利奈唑胺治療老年患者革蘭陽(yáng)性球菌感染的療效及安全性

洪　明，郭寬鵬，張　林

(1 湖南省監(jiān)獄管理局中心醫(yī)院 湖南省112醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙　410004; 2 湖南省兒童醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙　410007)

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·論著·

利奈唑胺治療老年患者革蘭陽(yáng)性球菌感染的療效及安全性

洪明1，郭寬鵬2，張林2

(1 湖南省監(jiān)獄管理局中心醫(yī)院 湖南省112醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙410004; 2 湖南省兒童醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙410007)

目的探討利奈唑胺治療老年患者革蘭陽(yáng)性(G+)球菌感染的療效及安全性。方法收集某院2013年1月—2014年12月所有住院患者中年齡>60歲、因G+球菌感染使用利奈唑胺治療10 d以上患者的病歷資料，分析利奈唑胺的療效，并比較利奈唑胺治療前及用藥后14 d實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分析其可能的不良反應(yīng)。結(jié)果共納入70例老年患者，感染部位以下呼吸道為主(占62.86%)，病原菌以金黃色葡萄球菌為主(占42.86%，其中MRSA19株)。80%以上的患者年齡>70歲、住院時(shí)間>30 d、入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，70%以上患者有深靜脈置管及留置導(dǎo)尿管。使用利奈唑胺治療14 d后患者的血小板(PLT)計(jì)數(shù)為(132.00±45.00)×109/L，低于治療前的(156.00±78.00)×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)；總的治療有效率為81.43%(57/70)，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.14%(12/70)。結(jié)論應(yīng)用利奈唑胺治療老年患者G+球菌感染療效較好，可作為臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性抗感染選用藥物之一，但在治療過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者PLT計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)。

利奈唑胺； 革蘭陽(yáng)性球菌； 老年人； 藥物治療； 不良反應(yīng)

[Chin J Infect Control，2016，15(8)：599-602]

近年來(lái)，多重耐藥的革蘭陽(yáng)性(G+)球菌，尤其是葡萄球菌、腸球菌和肺炎鏈球菌在老年患者中的感染率逐漸上升，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)感染在全球廣泛流行，臨床能用于治療多重耐藥G+球菌感染的藥物有限[1]，導(dǎo)致治療難度加大，病死率高[2]。因此，臨床迫切需求新的治療藥物，利奈唑胺是一種新型的惡唑烷酮類抗生素，于2007年在我國(guó)上市。本研究旨在探討利奈唑胺治療老年患者G+球菌感染的療效及安全性。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：某院2013年1月—2014年12月所有住院患者中年齡>60 歲，G+球菌感染使用利奈唑胺治療10 d以上者。大部分確診患者及全部擬診患者在使用利奈唑胺前均應(yīng)用過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量的廣譜抗菌藥物治療3 d以上，均因療效欠佳和/或感染無(wú)法控制和/或細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為G+球菌而換用利奈唑胺。排除標(biāo)準(zhǔn)：近2周內(nèi)使用過(guò)可能抑制骨髓或影響血小板(PLT)計(jì)數(shù)的藥物，嚴(yán)重肝腎功能障礙患者，合并血液系統(tǒng)疾病或血液系統(tǒng)腫瘤患者。

1.2感染病例診斷依據(jù)患者臨床標(biāo)本(包括痰、咽拭子、引流物、尿、糞、血等)細(xì)菌培養(yǎng)為G+球菌，并結(jié)合相關(guān)部位感染臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等確診。

1.3研究方法

1.3.1利奈唑胺用法利奈唑胺注射液：600 mg/支，美國(guó)輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，用藥方法：600 mg q12 h靜脈滴注，療程為10～14 d，最長(zhǎng)不超過(guò)28 d。用藥期間根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果和/或臨床表現(xiàn)決定是否繼續(xù)或停止使用利奈唑胺。

