胸腔鏡與開放手術(shù)治療臨床早期胸腺惡性腫瘤的圍手術(shù)期效果及長期生存率的比較

汪灝 谷志濤 丁建勇 譚黎杰 傅劍華 沈毅 魏煜程 張鵬 韓泳濤 陳椿 張仁泉 李印 陳克能 陳和忠 劉永煜 崔有斌 王允 龐烈文 于振濤 周鑫明 柳陽春 劉媛 方文濤 中國胸腺腫瘤協(xié)作組成員

微創(chuàng)手術(shù)在胸腺腫瘤的治療中得到了越來越廣的應(yīng)用。近年來的幾項(xiàng)研究[1-4]提示，胸腔鏡手術(shù)相比開放手術(shù)的短期臨床效果更好。然而這些研究樣本容量較小，尚不足以獲得肯定性的結(jié)論。同時(shí)，手術(shù)方法對于胸腺惡性腫瘤長期療效的差異的研究甚少，因?yàn)楝F(xiàn)有的報(bào)道并沒有提供長期隨訪的結(jié)果。因此, 迄今為止的證據(jù)尚不足以明確胸腔鏡手術(shù)相比開放手術(shù)孰優(yōu)孰劣的結(jié)論[5]。本研究基于中國胸腺腫瘤研究協(xié)作組（Chinese Alliance for Research in Thymomas, ChART）的大樣本數(shù)據(jù)庫，對于兩種手術(shù)方式治療早期胸腺惡性腫瘤的圍手術(shù)期的效果和長期生存率的情況進(jìn)行了對比研究。

1 材料和方法

本研究對ChART數(shù)據(jù)庫中所納入的從1994至2012年間國內(nèi)18家大中心的所有2,370例胸腺惡性腫瘤患者進(jìn)行了篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)是行手術(shù)治療的臨床早期 （Masaoka-Koga I期和II期）患者。排除標(biāo)準(zhǔn)是術(shù)前經(jīng)過了新輔助治療的患者或者行保守治療的患者。本研究符合赫爾辛基宣言的原則，并得到了所有醫(yī)院的倫理委員會的批準(zhǔn)。在這項(xiàng)多中心的回顧性研究中，手術(shù)方式的選擇由各中心的手術(shù)醫(yī)生根據(jù)患者的具體病情以及醫(yī)師各自的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行決定。手術(shù)方式包括微創(chuàng)手術(shù)（胸腔鏡）和開放手術(shù)（胸骨正中劈開手術(shù)、蚌殼式切口和側(cè)胸切口）。使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。連續(xù)變量的比較采用t檢驗(yàn)；分類變量的比較采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存曲線，采用Log-rank法比較生存率的差異；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析獨(dú)立的預(yù)后因素。以雙側(cè)P值＜0.05作為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

共有1,117個(gè)病例納入到本研究的分析之中。其中241例行胸腔鏡手術(shù)，876例行開放手術(shù)。胸腔鏡手術(shù)開始于2004年（圖1），之后所應(yīng)用的比例越來越高，在近3年中已經(jīng)超過了40% （圖2）。 兩組患者的臨床基本資料見表1。與開放組相比，胸腔鏡組的女性比例和重癥肌無力的比例更高。開放組的腫瘤直徑更大，臨床分期為進(jìn)展期的比例更高、WHO分型的比例也更高。

在圍手術(shù)期效果方面，胸腔鏡組行全胸腺切除的比例更高 （80.5%vs73.9%,P=0.028），根治性切除比例更高（98.8%vs88.7%,P＜0.001）。開放組有3例患者在術(shù)后30天內(nèi)死亡, 而胸腔鏡組無死亡（表2）。

表1 患者的臨床資料Tab 1 Patient demographics

圖1 所有病例入組情況Fig 1 The cases number of patients undergoing thymectomy,after open or VATS incision from 1994 to 2012

圖2 胸腔鏡手術(shù)的比例變化Fig 2 The percentage of patients after VATS incision from 2004 to 2012

在經(jīng)過了中位數(shù)時(shí)間為33.5個(gè)月的隨訪期之后，兩組的五年生存率相近（92%vs92%,P=0.15)。胸腔鏡組的復(fù)發(fā)率更低（2.9%vs16.0%,P＜0.001），五年無瘤生存率更高（92%vs83%,P=0.011）（圖3，圖4）。多因素分析顯示，僅有WHO分型、 Masaoka-Koga分期和術(shù)后輔助治療是影響長期生存的獨(dú)立因素（表3），而手術(shù)方式對于長期生存而言不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。

表2 圍手術(shù)期指標(biāo)Tab 2 Perioperative outcomes

圖3 兩組的總體生存率Fig 3 Overall survival of two groups

鑒于兩組患者在臨床資料和病理分期上的不一致性，我們挑選了Masaoka-Koga分期為I期和II期的早期病例進(jìn)行進(jìn)一步的分析，包括胸腔鏡組229例和開放組610例。兩組患者在五年總體生存率（89.4%vs96.7%,P=0.582）和復(fù)發(fā)率（3.3%vs4.7%,P=0.579）方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖5，圖6）。

表3 多因素分析（Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型）Tab 3 Multivariate analyses for survival (Cox proportional hazards model)

