治愈血β-hCG恢復(fù)時間(d)包塊縮小≥30%研究組5139(76.47)14.45±4.5040(78.43)對照組4421(47.73)24.22±8.4123(52.27)t/χ28.395.064.17P<0.05<0.05<0.05

2.2兩組方法對有胎心搏動的異位妊娠的治療效果比較

附研究組中超聲下可見異位妊娠孕囊有胎心管搏動者19例，對照組中超聲下可見異位妊娠孕囊有胎心管搏動者17例，研究組治愈率和包塊縮小≥30%率均顯著高于對照組(均P<0.05)，且血β-hCG恢復(fù)時間顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

組別 例數(shù)(n)治愈血β-hCG恢復(fù)時間(d)包塊縮小≥30%研究組1914(73.68)16.50±5.5189.47對照組175(29.41)26.45±8.5241.18t/χ27.063.785.36P<0.05<0.05<0.05

2.3兩組不良反應(yīng)比較

研究組中多數(shù)患者無明顯不良反應(yīng)，僅2例出現(xiàn)輕度的惡心，1例出現(xiàn)輕度白細胞下降；對照組中3例出現(xiàn)口腔潰瘍，5例出現(xiàn)較明顯的惡心、嘔吐，3例出現(xiàn)輕度白細胞下降，經(jīng)對癥治療后均較快恢復(fù)正常，肝腎功能均無明顯改變，研究組患者毒副反應(yīng)顯著低于對照組(χ2=5.43，P<0.05)。

2.4研究組中治療成功的相關(guān)因素分析

研究組共51例，治愈率為66.67%(34/51)。將其中治療成功的34例分為A組，治療失敗的分為B組，對兩組進行比較后顯示，A組與B組患者的年齡、產(chǎn)次以及孕次的比較無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，B組患者的停經(jīng)天數(shù)、血清β-hCG水平均顯著高于A組(均P<0.05)，見表4。A組與B組患者的孕囊大小比較，A組患者中孕囊大小<4mm者顯著高于B組，而B組患者孕囊>5mm者顯著高于A組(均P<0.05)，但A組與B組患者的液性暗區(qū)深度比較無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表5。

組別例數(shù)(n)年齡(歲)孕次(次)產(chǎn)次(次)停經(jīng)天數(shù)(d)血清β-hCG(IU/L)A組3425.56±4.132.82±0.681.82±0.7537.45±2.431239.66±148.22B組1726.10±3.572.74±0.621.76±0.6041.82±3.741638.12±246.28t0.060.030.423.943.78P>0.05>0.05>0.05<0.05<0.05

表5　　治療成功組與失敗組B超結(jié)果比較[n(%)]

3討論

3.1異位妊娠保守治療的多種途徑

受精卵在子宮體腔以外的部位著床稱為異位妊娠，習稱宮外孕，其中以輸卵管妊娠多見。該病是婦科常見的急腹癥之一，發(fā)病率約為2%[3]。由于婦科炎癥、人工流產(chǎn)患者的日益增加，不可避免地導(dǎo)致了異位妊娠的高發(fā)。近年來，由于多種先進診療手段的應(yīng)用，異位妊娠的藥物保守治療越來越受到關(guān)注，其不但可以盡量使患者避免手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥，同時又能盡可能地保留患者的輸卵管，使患者保留其生育功能[4-6]。目前臨床常用的保守治療方法有肌注或靜脈點滴化療藥物MTX、口服殺胚藥物米非司酮或二者聯(lián)合使用，上述方法均為全身用藥[7]。但由于全身毒副反應(yīng)重，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍而且住院時間長，平均需3～4周血β-hCG方可降至正常，使患者降低了選擇保守治療的意愿[8]。

3.2超聲引導(dǎo)下局部注射氨甲蝶呤治療

近年來局部用藥成為關(guān)注的熱點，它既可減輕全身毒副反應(yīng)且療效明確，大大縮短了住院時間，增加床位使用率。方法有腹腔鏡下輸卵管妊娠保守性手術(shù)聯(lián)合直接注射MTX，宮腔鏡下插管單次注射、非血管性介入治療、經(jīng)陰道插管治療等。陰道超聲由于接近子宮和卵巢，圖像清晰分辨率高，在陰道超聲引導(dǎo)下將藥物直接注入輸卵管的妊娠囊中，無需手術(shù)、麻醉，方法安全簡單易行，費用低廉，因而作為綜合保守治療的首選方法[9]。1990年Menard等報道了B超引導(dǎo)下局部注射給藥治療輸卵管妊娠的方法，認為該方法用藥量少、對機體毒副作用小、成功率高。經(jīng)陰道B超的應(yīng)用，使得宮外孕胚囊周圍或附件區(qū)腫塊內(nèi)的滋養(yǎng)層周圍血流動脈頻譜較易顯示明確輸卵管妊娠未破裂是介入治療的前提[10]。