1.3.2觀察指標(biāo)每天觀察患者的癥狀和體征，繪制體溫變化折線圖，記錄患者有無(wú)腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛等不良反應(yīng)?？垢腥局委熐昂髾z測(cè)血及尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、血沉、C反應(yīng)蛋白(CRP)；必要時(shí)進(jìn)行X線胸片檢查、胸部CT檢查、心電圖檢查等；對(duì)可疑感染部位的標(biāo)本，如血、尿、痰、糞、分泌物等進(jìn)行直接涂片、細(xì)菌或真菌培養(yǎng)?？咕幬镏委熑堂恐鼙O(jiān)測(cè)PLT計(jì)數(shù)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞(RBC)計(jì)數(shù)等指標(biāo)，并比較利奈唑胺治療前及用藥后14 d的PLT計(jì)數(shù)、Hb、肝腎功能等指標(biāo)。PLT減少定義為PLT計(jì)數(shù)下降≥25%及最終值<100×109/L。

1.3.3療效評(píng)價(jià)用藥10 d后每日由臨床醫(yī)生評(píng)定療效。臨床療效評(píng)價(jià)參照衛(wèi)生部2000年制定的抗菌藥物療效標(biāo)準(zhǔn)，分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效4級(jí)，其中痊愈與顯效定義為有效，進(jìn)步和無(wú)效定義為無(wú)效。痊愈：臨床癥狀消失或明顯改善、體溫下降至正常、血象檢查正常、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性、炎癥吸收；顯效：臨床癥狀明顯改善、體溫下降至接近正常、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性或部分轉(zhuǎn)為陰性、炎癥大部分吸收；進(jìn)步：臨床癥狀減輕、體溫及血象未恢復(fù)正常、細(xì)菌培養(yǎng)仍陽(yáng)性、炎癥大部分吸收；無(wú)效：用藥>3 d后臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或好轉(zhuǎn)不明顯、體溫不下降或反而上升，血象無(wú)變化或更高、細(xì)菌培養(yǎng)仍陽(yáng)性、炎癥未吸收。

1.3.4細(xì)菌學(xué)清除標(biāo)準(zhǔn)按清除、未清除、替換3級(jí)評(píng)定。清除：治療后連續(xù)2次培養(yǎng)病原菌消失；未清除：治療后初始病原菌仍生長(zhǎng)；替換：治療后感染灶原致病菌消失，培養(yǎng)出新的病原菌。

1.3.5安全性評(píng)價(jià)按與藥物有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)和無(wú)法評(píng)價(jià)5級(jí)評(píng)定臨床反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查異常與藥物之間的關(guān)系。前二者劃為不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況2013年1月—2014年12月符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的老年患者共76例。排除3例2周內(nèi)使用過(guò)阿奇霉素或長(zhǎng)春新堿的惡性腫瘤患者，2例特發(fā)性血小板減少性紫癜患者，1例利奈唑胺用藥僅5 d的患者，最終納入研究的共70例。其中男性38例，女性32例；年齡60～92 歲，平均(67±17)歲。

2.2臨床特點(diǎn)70例G+球菌感染老年患者的感染部位以下呼吸道為主(占62.86%)；病原菌以金黃色葡萄球菌為主(占42.86%，其中19例MRSA)；年齡>70歲的患者占81.43%；住院時(shí)間>30 d的患者占80.00%；入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的患者占84.29%；有深靜脈置管及留置導(dǎo)尿管的患者占77.14%等。見(jiàn)表1。

表170例G+球菌感染老年患者病例特點(diǎn)

Table 1Clinical characteristics of 70 old patients with gram-positive coccus infection

臨床指標(biāo)例數(shù)構(gòu)成比(%)感染部位 下呼吸道4462.86 皮膚及軟組織1318.57 血液811.43 其他感染部位57.14病原菌 金黃色葡萄球菌3042.86 表皮葡萄球菌1420.00 人葡萄球菌710.00 腐生葡萄球菌57.14 溶血葡萄球菌45.71 柯氏葡萄球菌45.71 糞腸球菌34.29 屎腸球菌34.29臨床特征 年齡>70歲5781.43 住院時(shí)間>30d5680.00 入住ICU5984.29 深靜脈置管及留置導(dǎo)尿管5477.14 機(jī)械通氣3347.14 營(yíng)養(yǎng)不良3042.86