圖4 兩組的無瘤生存率Fig 4 Disease-free survival of two groups

圖5 術(shù)后病理分期為早期（Masaoka-Koga I和II期）的胸腔鏡組與開放組患者的五年生存率 (89.4% vs 96.7%, P=0.582)Fig 5 For Masaoka-Koga pStage I-II tumors, the 5-year overall survival(89.4% vs 96.7%, P=0.582) was similar between the two groups

圖6 術(shù)后病理分期為早期（Masaoka-KogaⅠ和Ⅱ期）的胸腔鏡組與開放組患者的復(fù)發(fā)率 (3.3% vs 4.7%, P=0.579)Fig 6 For Masaoka-Koga pStage Ⅰ-Ⅱ tumors, the recurrence rate(3.3% vs 4.7%, P=0.579) was similar between the two groups

3 討論

傳統(tǒng)以來，胸骨正中劈開手術(shù)被認(rèn)為是胸腺惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，同時(shí)側(cè)胸切口有時(shí)也被用來治療一些侵犯胸壁的病例[6,7]。近年來，以胸腔鏡為代表的微創(chuàng)外科技術(shù)被應(yīng)用于胸腺惡性腫瘤治療之中，并得到了飛速的發(fā)展[8-10]。 在國內(nèi)，越來越多的醫(yī)生和患者均愿意選擇采用胸腔鏡手術(shù)，這從本數(shù)據(jù)庫中所納入的國內(nèi)18家大中心來看亦是如此。

相比開放手術(shù)，胸腔鏡胸腺切除術(shù)在理論上的優(yōu)勢在于前縱隔區(qū)域的顯露更加清晰，同時(shí)也能方便地探查同側(cè)的胸腔并完成全胸腺切除和周圍脂肪的切除。既往的研究[11,12]表明，胸腔鏡手術(shù)是比較安全的。本研究中胸腔鏡組全胸腺切除率明顯高于開放手術(shù)組，并且之前發(fā)表的本系列研究亦報(bào)道，胸腔鏡組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間均明顯少于開放組，這與現(xiàn)有的文獻(xiàn)的結(jié)果相一致[13]。

胸腔鏡胸腺切除術(shù)相比開放手術(shù)后的長期生存率的差異目前尚未有足夠的依據(jù)。有零星的胸腔鏡胸腺瘤切除術(shù)后發(fā)生腫瘤胸膜腔播撒的病例報(bào)道[14,15]。Pennathur等[16]納入40例患者的對照研究中報(bào)道，在經(jīng)過了36個(gè)月的隨訪期之后，胸腔鏡組和開放組的復(fù)發(fā)率和總體生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而在本研究中，胸腔鏡組相比開放組的復(fù)發(fā)率明顯更低。不過，由于胸腺瘤的生物學(xué)惡性程度較低，即使發(fā)生了復(fù)發(fā)的病例仍然有長期生存率的希望[17]，這也許可以解釋本研究中兩組雖然在無瘤生存率方面具有差異（92%vs83%,P=0.011），但在總體生存率方面卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（92%vs92%,P=0.15）。為了排除本研究中可能存在的選擇偏倚，我們進(jìn)一步比較了病理分期為早期的胸腺瘤的患者預(yù)后情況，結(jié)果顯示兩組在復(fù)發(fā)率（3.3%vs4.7%,P=0.579）和總體生存率方面（89.4%vs96.7%,P=0.582）沒有差異。這也再次驗(yàn)證了對于早期胸腺瘤，胸腔鏡手術(shù)能夠提供與開放手術(shù)相似的腫瘤學(xué)療效。

與既往文獻(xiàn)[18-21]相一致的是，Masaoka-Koga分期和WHO分型再次被證明是胸腺瘤獨(dú)立的預(yù)后因素。 本研究中顯示Masaoka-Koga分期為III期和IV期的患者相比早期的患者其預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，然而在I期與II期之間則沒有顯著的差異。而從外科角度，Masaoka-Koga I期和II期的病例足以被胸腔鏡手術(shù)所根治。與此同時(shí)，多因素分析也顯示手術(shù)方式的選擇并不影響預(yù)后，這再次支持了胸腔鏡手術(shù)對于早期胸腺瘤治療的適用性。除此之外本研究還發(fā)現(xiàn)輔助治療也影響長期的生存情況，不過早期惡性胸腺瘤在根治性切除術(shù)后行輔助治療的作用仍然存在爭議[22]，對此需要今后的研究來明確。

本研究是迄今為止最大樣本量的報(bào)道，仍然存在不足之處。由于手術(shù)方法是非隨機(jī)的，不可避免地導(dǎo)致選擇偏倚；此外回顧性研究的本質(zhì)也無法避免內(nèi)在的其他偏倚。因此今后需要進(jìn)行傾向配比分析研究或者前瞻性的研究。另外，由于胸腺瘤的腫瘤學(xué)惡性程度不高，因此需要比其它腫瘤更長的隨訪時(shí)間來反映其長期的生存情況，或許十年生存率會是更好的評價(jià)指標(biāo)。

4 結(jié)論

胸腔鏡胸腺切除術(shù)是治療早期胸腺惡性腫瘤安全有效的方法，與開放手術(shù)相比其圍手術(shù)期效果更好、腫瘤學(xué)療效一致。