中國肺部結(jié)節(jié)分類、診斷與治療指南（2016年版）

周清華 范亞光 王穎 喬友林 王貴齊 黃云超 王新允 吳寧 張國楨 鄭向鵬 步宏

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率無論是在城市或鄉(xiāng)村、男性或女性，均居癌癥死亡的首位[1]。由于絕大多數(shù)臨床診斷肺癌病例多已為晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會，肺癌預(yù)后極差，我國肺癌的5年生存率僅為16.1%[2]。因此，肺癌的篩查是改善肺癌生存，降低肺癌死亡率的希望所在。2011年，美國國家肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial, NLST）首次報告低劑量螺旋計算機(jī)斷層掃描（low-dose computed tomography, LDCT）篩查在高危人群中可顯著降低肺癌的死亡率[3]。基于此結(jié)果，多家醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)已建議在肺癌高危人群中開展低劑量螺旋CT篩查[4-7]。鑒于肺癌的疾病負(fù)擔(dān)，我國自2009年起開始啟動了農(nóng)村肺癌早診早治項目，在項目點高危人群中開展LDCT篩查，顯著提高了當(dāng)?shù)胤伟┑脑缙跈z出率，并由此根據(jù)項目技術(shù)方案制定了我國肺癌篩查指南[8,9]。然而，臨床CT檢查及LDCT篩查中，大量假陽性結(jié)節(jié)的檢出仍是亟需解決的一個問題，在NLST研究中，CT篩查組中96.4%的陽性結(jié)節(jié)為良性，我國農(nóng)村肺癌早診早治項目的假陽性率也較高。過高的假陽性可能導(dǎo)致過度診斷、過度治療、醫(yī)療資源的浪費及增加受檢者焦慮心理[10]。因此，有效地對肺部結(jié)節(jié)進(jìn)行鑒別診斷，快速明確其良惡性，盡早切除惡性結(jié)節(jié)，同時避免不必要的過度治療，是肺部結(jié)節(jié)診斷治療的關(guān)鍵，國外多個組織也制定了肺部結(jié)節(jié)處理指南[11-15]。中國肺癌早診早治專家組結(jié)合國內(nèi)外最新的肺結(jié)節(jié)處理指南及在我國臨床及人群篩查的實踐，經(jīng)過充分討論，制定了《中國肺部結(jié)節(jié)分類、診斷與治療指南（2016年版）》。

1 肺結(jié)節(jié)的定義及分類

肺結(jié)節(jié)（pulmonary nodule, PN）是指肺內(nèi)直徑小于或等于3 cm的類圓形或不規(guī)則形病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為密度增高的陰影，可單發(fā)或多發(fā)，邊界清晰或不清晰的病灶。不同密度的肺結(jié)節(jié)，其惡性概率不同，依據(jù)結(jié)節(jié)密度將肺結(jié)節(jié)分為三類：實性結(jié)節(jié)（solid nodule）、部分實性結(jié)節(jié)（part-solid nodule）和磨玻璃密度結(jié)節(jié)（ground glass nodule, GGN）。其中，部分實性結(jié)節(jié)的惡性概率最高，依次為磨玻璃密度結(jié)節(jié)及實性結(jié)節(jié)。磨玻璃密度結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)模糊的結(jié)節(jié)影，結(jié)節(jié)密度較周圍肺實質(zhì)略增加，但其內(nèi)血管及支氣管的輪廓尚可見。實性結(jié)節(jié)是指其內(nèi)全部是軟組織密度的結(jié)節(jié)，密度較均勻，其內(nèi)血管及支氣管影像被掩蓋。部分實性結(jié)節(jié)是指其內(nèi)既包含磨玻璃密度又包含實性軟組織密度的結(jié)節(jié)，密度不均勻（圖1）。

2 肺結(jié)節(jié)的評估方法

肺結(jié)節(jié)的評估方法主要包括個體或臨床特征、影像學(xué)方法和臨床肺癌概率。

（一）臨床評估

臨床評估包括患者的病史和體征檢查，包括年齡、性別、職業(yè)、吸煙史、慢性肺部疾病史、個人和腫瘤家族史、職業(yè)暴露史等。臨床的信息可為肺部結(jié)節(jié)的鑒別診斷提供參考依據(jù)。

（二）影像學(xué)技術(shù)