本研究結(jié)果顯示，在研究組與對照組兩組患者年齡、停經(jīng)天數(shù)、血β-hCG值等無統(tǒng)計學(xué)差異的前提下，研究組與對照組相比，研究組治愈率高，治療后血β-hCG下降至正常所需時間較短，包塊縮小發(fā)生率較高，毒副反應(yīng)較少(均P<0.05)。尤其在超聲下可見異位妊娠孕囊有胎心管搏動的患者中，研究組相比于對照組治愈率同樣增高，治療后血β-hCG下降至正常所需時間減短，包塊縮小發(fā)生率較高(均P<0.05)，表明與肌肉注射相比，超聲引導(dǎo)下局部注射明顯提高了輸卵管局部組織藥物濃度，療效更確定，與文獻報道相符[11]。研究組中51例患者大多未發(fā)生明顯毒副反應(yīng)，這與局部注射后全身血藥濃度較同等量肌肉或靜脈用藥明顯降低有關(guān)，與既往研究相一致[12]。

3.3超聲引導(dǎo)下局部注射氨甲蝶呤療效的相關(guān)因素分析

通過對兩組患者臨床基本情況以及B超檢查情況分析可以得出，超聲引導(dǎo)下局部注射MTX治療異位妊娠的療效與患者血清β-hCG水平、停經(jīng)天數(shù)以及孕囊大小有密切關(guān)系，但與患者的年齡、產(chǎn)次以及孕次，陰道是否出血以及盆腔是否出現(xiàn)積液無直接關(guān)系。

綜上所述，影響異位妊娠保守藥物治療效果的相關(guān)因素主要有患者體內(nèi)血清β-hCG水平、孕囊大小以及停經(jīng)天數(shù)。臨床上在對異位妊娠患者進行藥物保守治療時，應(yīng)主要針對以上因素制定治療方案。陰道B超引導(dǎo)下局部注射MTX具有較多優(yōu)點，但該技術(shù)對B超醫(yī)師的要求較高，其要求穿刺定位準確的同時避開周圍大血管及腸管，并盡可能將包塊內(nèi)液體抽吸干凈[13-14]。

[1]Mavrelos D,Nicks H, Jamil A,etal.Efficacy and safety of a clinical protocol for expectant management of selected women diagnosed with a tubal ectopic pregnancy[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2013,42(1):102-107.

[2]Salomon L J,Alfirevic Z,Bilardo C M,etal.ISUOG practice guidelines: performance of first-trimester fetal ultrasound scan[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2013,41(1):102-103.

[3]謝幸.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:51.

[4]Kirk E,Bottomley C,Bourne T.Diagnosing ectopic pregnancy and current concepts in the management of pregnancy of unknown location[J].Hum Reprod Update,2014,20(2):250-261.

[5]Gómez García M T,Aguarón Benitez G,Barberá Belda B,etal.Medical therapy (methotrexate and mifepristone) alone or in combination with another type of therapy for the management of cervical or interstitial ectopic pregnancy[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,165(1):77-81.

[6]Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Medical treatment of ectopic pregnancy: a committee opinion[J].Fertil Steril,2013,100(3):638-644.

[7]石慧敏,韓國榮.輸卵管妊娠治療后宮腔鏡輸卵管插管的價值[J].中國婦幼健康研究,2008,19(2):118-119.

[8]張恒,周世崇,湯四新,等.超聲引導(dǎo)下局部注射氨甲蝶呤治療輸卵管異位妊娠的研究[J].上海醫(yī)學(xué)影像,2012,21(4): 288-290.

[9]Goyal B K, Gaur I, Sharma S,etal.Transvaginal sonography versus hysteroscopy in evaluation of abnormal uterine bleeding[J].Med J Armed Forces India,2015,71(2):120-125.

[10]蔡彥,鄭欣,溫清霞.超聲引導(dǎo)局部注射MTX治療早期未破裂型異位妊娠臨床研究[J].中國實用醫(yī)藥,2012,7(7):120-121.

[11]Mavrelos D,Nicks H,Jamil A,etal.Efficacy and safety of a clinical protocol for expectant management of selected women diagnosed with a tubal ectopic pregnancy[J].Ultrasound Obstet Gynecol, 2013,42 (1): 102-107.

[12]湯彬敏,蔡敏嫻,盧彩成,等.經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下注射氨甲喋呤治療異位妊娠的臨床效果[J].福建醫(yī)藥雜志,2014,36(3):118-121.

[13]岳金龍,張鵬飛,張貝.超聲引導(dǎo)下局部注射氨甲喋呤治療未破裂型異位妊娠的應(yīng)用[J].中國實用醫(yī)藥,2012,7(11):152.

[14]Wang M, Chen B, Wang J,etal.Nonsurgical management of live tubal ectopic pregnancy by ultrasound-guided local injection and systemic methotrexate[J].J Minim Invasive Gynecol,2014,21(4):642-649.

[專業(yè)責任編輯：安瑞芳]

Study on ultrasound-guided local injection of Methotrexate in conservative treatment of tubal pregnancy

CHEN Qian1, CHEN Li-juan1, CUI Yu-meng1, LI Xiao-peng2, WANG Hua2, GAO Qing1

(1.Department of Obstetrics and Gynecology; 2.Department of Ultrasound,Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710004, China)

2015-12-30

陳茜(1982-)，女，主治醫(yī)師，博士在讀，主要從事婦科腫瘤研究。

高慶，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.031

R714.2

A

1673-5293(2016)03-0373-04