強(qiáng)化胰島素治療對急性腦卒中醫(yī)院感染率影響的Meta分析

楊中良, 楊秀云, 黃飛華, 郭梅鳳, 孫寶玲，趙明珠

(1 上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院，上海　200125； 2 海鹽縣中醫(yī)院 浙江省立同德醫(yī)院海鹽分院，浙江 海鹽　314300； 3 浙江省立同德醫(yī)院，浙江 杭州　310012)

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·論著·

強(qiáng)化胰島素治療對急性腦卒中醫(yī)院感染率影響的Meta分析

楊中良1, 楊秀云2,3, 黃飛華2, 郭梅鳳1, 孫寶玲1，趙明珠1

(1 上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院，上海200125； 2 海鹽縣中醫(yī)院 浙江省立同德醫(yī)院海鹽分院，浙江 海鹽314300； 3 浙江省立同德醫(yī)院，浙江 杭州310012)

目的評價強(qiáng)化胰島素治療對急性腦卒中伴應(yīng)激性高血糖患者醫(yī)院感染率的影響。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、WanFang及CNKI Data數(shù)據(jù)庫，同時手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，按照統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，系統(tǒng)評價強(qiáng)化胰島素治療急性腦卒中患者醫(yī)院感染發(fā)生率與平均血糖。結(jié)果納入 13 個隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，共1 032例患者。Meta分析結(jié)果顯示，醫(yī)院感染率比較最終納入 10 個研究 832 例患者，強(qiáng)化組和常規(guī)組醫(yī)院感染率分別為28.3%和56.1%，Z=4.50，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.53(95 %CI:0.40～0.70),P<0.001]；血糖水平比較最終納入5個研究 328 例患者，兩組患者平均血糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.52(95%CI:-4.30～-0.74),P=0.006]。醫(yī)院感染率漏斗圖分析顯示存在發(fā)表性偏倚。結(jié)論強(qiáng)化胰島素治療用于急性腦卒中伴應(yīng)激性高血糖的調(diào)控，可降低醫(yī)院感染率和患者血糖。

急性腦卒中； 應(yīng)激性高血糖； 強(qiáng)化胰島素治療； 院內(nèi)感染； 血糖； 醫(yī)院感染； Meta分析

[Chin J Infect Control，2016，15(8)：556-560]

腦卒中是一類致死率和致殘率較高的疾病，往往需長期住院治療和康復(fù)[1]。腦卒中包括腦梗死、腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血等。腦卒中后因?yàn)閲?yán)重的應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致腎上腺糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、生長激素、胰高血糖素等分泌增多，外周組織葡萄糖攝取和利用減少，進(jìn)而產(chǎn)生應(yīng)激性高血糖。腦卒中合并應(yīng)激性高血糖的發(fā)生率高達(dá)53.0%[2]，入院時高血糖為腦卒中醫(yī)院感染的獨(dú)立危險因子[3]。本研究旨在應(yīng)用Meta分析方法系統(tǒng)評價強(qiáng)化胰島素治療對急性腦卒中醫(yī)院感染率的影響，為臨床合理調(diào)控急性腦卒中伴發(fā)的應(yīng)激性高血糖決策提供理論依據(jù)和指導(dǎo)。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡≥18歲，性別、種族不限制。(2)急性腦卒中患者。(3)入住重癥監(jiān)護(hù)病房( ICU) 時連續(xù)2次隨機(jī)血糖高于11.1 mmol/L，排除糖尿病史。(4)采用隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，文種限中文和英文。(5)強(qiáng)化組采用強(qiáng)化胰島素治療，目標(biāo)血糖為3.9～8.3 mmol/L；常規(guī)組采用常規(guī)胰島素治療，目標(biāo)血糖<12.2 mmol/L。(6)結(jié)局指標(biāo)為醫(yī)院感染率和平均血糖。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)評價性文章、理論闡述、專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)或綜述；(2)無隨機(jī)對照；(3)不良反應(yīng)報道；(3)動物試驗(yàn)；(5)藥理學(xué)或藥代動力學(xué)研究。

1.3檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、WanFang及CNKI Data，同時手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括缺血性中風(fēng)、腦卒中、腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、應(yīng)激性高血糖、強(qiáng)化胰島素治療、常規(guī)胰島素治療、院內(nèi)感染和平均血糖；英文檢索詞包括ischemic stroke、apoplexy、cerebral infarction、cerebral hemorrhage、subarachnoid hemorrhage、stress hyperglycemia、intensive insulin treatment、conventional insulin treatment、nosocomial infection和mean blood glucose。檢索時限均為建庫至2015年9月。