胸部X光片、CT及磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）均可以檢測到肺結(jié)節(jié)，但鑒于胸部CT的高空間分辨率及成像方便快捷的優(yōu)勢，應(yīng)以胸部CT檢查作為肺結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)檢查方法。對胸部不定性結(jié)節(jié)常需要進(jìn)行多次隨訪，建議采用低劑量掃描技術(shù)以降低放射損傷。建議為：（1）采用螺旋CT容積掃描技術(shù)，依據(jù)受試者體重，管電壓采用100 KVp；管電流＜40 mAs?？傒椛浔┞秳┝俊? mSv。（2）掃描范圍從肺尖到肋膈角（包括全部肺），患者吸氣末一次屏氣完成掃描。（3）掃描后原始數(shù)據(jù)行薄層重建，重建層厚為0.625 mm-1.25 mm。為方便進(jìn)行計算機(jī)輔助檢測及容積分析，建議層間有20%-30%重疊。（4）薄層重建算法建議采用軟組織密度或肺算法，不建議采用高分辨率骨算法，引起對軟件容積分析重復(fù)性影響較大。（5）肺結(jié)節(jié)的檢測建議將薄層圖像行三維重建，采用最大密度投影（maximal intensity projection, MIP）重建，有助于結(jié)節(jié)的檢出及結(jié)節(jié)形態(tài)的觀察。推薦應(yīng)用計算機(jī)輔助檢測（computer aided detection, CAD）軟件結(jié)合人工閱片，提高結(jié)節(jié)檢出率。

隨訪CT對肺結(jié)節(jié)生長性的評估方法包括肉眼評估，二維直徑評估及三維體積評估。肉眼評估可以發(fā)現(xiàn)顯著的結(jié)節(jié)生長，但對于較小結(jié)節(jié)及不顯著的結(jié)節(jié)生長觀察不準(zhǔn)確，目前常規(guī)的評估方法為測量結(jié)節(jié)直徑（最大層面長徑與短徑平均值）。計算機(jī)軟件目前可以實現(xiàn)結(jié)節(jié)的容積測量（圖2），其重復(fù)性優(yōu)于直徑測量。依據(jù)結(jié)節(jié)的直徑或容積，計算容積倍增時間（volume doubling time, VDT）可作為量化結(jié)節(jié)生長速度的指標(biāo)，其計算方法為：

VDTv（天）=[ln2 *△t]/[ln(V2/V1)]

或VDTd（天） =[ln2 *△t]/[3*ln(D2/D1)]

V代表體積，D代表直徑，t代表兩次掃描間隔時間

惡性實性結(jié)節(jié)的VDT多為 30天-400天，而部分實性結(jié)節(jié)及磨玻璃密度結(jié)節(jié)常呈惰性生長，其容積倍增時間顯著長于400天，因此需要長時間的CT隨訪[16,17]。磨玻璃密度結(jié)節(jié)的生長不僅可以表現(xiàn)為體積的增長，也可以表現(xiàn)為CT值的增加或新出現(xiàn)實性成分，部分研究者引入質(zhì)量測量（結(jié)節(jié)體積與密度乘積），認(rèn)為質(zhì)量測量能更敏感的監(jiān)測出非實性結(jié)節(jié)的生長變化[17]。

（三）肺部結(jié)節(jié)惡性病變預(yù)測模型

圖1 肺結(jié)節(jié)的密度分類。A：磨玻璃結(jié)節(jié)；B：部分實性結(jié)節(jié)；C：實性結(jié)節(jié)。Fig 1 Classification of lung nodule density.A: Ground-glass nodule; B:Part solid nodule; C: Solid nodule.

目前有多種臨床肺癌預(yù)測模型，其中以梅奧臨床人員研發(fā)的模型應(yīng)用最為廣泛。此模型中包含6種預(yù)測肺惡性腫瘤的獨立預(yù)測因素，包括年齡、吸煙（目前或曾吸煙）、結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)前的胸腔惡性腫瘤史＞5年、結(jié)節(jié)直徑及毛刺、位于上葉[18]。預(yù)測模型的公式為：惡性概率=ex/（1+ex）（方程式1），χ=-6.827,2+（0.039,1×年齡）+（0.791,7×吸煙史）+（1.338,8×惡性腫瘤）+（0.127,4×直徑）+（1.040,7×毛刺征）+（0.783,8×位置）（方程式2）。其中e是自然對數(shù)，年齡為患者的年齡（歲），如果患者目前或者以前吸煙，則吸煙史=1（否則=0）；如果患者有胸腔外惡性腫瘤史＞5年，則惡性腫瘤=1（否則=0）；直徑為結(jié)節(jié)的直徑（mm），如果結(jié)節(jié)邊緣有毛刺，則毛刺征=1（否則=0）；如果結(jié)節(jié)位于上葉，則位置=1（否則=0）。