2.3利奈唑胺治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較使用利奈唑胺治療14 d后患者的PLT計(jì)數(shù)為(132.00±45.00)×109/L，低于治療前的(156.00±78.00)×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前僅6例患者PLT計(jì)數(shù)<100×109/L，治療14 d后7例患者PLT計(jì)數(shù)<100×109/L，7例患者PLT計(jì)數(shù)下降≥25%。Hb、肌酐清除率(Ccr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2利奈唑胺治療前及治療后14 d實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

Table 2Comparison of laboratory indexes before and after 14 days of linezolid treatment

指標(biāo)治療前治療后14dtPPLT計(jì)數(shù)(×109/L)156.00±78.00132.00±45.002.7880.009Hb(g/L)97.00±68.0094.00±55.000.6220.573Ccr(mL/min)58.20±37.3056.10±40.200.0240.953ALT(U/L)40.30±29.2037.40±32.200.2800.786AST(U/L)46.10±30.2050.40±29.200.4270.662

2.4療效及不良反應(yīng)70例G+球菌感染老年患者，經(jīng)利奈唑胺治療后痊愈37例、顯效20例、進(jìn)步8例、無(wú)效5例，有效率81.43%(57/70)。細(xì)菌清除52例(細(xì)菌清除率為74.29%)、未清除11例、替換7例。死亡6例，其中4例MRSA重癥肺炎并循環(huán)衰竭、1例溶血葡萄球菌重癥肺炎并呼吸衰竭、1例利奈唑胺治療后感染替換為鮑曼不動(dòng)桿菌敗血癥致多器官功能衰竭死亡。利奈唑胺治療后的藥物相關(guān)及可能相關(guān)不良反應(yīng)共12例(包括惡心4例、皮疹3例、嘔吐2例、腹瀉2例、頭痛1例)，占17.14%。

3　討論

本研究納入的70例老年患者具有如下特點(diǎn)：以下呼吸道感染為主(占62.86%)、病原菌以金黃色葡萄球菌為主(42.86%)，大部分患者年齡>70歲、入住ICU、住院時(shí)間>30 d、并有深靜脈置管及留置導(dǎo)尿管；約50%患者有機(jī)械通氣、營(yíng)養(yǎng)不良等情況。隨著老年患者年齡增加，機(jī)體免疫力及各臟器功能下降，容易發(fā)生各類感染[2]。對(duì)于老年患者感染的治療，抗菌藥物的療效及安全性顯得尤為重要。

利奈唑胺是一種新型的惡唑烷酮類抗生素，其作用機(jī)制是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的最早階段，作用位點(diǎn)獨(dú)特[3]，且在肺組織內(nèi)的滲透性佳，腎功能不全時(shí)亦可使用[4]。在臨床上可用于治療G+球菌引起的感染，包括由MSSA或MRSA引起的疑似或確診醫(yī)院獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌感染等。

利奈唑胺的作用機(jī)制是與細(xì)菌50S亞基的23S核糖體RNA上的位點(diǎn)結(jié)合，從而阻止形成功能性70S始動(dòng)復(fù)合物[4]，后者正是細(xì)菌轉(zhuǎn)譯過(guò)程中非常重要的組成部分。利奈唑胺通過(guò)與其他抗菌藥物不同的作用機(jī)制抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，因此，利奈唑胺與其他類別的抗菌藥物間不太可能具有交叉耐藥性。本研究中經(jīng)利奈唑胺治療的G+球菌感染老年患者中，細(xì)菌清除率為74.29%、有效率為81.43%，略高于Zhou、畢立清等[5-6]的報(bào)道，而低于Rao等[7]報(bào)道的有效率。Zhou的研究納入的老年患者年齡較大(平均為78歲)、G+球菌感染部位及病原菌與本研究的差別較大。而畢立清等納入的病例中，僅26例(占52%)有確切的G+球菌感染的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)證據(jù)，可能有少數(shù)病例并非真正的G+球菌感染而進(jìn)入了利奈唑胺的有效率評(píng)價(jià)對(duì)象。Rao等[7]的研究對(duì)象主要以外科成人患者為主，其病情相對(duì)單純、合并基礎(chǔ)疾病較少，可能對(duì)利奈唑胺的敏感性較高[3]，從而具有較高的治療有效率。本研究中藥物相關(guān)及可能相關(guān)不良反應(yīng)共12例(占17.14%)，與Jaksic等[8]的研究類似而高于Rao等[7]的報(bào)道。另外值得注意的是，通過(guò)比較利奈唑胺治療前及治療后14 d多種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，僅治療后14 d的PLT計(jì)數(shù)降低(P<0.05)，且有相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)PLT減少，而其他指標(biāo)的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果類似[5-6,8-10]?？赡芤蚶夏耆私M織器官退化，機(jī)體代謝速度減慢，易發(fā)生藥物蓄積，加之老年患者合并使用的藥物種類較多，導(dǎo)致老年患者更易發(fā)生血小板減少。但也有學(xué)者提出血小板減少可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)[11]，其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