1.4文獻(xiàn)篩選及資料提取由 2 位研究員獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，根據(jù)是否符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)決定最終是否納入。資料提取的主要內(nèi)容包括：納入研究的基本情況、研究對象的基本特征、干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果數(shù)據(jù)等。

1.5納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2名評價員按照Cochrane 手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具[4]評價納入研究的偏倚風(fēng)險，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、參與者和工作人員雙盲、結(jié)局指標(biāo)盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不全、選擇性報告及其他偏倚等7個方面，每個方面評價為不清楚、低風(fēng)險、高風(fēng)險。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用RevMan 5.2 軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)或相對危險度(RR)及其 95%CI表示。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析[5]，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，并采用I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型(fixed effect mode，F(xiàn)E)進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect mode，RE)進(jìn)行合并分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析方法進(jìn)行處理，或行描述性分析。對文獻(xiàn)≥10篇以漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚[6]。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初篩檢出相關(guān)文獻(xiàn) 349 篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入13 個研究[7-19]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖 1。

2.2納入研究基本特征與偏倚風(fēng)險評價見表1。共1 032例急性腦卒中伴應(yīng)激性高血糖患者，其中4個研究[7,10,17,19]明確指出采用隨機(jī)分配的方法，1個研究[7]采用了分配隱藏，納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

圖1 　文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.3Meta醫(yī)院感染率分析結(jié)果

2.3.1醫(yī)院感染率最終納入10 個研究[7-16]，共 832 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=65%，P=0.002，說明納入的各個研究結(jié)果間存在異質(zhì)性。采用 RE 進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果顯示：強(qiáng)化組和常規(guī)組醫(yī)院感染率分別為28.3%和56.1%，Z=4.50，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.53(95%CI: 0.40～0.70),P<0.001]。見圖3。

2.3.2平均血糖最終納入 5 個研究[9,13,17-19]，共 328 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=93%，P<0.001，說明納入的各個研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，故采用RE進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果顯示：兩組患者平均血糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.52(95%CI: -4.30～-0.74),P=0.006]。見圖4。

表1　納入研究的基本特征

T：強(qiáng)化組；C：常規(guī)組；-：未提及；NS：生理鹽水；GS：葡萄糖注射液；ivvp：微泵靜脈注射；ivgtt：靜脈滴注；SC：皮下注射；①：醫(yī)院感染率；②：平均血糖

圖2 　納入研究的偏倚風(fēng)險評價

2.4發(fā)表偏倚和敏感性分析對本研究醫(yī)院感染率指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示兩側(cè)分布不對稱，說明存在發(fā)表性偏倚，見圖5。關(guān)于敏感性分析方面，剔除RR最小和最大的研究[8，15]后，I2由65%降低至35%、28%，P值由0.002提高至0.14、0.20，各項(xiàng)研究結(jié)果間的異質(zhì)性消失。剔除上述兩個研究，采用FE進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：強(qiáng)化組和常規(guī)組醫(yī)院感染率分別為為27.4%和51.8%，Z=6.22，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.54(95 %CI: 0.44～0.65),P<0.001]。說明個別研究結(jié)果未影響整個研究的效應(yīng)分析。

圖3 　胰島素治療急性腦卒中患者醫(yī)院感染率的Meta分析森林圖

圖4 　胰島素治療急性腦卒中患者平均血糖的Meta分析森林圖

圖5 　基于醫(yī)院感染率的Meta分析漏斗圖

3　討論

應(yīng)激性高血糖是指急性疾病時新出現(xiàn)的血糖升高現(xiàn)象[20]，即血糖>7.8 mmol/L，且糖化血紅蛋白<6.5%[21]。高血糖可加重腦組織損害，使梗死面積擴(kuò)大，腦水腫加重，導(dǎo)致神經(jīng)元壞死，神經(jīng)功能缺損程度加重，延緩康復(fù)過程。入院時高血糖為腦卒中醫(yī)院感染的獨(dú)立危險因子[3]，與以下因素[1]有關(guān)：(1) 高血糖狀態(tài)利于細(xì)菌生長繁殖；(2) 血液內(nèi)中性粒細(xì)胞的殺菌功能降低,免疫球蛋白合成減少，使免疫球蛋白補(bǔ)體、抗體等生成減少。對伴有高血糖的腦卒中患者應(yīng)早期積極監(jiān)測血糖, 并利用胰島素有效地控制血糖, 從而降低急性腦卒中發(fā)生后的腦損害，減少醫(yī)院感染等并發(fā)癥和降低死亡率[22]。