3 肺部結(jié)節(jié)的肺癌風(fēng)險評估處理策略

（一）肺實性結(jié)節(jié)

（1）肺癌高危結(jié)節(jié)

標(biāo)準(zhǔn)：直徑≥15 mm或表現(xiàn)出惡性CT征像（分葉、毛刺、胸膜牽拉、含氣細(xì)支氣管征和小泡征、偏心厚壁空洞）的直徑介于8 mm-15 mm之間的肺實性結(jié)節(jié)。

處理策略：肺癌高危結(jié)節(jié)均應(yīng)由胸外科、腫瘤內(nèi)科、呼吸科和影像醫(yī)學(xué)科醫(yī)師集體會診，決定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步檢查（包括支氣管鏡、CT增強掃描、正電子發(fā)射（positron emission, PET）-CT掃描，經(jīng)皮肺穿刺活檢）明確診斷，以及采取什么方法進(jìn)行治療。對于高度懷疑為惡性者且適合于外科手術(shù)治療者，首選外科治療。對肺癌可能性較小的病例可抗炎治療5天-7天，休息1個月后復(fù)查，結(jié)節(jié)增大或無變化者，由多學(xué)科會診，決定是否進(jìn)入臨床治療；結(jié)節(jié)縮小可在2年內(nèi)進(jìn)行隨訪（圖3）。

（2）肺癌中危結(jié)節(jié)

標(biāo)準(zhǔn)：直徑介于5 mm-15 mm且無明顯惡性CT征象的非實性結(jié)節(jié)。

處理策略：應(yīng)在3個月后進(jìn)行隨訪觀察其生長特性，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)生長納入高危結(jié)節(jié)處理，無生長性則繼續(xù)隨訪2年（圖4）。

（3）肺癌低危結(jié)節(jié)

標(biāo)準(zhǔn)：直徑＜5mm的實性結(jié)節(jié)

處理策略：肺癌低危結(jié)節(jié)建議1年后隨訪，發(fā)現(xiàn)生長則納入高危結(jié)節(jié)處理，無生長行年度隨訪（圖3）。

（4）CT隨訪過程中的新發(fā)結(jié)節(jié)

根據(jù)其直徑大小進(jìn)行進(jìn)一步處理，高危結(jié)節(jié)處理同基線掃描，鑒于新發(fā)結(jié)節(jié)的惡性可能性相對較大，其隨訪頻率較基線掃描結(jié)節(jié)高（圖4）。

（二）肺部分實性結(jié)節(jié)的風(fēng)險評估及處理策略

鑒于部分實性結(jié)節(jié)的惡性概率在三種結(jié)節(jié)中最高，因此其肺癌風(fēng)險度評價標(biāo)準(zhǔn)不同。

（1）直徑＞8 mm的部分實性結(jié)節(jié)定義為高危結(jié)節(jié)，應(yīng)由胸外科、腫瘤內(nèi)科、呼吸科和影像醫(yī)學(xué)科醫(yī)師集體會診，決定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步檢查（結(jié)節(jié)薄層三維重建CT掃描，薄層增強CT掃描，經(jīng)皮肺穿刺活檢）明確診斷、手術(shù)切除或3個月后進(jìn)行CT復(fù)查。若結(jié)節(jié)3個月后沒有縮小或增大時，考慮為惡性可能，建議手術(shù)切除。若結(jié)節(jié)縮小，建議6個月、12個月和24個月持續(xù)CT監(jiān)測，無變化者建議長期年度CT復(fù)查，隨訪時間不小于3年。

圖2 肺結(jié)節(jié)的容積測量Fig 2 Volume measurement of lung nodules

圖3 初次掃描實性肺結(jié)節(jié)處理流程Fig 3 Treatment scheme of solid lung nodules by first scan

圖4 年度復(fù)查肺實性結(jié)節(jié)流程圖Fig 4 Treatment scheme of solid lung nodules by annual review scan