本組經(jīng)驗(yàn)用藥多為應(yīng)用多種抗革蘭陰性桿菌及抗真菌藥物后療效欠佳，而后換用利奈唑胺者，因此其療效雖不能完全排除聯(lián)合用藥的影響，但多數(shù)應(yīng)與使用利奈唑胺有關(guān)。本研究可能存在一定的局限性：納入的病例均為經(jīng)病原學(xué)確診的G+球菌感染患者，而忽略了少數(shù)可能有G+菌感染及疑似臨床表現(xiàn)卻未能檢出的假陰性病例，可能影響利奈唑胺療效的分析；利奈唑胺作為一種特殊級(jí)使用的抗菌藥物，部分臨床醫(yī)生對(duì)其適應(yīng)證的把握有一定的偏差，對(duì)少數(shù)非復(fù)雜性皮膚感染或非多重耐藥G+球菌的普通感染亦將利奈唑胺作為首選藥物，存在少數(shù)不合理用藥，可能導(dǎo)致部分病例的療效誤差；此外，由于樣本量較小，未能對(duì)利奈唑胺相關(guān)PLT減少的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

綜上所述，利奈唑胺治療老年G+球菌感染患者臨床療效較好，特別是治療MRSA等多重耐藥G+球菌感染的肺炎時(shí)，可嘗試經(jīng)驗(yàn)性用藥治療。該藥對(duì)老年患者肝腎功能影響較小，但需注意PLT計(jì)數(shù)減少及惡心、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)，在治療過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)PLT計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)，及時(shí)處理。

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(本文編輯：李春輝)

Efficacy and safety of linezolid in the treatment of gram-positive coccus infection in the elderly

HONGMing1,GUOKuan-peng2,ZHANGLin2

(CentralHospitalofHunanPrisonAdministrationBureau/Hunan112Hospital,Changsha410004，China; 2HunanChildren’sHospital,Changsha410007,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of linezolid in the treatment of gram-positive coccus infection in the elderly.MethodsClinical data of patients (>60 years old) infected with gram-positive coccus and treated with linezolid for 10 days between January 2013 and December 2014 were collected, the therapeutic efficacy of linezolid were analyzed, laboratory indexes before and 14 days after linezolid treatment were compared, possible adverse effects were analyzed.ResultsA total of 70 old patients were enrolled, the majority of patients were infected in lower respiratory tract (62.86%) and were infected withStaphylococcusaureus(42.86%, of which 19 were MRSA), more than 80% of the patients were >70 years old, had length of stay > 30 days, and admitted in ICU, more than 70% of the patients were with deep venous catheterization and indwelling urinary catheterization. Platelet count (PLT) after 14 days of linezolid treatment was significantly lower than before treatment([132.00±45.00]×109/L vs [156.00±78.00] ×109/L,P=0.009); the total therapeutic efficacy of linezolid was 81.43%(57/70), while the rate of adverse effects was 17.14% (12/70).ConclusionLinezolid is effective for treatment of gram-positive coccus infection in the elderly, and may be a good choice of empirical treatment. PLT should be intensively monitored during the process of linezolid therapy.

linezolid; gram-positive coccus; the elderly; drug therapy; adverse effect

2015-10-25

洪明(1982-)，女(漢族)，湖南省平江縣人，主管技師，主要從事微生物檢驗(yàn)及醫(yī)院感染研究。

張林E-mail:juujing@sina.com

R969.4

A

1671-9638(2016)08-0599-04

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.08.015