本項(xiàng)Meta分析共納入 13 個 RCT 1 032例患者，其中3個來自國外，10個來自國內(nèi)。研究結(jié)果顯示，納入的10個研究醫(yī)院感染率間存在異質(zhì)性，去掉RR最小和最大的研究[8，15]后，醫(yī)院感染率異質(zhì)性消失，說明此兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)對本研究的同質(zhì)性有明顯的影響。在急性腦卒中伴發(fā)的應(yīng)激性高血糖調(diào)控中，強(qiáng)化胰島素治療組平均血糖低于常規(guī)胰島素治療組，兩組醫(yī)院感染率分別為28.3%、56.1%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.53(95%CI:0.40～0.70)]，說明強(qiáng)化胰島素治療較常規(guī)胰島素治療可更好控制血糖，并可降低醫(yī)院感染率。但通過院內(nèi)感染這一結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖分析顯示，存在發(fā)表性偏倚風(fēng)險。

本系統(tǒng)評價存在以下局限性：大部分納入研究未詳細(xì)說明隨機(jī)方法，因此存在選擇偏倚；檢索文獻(xiàn)限定為中、英文，存在發(fā)表偏倚；所有試驗(yàn)均未描述盲法設(shè)計(jì)，存在測量偏倚風(fēng)險；在醫(yī)院感染和平均血糖方面，各個納入研究間具有明顯異質(zhì)性。這些局限性，均可能影響本研究結(jié)論的可靠性，因此本研究結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎看待。

綜上所述，強(qiáng)化胰島素治療對急性腦卒中伴應(yīng)激性高血糖患者可降低醫(yī)院感染風(fēng)險，穩(wěn)定血糖。但需要進(jìn)行隨機(jī)雙盲、描述分配隱藏的高質(zhì)量大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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(本文編輯：左雙燕)

Effect of intensive insulin treatment on healthcare-associated infection rate in acute stroke: A Meta-analysis

YANGZhong-liang1，YANGXiu-yun2,3，HUANGFei-hua2，GUOMei-feng1，SUNBao-ling1，ZHAOMing-zhu1

(1ShanghaiPunanHospitalinPudongNewDistrict,Shanghai200125,China; 2HaiyanHospitalofTraditionalChineseMedicine,HaiyanBranchofTongdeHospitalofZhejiangProvince,Haiyan314300,China; 3TongdeHospitalofZhejiangProvince,Hangzhou310012,China)

ObjectiveTo evaluate effect of intensive insulin treatment(IIT) on healthcare-associated infection (HAI) rate in patients with acute stroke and stress hyperglycemia.MethodsDatabases, including PubMed, Embase, Cochrane Library, WanFang, and China National Knowledge Infrastructure(CNKI) Data, were electronically searched, relevant journals and references of the included literatures were also searched manually, literatures were selected according to the uniform inclusion and exclusion criteria, incidence of HAI and mean blood glucose in patients who received IIT for acute stroke were assessed systematically.ResultsA total of 13 randomized controlled trials (RCT) involving 1 032 patients were included in this systematic review. Meta-analysis results showed that 10 studies involving 832 patients were finally enrolled for comparing HAI rate, HAI rates in IIT group and conventional insulin treatment group were 28.3% and 56.1%， respectively(Z=4.50)， difference between two groups was statistically significant (RR=0.53 [95 %CI: 0.40 to 0.70],P<0.001)； A total of 328 patients in 5 studies were finally included in the comparison of blood glucose, difference in mean blood glucose between two groups was statistically significant(MD=-2.52 [95%CI: -4.30 to -0.74],P=0.006). Funnel plot of HAI rate revealed that there was publication bias.ConclusionIIT is used for the regulation of stress hyperglycemia in acute stroke, it can reduce the incidence of HAI and blood glucose in patients.

acute stroke; stress hyperglycemia; intensive insulin treatment; healthcare-associated infection; blood glucose; Meta-analysis

2015-10-24

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會科研基金(201440472)；浦東新區(qū)科技發(fā)展創(chuàng)新基金(PKJ2014-Y27)

楊中良(1964-)，男(漢族)，浙江省溫嶺人，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)危重癥應(yīng)激性血糖的調(diào)控和人工胰臟的研究。

楊秀云E-mail：yangaxiu@tom.com

R181.3+2

A

1671-9638(2016)08-0556-05

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.08.005