（2）直徑≤8 mm的部分實性結(jié)節(jié)定義為中危結(jié)節(jié)，建議3個月、6個月、12個月和24個月持續(xù)薄層CT掃描，并作結(jié)節(jié)的薄層三維重建。如果結(jié)節(jié)具有生長性建議手術(shù)，無變化或縮小建議繼續(xù)長期CT隨訪，隨訪時間不小于3年。

（三）肺磨玻璃密度結(jié)節(jié)的風(fēng)險評估及處理策略

（1）直徑＞5 mm的純磨玻璃密度結(jié)節(jié)定義為中危結(jié)節(jié)，建議3個月、6個月、12個月和24個月持續(xù)CT檢測，結(jié)節(jié)具有生長性建議手術(shù)，無變化或縮小建議繼續(xù)長期CT隨訪，隨訪時間不小于3年。

（2）直徑＜5 mm的純磨玻璃密度結(jié)節(jié)定義為低危結(jié)節(jié)，建議年度CT復(fù)查觀察生長性。結(jié)節(jié)具有生長性建議手術(shù)，無變化或縮小建議繼續(xù)長期CT隨訪，隨訪時間不小于3年。

（四）多發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理

多發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理原則主要基于危險度最高的結(jié)節(jié)。對于多發(fā)高危險度結(jié)節(jié)，應(yīng)考慮多原發(fā)肺癌的可能性，尤其是多發(fā)部分實性及亞實性結(jié)節(jié)。對此類結(jié)節(jié)，建議多學(xué)科會診。

4 肺癌的治療

對可疑肺癌的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行臨床分期，檢查方法包括支氣管鏡、胸部及全腹CT增強，頭顱雙倍劑量MRI增強，有條件可行PET-CT檢查，對于確診的肺癌依據(jù)類型和分期采用不同治療方法。

（一）非小細(xì)胞肺癌

（1）I期肺癌治療

包括Ia期（T1a,bN0M0）和Ib期（T2aN0M0），治療方法主要是手術(shù)切除，肺葉切除、縱隔淋巴結(jié)清掃以期實現(xiàn)R0切除是首選的治療方式，完全切除的Ia期患者不推薦輔助化療。對不能耐受手術(shù)的患者，立體定向放療（stereotactic ablative radiotherapy, SABR）可作為根治I期肺癌的可行手段。此外，射頻消融（radio frequency ablation, RFA）也是治療選擇之一，但RFA不推薦用于靠近肺部大血管的腫瘤。

（2）II期肺癌治療

II期肺癌包括了IIa（T1a-2aN1M0, T2bN0M0）期和IIB（T2bN1M0, T3N0M0）期，治療方法與I期肺癌一樣，主要是手術(shù)治療，手術(shù)切除后患者應(yīng)常規(guī)行輔助化療。

（3）III肺癌的治療

III期肺癌包括IIIa和IIIb期，III期肺癌為局部晚期非小細(xì)胞肺癌。從治療觀點看，可分為可切除和不可切除兩大類。對可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌，建議治療方式為新輔助化療+手術(shù)切除。對不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)的治療模式為含鉑方案化療聯(lián)合放射治療。

（4）IV期肺癌的治療

IV期肺癌的治療以延長生命、提高生活質(zhì)量為主要目的。

（二）小細(xì)胞肺癌

早期（I期和II期）小細(xì)胞肺癌有外科手術(shù)治療指征者，應(yīng)施行外科治療。IIIa期小細(xì)胞肺癌可以先行術(shù)前新輔助化療，化療后病變緩解，重新分期，定為II期者可行外科治療，IIIb期和IV期小細(xì)胞肺癌的治療主要為化療和放療。

5 小結(jié)

與西方國家相比，我國肺癌發(fā)病的危險因素更為復(fù)雜，除吸煙外， 嚴(yán)重的空氣污染、生物燃料的使用以及女性非吸煙者中的肺癌發(fā)生，使得我國與這些國家的肺癌特征有所不同[19,20]。因此在肺結(jié)節(jié)的處理中必須考慮中西肺癌特征的差異，基于此，我們結(jié)合國內(nèi)外肺結(jié)節(jié)處理指南，結(jié)合我國LDCT肺癌篩查實踐，制定了此指南。但目前仍有許多問題有待解決，如建立適合我國人群的肺癌臨床預(yù)測模型，尋求可用于肺部結(jié)節(jié)良惡性判斷的生物標(biāo)志物等，都需要進(jìn)一步的前瞻性臨床研究來探索和驗證。